艾滋病致病原理

HIV/AIDS的致病機(jī)理及ART治療原理

上海市公共衛(wèi)生臨床中心感染科東方愛(ài)心俱樂(lè)部劉莉HIV傳播途徑性傳播血液傳播靜脈吸毒母嬰傳播HIV的類型HIV-1：1983年鑒定，巴黎，最常見(jiàn)，進(jìn)展快HIV-2：1986年鑒定，西非，進(jìn)展慢兩型HIV毒株比較

HIV-1 HIV-2分布 全球性 地區(qū)性傳播模式 相同 相同造成OI 一樣 一樣導(dǎo)致AIDS 一樣 一樣傳染性 +++ +母嬰傳播 +++ +發(fā)展AIDS 短 較長(zhǎng)引起臨床癥狀 +++ +感染模式 多 少，與HIV-1同時(shí)感染兩者交叉 40-60%HAART 佳 稍差，NNRTI差HIV基因型及亞型3種基因型

M(major):9個(gè)亞型-ABCDEGHJKO:非洲

N=novel,non

M&nonO重組型（circulatingrecombinantforms,CRF）

eg:CRF01_AECRF06_CPX中國(guó)HIV流行史1982年HIV-1B由美國(guó)隨第8因子傳入中國(guó)1983年HIV-1第一次感染中國(guó)公民1983－1985同批第8因子感染4例血友病人1985年發(fā)現(xiàn)第一例美國(guó)艾滋病人在北京發(fā)病死亡1986年分離出我國(guó)第一株艾滋病毒1989發(fā)現(xiàn)云南、瑞麗大批吸毒者感染了HIV-11994發(fā)現(xiàn)大批賣血者感染了HIV-1B1994年發(fā)現(xiàn)HIV-1B和C亞型混合感染和B/C重組病毒HIV在中國(guó)的流行趨勢(shì)*

高流行地區(qū)中度流行地區(qū)低流行地區(qū)估計(jì)HIV感染人數(shù)?官方報(bào)告的HIV+病例數(shù)需要ART治療數(shù)??未行ART治療ART治療失敗病毒耐藥病例數(shù)740,000319,877105,00063,00010,0005,000*Datafrom:BeijingHealthInformationwebsite,bytheendof2009?EstimatedbyChinaCDCbasedonSentinelsurveillanceandSpecialsurveyprogramsofWHOandChinaCDC??EstimatedbyChinaCDC(CD4<200cells/mm3)發(fā)病機(jī)理一、HIV如何侵襲靶細(xì)胞二、HIV對(duì)淋巴組織的損傷三、HIV對(duì)非淋巴組織的損傷四、人體的免疫反應(yīng)一、HIV如何侵襲靶細(xì)胞

病毒學(xué)基礎(chǔ)病毒結(jié)構(gòu)圖HIV結(jié)構(gòu)1吸附2進(jìn)入3轉(zhuǎn)錄4整合5基因表達(dá)6芽生集合7芽生8成熟HIVbindingtoCCR5co-receptorHIV結(jié)合CCR5輔助受體CD4bindingtogp120CD4結(jié)合gp120Gp41卷曲有利于與膜融合HIVgp41proteinfoldsonitselfbringingHIVmembraneandCD4+TcellmembranetogetherGp41暴露出來(lái)Gp41蛋白由HR1與HR2亞基組成HIV從CD4細(xì)胞釋放病毒復(fù)制

每個(gè)細(xì)胞大約感染10000個(gè)病毒復(fù)制時(shí)間6-20小時(shí)反轉(zhuǎn)錄酶無(wú)校對(duì)功能因此復(fù)制中會(huì)出現(xiàn)錯(cuò)誤（突變）突變導(dǎo)致

免疫逃避

發(fā)病機(jī)理發(fā)生變化

形成耐藥發(fā)病機(jī)理CD4細(xì)胞進(jìn)行性破壞，由此導(dǎo)致免疫缺陷通過(guò)以下方式破壞CD4細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞膜釋放大量的病毒將病毒蛋白暴露于免疫細(xì)胞表面引起細(xì)胞功能失調(diào)HIVHIV感染對(duì)免疫系統(tǒng)的影響功能性影響

降低對(duì)抗原的應(yīng)答

減少細(xì)胞因子的產(chǎn)生

T/B細(xì)胞功能異常

吞噬及化學(xué)趨化作用降低臨床表現(xiàn)- CD4/CD8比值倒置- CD4減少- 易于并發(fā)感染和腫瘤HIV疾病進(jìn)展差別由以下因素決定：遺傳因素HLA型輔助受體CCR532

基因突變免疫學(xué)因素

CD4下降病毒學(xué)因素病毒表型調(diào)節(jié)基因如nef缺失其他因素年齡 胸腺功能合并感染 生活方式LONGTERMNON-PROGRESSION–

長(zhǎng)期不進(jìn)展二、HIV對(duì)淋巴細(xì)胞的損傷1、T細(xì)胞損害

①數(shù)量減少,已如前述②功能損傷干擾T細(xì)胞增殖與分化

TCR-CD3信號(hào)傳導(dǎo)受阻影響NK細(xì)胞功能

對(duì)B細(xì)胞損害

TH量減少→影響B(tài)細(xì)胞功能B細(xì)胞對(duì)金葡萄蛋白A的增殖反應(yīng)力下降出現(xiàn)自身抗體(由于B細(xì)胞多克隆激活)B細(xì)胞淋巴瘤(由于成熟B細(xì)胞消耗過(guò)多,幼稚B細(xì)胞增多，易惡化)三、HIV對(duì)非淋巴細(xì)胞的損傷巨噬細(xì)胞神經(jīng)細(xì)胞樹(shù)突細(xì)胞巨噬細(xì)胞由于表面帶CD4分子和CCR5蛋白,易受HIV侵襲

HIV在巨噬細(xì)胞中潛伏神經(jīng)細(xì)胞

HIV先侵犯巨噬細(xì)胞→釋放TNF-α,TGF-β,gp120,神經(jīng)毒素等→炎性反應(yīng)

AIDS病人腦組織csf中可分離出HIV,(量大于血液),機(jī)理不明

3.樹(shù)突狀細(xì)胞皮膚、黏膜上皮層有一種樹(shù)突狀細(xì)胞,稱為朗格漢斯細(xì)胞，該細(xì)胞可作HIV寄存所4.HIV可侵犯精子,但不侵犯卵子四、人體的反應(yīng)人體的CTL和抗體具有抗病毒作用靜止?fàn)顟B(tài)（大部分）人類T細(xì)胞活躍狀態(tài)HIV感染的T細(xì)胞，僅一小部分進(jìn)行復(fù)制感染前后期的HIV有不同，差別僅在于2%核苷酸的差異HIV感染的分期HIV感染可分為急性HIV感染、無(wú)癥狀HIV感染和AIDS三期。其中對(duì)感染期的患者統(tǒng)稱為HIV感染者，對(duì)AIDS期的患者稱為AIDS病人HIV感染的分期急性感染期血清轉(zhuǎn)換60％～90％‘flu’-likeillness（流感樣疾?。o(wú)癥狀病毒擴(kuò)散迅速病毒檢測(cè)陰性‘thewindowperiod’（窗口期）癥狀14天內(nèi)消失HIV感染的分期無(wú)癥狀期數(shù)年，無(wú)癥狀HIV抗體陽(yáng)性病毒學(xué)/免疫學(xué)進(jìn)展

HIV感染的分期出現(xiàn)臨床癥狀的慢性期第一期：出現(xiàn)癥狀的HIV感染預(yù)測(cè)進(jìn)展到AIDS第二期：AIDSAIDS定義性疾病可以出現(xiàn)疾病進(jìn)展而不伴HIV相關(guān)性癥狀的情況HIV感染的分期

Health健康Well健康狀況尚可Minorillnesses輕微病變Majorillnesses明顯疾病期Seroconversion血清轉(zhuǎn)換Acuteprimary急性期Asymptomaticchronic無(wú)癥狀期Symptomaticchronic癥狀期三、AIDS期

1.流行病學(xué)史同“急性HIV感染”

2.臨床表現(xiàn) （1）原因不明的持續(xù)不規(guī)則低熱>1個(gè)月 （2）原因不明的持續(xù)全身淋巴結(jié)腫大>1個(gè)月（淋巴結(jié)直徑>1cm)

（3）慢性腹瀉>3～5次/日，且3個(gè)月內(nèi)體重下降（4）口腔或內(nèi)臟的白念珠菌感染（5）卡氏肺孢子蟲肺炎（6）巨細(xì)胞病毒感染（7）弓形蟲腦病

（8）新型隱球菌腦膜炎或隱球菌肺炎 （9）青霉菌感染 （10）敗血癥 （11）反復(fù)發(fā)生的細(xì)菌性肺炎 （12）皮膚粘膜或內(nèi)臟的Kaposi肉瘤

（13）淋巴瘤 （14）活動(dòng)性結(jié)核病或肺結(jié)核分枝桿菌病 （15）反復(fù)發(fā)作的皰疹病毒感染 （16）中青年患者出現(xiàn)癡呆癥3.實(shí)驗(yàn)室檢查 （1）HIV抗體陽(yáng)性經(jīng)確認(rèn)試驗(yàn)證實(shí)者 （2）病人血漿中HIV-RNA（+）

（3）CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)<200個(gè)/μlWHO臨床III期WHO臨床Ⅳ期WHO臨床Ⅳ期自然史接觸HIV期窗口期急性感染期血清轉(zhuǎn)陽(yáng)期無(wú)癥狀感染期無(wú)癥狀HIV感染艾滋病前期艾滋病期艾滋病晚期艾滋病期月|年抗-HIV抗體血清陽(yáng)轉(zhuǎn)“HIV發(fā)病期”/AIDS癥狀急性HIV綜合征HIV臨床發(fā)病期/AIDS臨床無(wú)癥狀期急性感染綜合征HIV感染10,000,0001,000,000100,00010,0001,00010010病毒血癥(拷貝/

mL)800500200100500CD4計(jì)數(shù)(細(xì)胞/

mL)艾滋病=可以控制的慢性疾病通過(guò)終生服藥可以將病毒持續(xù)控制，維持接近正常的免疫功能通過(guò)有效的抗病毒治療，可延長(zhǎng)30-40年生命隨著藥物副作用的減小，生活質(zhì)量得到改善體內(nèi)一些病毒存儲(chǔ)庫(kù)無(wú)法完全被清除HIV感染并發(fā)癥免疫缺陷目標(biāo)：CD4細(xì)胞臨床表現(xiàn)：機(jī)會(huì)性疾病(感染和腫瘤)持續(xù)的免疫激活和炎癥目標(biāo)：各靶器官臨床：過(guò)早衰老特殊情況HIV抗體初篩陽(yáng)性，但確診試驗(yàn)不確定確診試驗(yàn)：WESTBLOTHIV（+）：gp41+gp120/160

或gp120/160+p24HIV(-):沒(méi)有條帶

確診試驗(yàn)indeterminate:

I=infectionofHIV-2N=neoplasmsD=dialysisE=ethnicity-AfricanR=rheumatologicdiseaseM=multiplepregnanciesI=immunizationN=nephroticmassiveproteinuriaE=errorinlabtesting特殊情況HIV抗體初篩陽(yáng)性，但確診試驗(yàn)不確定根據(jù)臨床癥狀測(cè)細(xì)胞免疫病毒載量抗病毒治療

HIV生活周期步驟1:融合步驟2:轉(zhuǎn)錄逆轉(zhuǎn)錄步驟3:整合步驟4:剪切步驟5:包裝及出芽HIV抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的作用位點(diǎn)EnfuvirtideCCR5抑制劑蛋白酶抑制劑NRTI+NNRTIPA-457整合酶抑制劑至2010獲批準(zhǔn)的ART藥物逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑蛋白酶抑制劑整合酶抑制劑進(jìn)入抑制劑NRTINNRTI融合抑制劑輔助受體抑制劑AZT齊多夫定ddI去羥肌苷d4T司他夫定3TC拉米夫定ABC阿巴卡韋TDF替諾福韋FTC恩曲他濱NVP奈韋那平EFV依非韋倫ETV依曲韋林DLV地拉韋啶SQV沙奎那韋IDV茚地那韋fAPV安潑那韋ATV阿扎那韋LPV洛匹那韋TPVDRVNFVRAL拉替那韋T20Maraviroc核苷和核苷酸類似物作用機(jī)制核苷和核苷酸類似物通過(guò)反轉(zhuǎn)錄酶終止病毒DNA的合成。在經(jīng)過(guò)細(xì)胞內(nèi)激酶的磷酸化作用后，這些化合物通過(guò)反轉(zhuǎn)錄酶的作用結(jié)合到新合成的病毒DNA上。由于這些藥物缺乏3’端羥基群，其他的核苷與其結(jié)合，因此DNA的合成也就終止了HIV-1反轉(zhuǎn)錄酶RNA-DNA復(fù)合體非核苷類似物作用機(jī)制對(duì)位于反轉(zhuǎn)錄酶催化域附近的疏水口袋有很強(qiáng)的親和力。抑制劑的結(jié)合影響了酶的靈活性，從而抑制其合成DNA的能力蛋白酶抑制劑作用機(jī)制對(duì)HIV蛋白酶活性位點(diǎn)高度的親和力，并高選擇性地抑制酶的催化活性蛋白酶抑制劑被設(shè)計(jì)為對(duì)蛋白酶有最大的親和力，并能夠比天然底物占領(lǐng)更多的活性位點(diǎn)空間內(nèi)的位置

融合抑制劑作用機(jī)制通過(guò)干擾HIV和細(xì)胞之間的連接或融合阻止HIV進(jìn)入靶細(xì)胞,這種阻斷方式包括兩種:①阻斷HIV與靶細(xì)胞表面的受體連接;②抑制HIV與靶細(xì)胞融合

整合酶抑制劑作用機(jī)制HIV整合酶是病毒DNA復(fù)制所必需的3個(gè)基本酶之一，該類藥物通過(guò)抑制整合酶達(dá)到抗病毒效果輔助受體抑制劑作用機(jī)制通過(guò)阻斷HIV病毒進(jìn)入淋巴細(xì)胞的主要通路而起作用

HIV感染中所應(yīng)用的抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物藥物作用機(jī)制耐藥產(chǎn)生機(jī)制核苷類似物Zidovudine，齊多夫定，AZT正常核苷類似物三磷酸根衍生物活性整合到新生的病毒DNA中早期中止HIV病毒胸腺嘧啶類似物變異使ATP和焦磷酸鹽介導(dǎo)的對(duì)整合終止子的剪切M184V或Q151M復(fù)合體變異阻礙核苷類似物的整合Stavudine，司他夫定，d4TLamivudine，拉米夫定，