阿帕替尼學(xué)習(xí)課件

胃癌新篇章阿帕替尼艾中國

坦未來目錄VEGF與胃癌阿帕替尼簡介阿帕替尼有效性阿帕替尼安全性阿帕替尼的進(jìn)展腫瘤生長與新生血管生成息息相關(guān)1971年，F(xiàn)olkman提出腫瘤生長有賴于新生血管形成，相關(guān)因子刺激血管生成的信號傳導(dǎo)，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞快速生長。腫瘤細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞之間具有雙向促進(jìn)的關(guān)系。VEGFR通路是最重要的血管生成通路VEGF-VEGFR傳導(dǎo)系統(tǒng)是腫瘤血管生成中主要的信號通路VEGFR1

主要負(fù)責(zé)對單核細(xì)胞和巨噬體遷移的正調(diào)控VEGFR2

在血管內(nèi)皮激活的下游效應(yīng)包括細(xì)胞增殖，遷移，通透性和生存，在血管發(fā)生和血管生成中起首要作用。VEGFR3

主要與淋巴管的生成相關(guān)。VEGF與VEGFR-2相結(jié)合通過激活RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K激酶途徑，使轉(zhuǎn)錄因子激活或降解其mRNA使蛋白失活，從而表達(dá)其活性。胃癌組織中VEGFR-2高表達(dá)且與患者生存密切相關(guān)VEGFR-2在胃癌中廣泛表達(dá)1VEGFR-2表達(dá)與患者生存期密切相關(guān)2血管生成與胃癌患者的預(yù)后密切相關(guān)

一項meta分析，納入44項已發(fā)表的研究，包括4794例術(shù)后患者。

研究VEGF亞型對總生存率（OS）的預(yù)測，包括組織VEGF、血VEGF，組織VEGF-C、組織VEGF-D。

研究顯示：胃癌組織VEGF高表達(dá)死亡風(fēng)險顯著升高目錄VEGF與胃癌阿帕替尼簡介阿帕替尼有效性阿帕替尼安全性阿帕替尼的進(jìn)展藥物簡介

通用名稱：甲磺酸阿帕替尼片商品名稱：艾坦?分子式：C25H27N5O4S分子量：493.58作用機(jī)制：高度選擇性競爭細(xì)胞內(nèi)VEGFR-2的ATP結(jié)合位點，阻斷下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制腫瘤組織新血管生成用法用量：推薦劑量為850mg/日，每日一次口服；連續(xù)服用，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。適應(yīng)癥：適用于接受過2種系統(tǒng)化療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)的晚期胃癌患者甲磺酸阿帕替尼化學(xué)結(jié)構(gòu)式藥物作用機(jī)制C:\DocumentsandSettings\Administrator\桌面\阿帕替尼作用機(jī)制.mp4阿帕替尼對VEGFR-2的高度選擇性作用靶點IC50（nM）阿帕替尼索拉非尼舒尼替尼帕唑帕尼VEGFR-170--210VEGFR-2290930VEGFR-3----1747PDGFR-β537--884c-kit42068--74FGFR-1>10000580----FLT-3--58----IC50抑制某生物過程，功能或其中組成物50%是所需的藥物或抑制劑的濃度目錄VEGF與胃癌阿帕替尼簡介阿帕替尼有效性阿帕替尼安全性阿帕替尼的進(jìn)展治療晚期胃癌Ⅲ期臨床研究隨機(jī)、雙盲、平行對照、多中心研究，優(yōu)效設(shè)計二線治療失敗晚期胃癌患者

(N=273)R阿帕替尼850mg

qd（28天為1周期）

(N=181)阿帕替尼模擬片

qd（28天為1周期）(N=92）疾病進(jìn)展或符合終止標(biāo)準(zhǔn)隨訪至死亡80%死

亡事件

進(jìn)行統(tǒng)

計分析

分層因素：根據(jù)受試者轉(zhuǎn)移臟器數(shù)≤2個，>2個

主要研究終點：總生存期（OS）

次要終點：無進(jìn)展生存期（PFS)、客觀緩解率（ORR）、

疾病控制

率（DCR）、生活質(zhì)量評分（QoL)、安全性在FAS集阿帕替尼顯著延長晚期胃癌患者總生存時間在PPS集阿帕替尼顯著延長晚期胃癌患者總生存時間在FAS集阿帕替尼顯著延長晚期胃癌患者無進(jìn)展生存時間在PPS集阿帕替尼顯著延長晚期胃癌患者無進(jìn)展生存時間阿帕替尼有效控制腫瘤進(jìn)展顯著優(yōu)于安慰劑組療效指標(biāo)阿帕替尼組安慰劑組P

值中心研究者評價ORR2.84%0.00%0.1695DCR42.05%8.79%<0.0001IRC評價ORR1.70%0.00%0.5532DCR31.82%10.99%0.0002*客觀緩解率（ORR）:

包括CR和PR的病例**疾病控制率（DCR）:

包括CR、PR和SD的病例阿帕替尼治療晚期胃癌III期研究結(jié)論阿帕替尼為二線治療失敗晚期胃癌患者提供新的治療選

擇。二線治療失敗后，晚期胃癌患者在阿帕替尼組的中位總

生存時間為7.6個月，較對照組延長2.6個月，死亡風(fēng)險

下降接近40%

。目錄1、VEGF與胃癌2、阿帕替尼簡介3、阿帕替尼有效性4、阿帕替尼安全性5、阿帕替尼的進(jìn)展1-4級不良事件發(fā)生率3/4級不良事件發(fā)生率在腫瘤治療中，重點關(guān)注的3，4級不良事件有統(tǒng)計學(xué)差異的不良事件，僅有手足綜合癥特別關(guān)注不良事件

出血

發(fā)生率略低于對照組，無顯著差異阿帕替尼胃癌Ⅲ期臨床研究受到國際認(rèn)可

入選2014ASCO口頭報告

入選2014BestofASCO阿帕替尼的進(jìn)展Ⅱ期臨床研究簡述序號研究對象主要研究者方案設(shè)計時間節(jié)點1晚期胃癌李進(jìn)/秦叔逵隨機(jī)雙盲、平行對照、多中心2009.05~2011.052晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌張力隨機(jī)雙盲、平行對照、多中心2010.01~2011.033晚期肝細(xì)胞癌秦叔逵隨機(jī)、開放、多中心2010.08~2013.08

開展的Ⅱ期臨床研究目錄治療晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌Ⅱ期臨床研究隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照、多中心、探索性試驗

二線治療

失敗的晚

R

肺癌患者

（N=135）分層因素：根據(jù)受試者ECOG評分0或1BSC+阿帕替尼750mg

qd

（28天為1周期）

（N=90）

BSC+安慰劑

（28天為1周期）

（N=45）隨訪至疾病進(jìn)

展

80%中位PFS進(jìn)行統(tǒng)

計分析

主要終點指標(biāo)：PFS

次要終點指標(biāo)：DCR、ORR、OS、QoL和安全性治療晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌Ⅱ期臨床研究研究關(guān)鍵結(jié)論：

明顯改善晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌的PFS，阿帕替尼4.7個月

V.S

安慰劑1.9個月

不良反應(yīng)一般可耐受，主要為蛋白尿、手足綜合征、高血壓，多為輕中度治療晚期肝細(xì)胞癌的Ⅱ期的臨床研究研究目的：評價甲磺酸阿帕替尼片治療晚期肝細(xì)胞癌的有效性和安全性探索甲磺酸阿帕替尼片在晚期肝細(xì)胞癌患者中的給藥方案研究設(shè)計：單臂、隨機(jī)、開放、多中心研究腫瘤藥物臨床研究Simon二階段設(shè)計法主要入選標(biāo)準(zhǔn)?無法手術(shù)和肝動脈介入治療?未經(jīng)過分子靶向治療和系統(tǒng)化療?Child-pugh肝功能評級：A級；?BCLC分期：

B或C期?ECOG

評分0

-2

主要研究終點:

至疾病進(jìn)展時間（Time

to

Progression，TTP)

次要研究終點:

總生存期（OS），客觀緩解率（ORR），

疾病控制率（DCR），AFP，生活質(zhì)量評分，安全性(N=121)(N=70)(N=51)阿帕替尼

850mg,P.O.,Q.D.安慰劑50mg,P.O.,Q.D.治療晚期肝細(xì)胞癌的Ⅱ期有效性結(jié)果組別mTTP（月）mOS（月）850mg4.29.7750mg3.39.8P值P>0.05P>0.05組別第二周期第三周期ORR（%）DCR（%）ORR（%）DCR（%）850mg10.058.68.648.6750mg2.064.70.037.3P值P>0.05P>0.05P>0.05P>0.05表1

兩組的mTTP、mOS表2

第2周期和第3周期結(jié)束時兩組的ORR及DCR治療晚期肝細(xì)胞癌的III期的臨床研究研究設(shè)計：隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照、全國多中心主要研究終點:總生存期（OS）

主要研究終點:

至疾病進(jìn)展時間（Time

to

Progression，TTP)

次要研究終點:

總生存期（OS），客觀緩解率（ORR），

疾病控制率（DCR），AFP，生活質(zhì)量評分，安全性(N=360)(N=240)(N=120)阿帕替尼

850mg,P.O.,Q.D.安慰劑50mg,P.O.,Q.D.主要入選標(biāo)準(zhǔn)年齡≥18；經(jīng)病理學(xué)確診的HCC；系統(tǒng)化療或索拉非尼靶向治療失敗或不可耐受；Child-Pugh肝功評級：A級和較好的B級（≤7分）；BCLC分期：

B-C期；ECOG

評分0

-1。80%死

亡事件進(jìn)行統(tǒng)計分析阿帕替尼總結(jié)對VEGFR-2(KDR)具有專屬選擇抑制活性單用在胃癌、腸癌、肝癌、肺癌等移植瘤模型上有顯著

的抗腫瘤療效口服給藥后，在藥效靶器官（肝、腸、胃、肺）分布較

高有效劑量下耐受性良好Apa研究對胃癌的治療有重大意義全球第一個晚期胃癌標(biāo)準(zhǔn)化療失敗后被證實安全有效的

抗血管生成靶向藥二線治療失敗后，晚期胃癌患者在阿帕替尼組的中位總

生存時間為7.6個月，較對照組延長2.6個月，死亡風(fēng)險

下降接近40%

阿帕替尼的不良反應(yīng)可預(yù)期、可耐受，可控制、可逆轉(zhuǎn)胃癌靶向藥物中唯一一個口服制劑，極大提高患者依從

性為胃癌化療失敗患者提供新的標(biāo)準(zhǔn)治療方案高血壓處理預(yù)防與監(jiān)測：密切監(jiān)測患者高血壓發(fā)展與惡化的情況高血壓患者在開始阿帕替尼治療前，血壓應(yīng)得到適當(dāng)控制，但不推薦使用預(yù)防性降壓治療。高血壓處理：1，2級積極采用降壓治療，監(jiān)測血壓，繼續(xù)服用阿帕替尼3級暫停用藥，降壓治療，當(dāng)小于等于1級時，原劑量服用阿帕替尼，再次出現(xiàn)3級或以上高血壓，則下調(diào)一個劑量服用阿帕替尼4級暫停用藥，降壓治療，當(dāng)小于等于1級時，下調(diào)一個劑量服用阿帕替尼蛋白尿處理預(yù)防與監(jiān)測：密切監(jiān)測尿蛋白；除非已進(jìn)行24小時尿液收集評價，否則應(yīng)通過尿試紙評價蛋白尿的情況。蛋白尿處理：出現(xiàn)蛋白尿的病人接受ACEI（血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑）

治療可能獲益；24h尿蛋白定量>1g的病人，血壓最好控制在125/75mmHg（1mmHg=0.133kPa）

以下；1，2級繼續(xù)服用阿帕替尼；3級暫停用藥，積極治療，當(dāng)小于等于1級時，原劑量服用阿帕替尼，再次出現(xiàn)3級或以上蛋白尿，則下調(diào)一個劑量服用阿帕替尼；4級

暫停用藥，積極治療，當(dāng)小于等于1級時，下調(diào)一個劑量服用阿帕替尼。手足綜合癥處理預(yù)防與監(jiān)測：減少對手足皮膚的刺激和摩擦，包括溫度變化、不合適的鞋或手套，過度運(yùn)動和勞動等治療早期，常規(guī)觀察是否有手足綜合征的癥狀預(yù)防性使用維生素B6和COX?2抑制劑或可減輕手足綜合征手足綜合癥處理：減輕疼痛、

預(yù)防感染的支持治療。如過度角化或脫皮可以外用尿素軟膏和5%水楊酸制劑局部或全身使用皮質(zhì)激素是治療化療所致手足綜合征的有效藥物（短期使用）1，2級繼續(xù)服用阿帕替尼3級暫停用藥，積極治療，當(dāng)小于等于1級時，原劑量服用阿帕替尼4級暫停用藥，積極治療，當(dāng)小于等于1級時，下調(diào)一個劑量服用阿帕替尼腹瀉的處理預(yù)防與監(jiān)測：應(yīng)評估是否合并了其他危險因素，例如有導(dǎo)瀉作用的食物、胃腸動力藥物、大便軟化劑等，治療中應(yīng)首先去除上述誘因密切監(jiān)測腹瀉的程度與進(jìn)展，藥物所致腹瀉并沒有明確的病理生理學(xué)改變腹瀉處理：輕度腹瀉易控制，對癥治療或短期的洛哌丁胺即可緩解，幾乎不需調(diào)整劑量去除誘因后，經(jīng)靜脈補(bǔ)液、抗生素等治療后仍存在的腹瀉，需要劑量調(diào)整1，2級

對癥治療，繼續(xù)服用阿帕替尼3級

暫停用藥，積極治療，當(dāng)小于等于1級時，原劑量服用阿帕替尼4級

暫停用藥，積極治療，當(dāng)小于等于1級時，下調(diào)一個劑量服用阿帕替尼骨髓抑制的處理中性粒細(xì)胞減少，嚴(yán)重降低者極為罕見

計數(shù)小于0.5×109/L時，應(yīng)用抗生素預(yù)防感染，保護(hù)隔離并停藥；

發(fā)熱及合并感染，給予廣譜抗生素治療,可考慮應(yīng)用集落刺激因子如粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)等；

當(dāng)不良反應(yīng)等于或低于2級時，繼續(xù)服用阿帕替尼；血小板減少

一過性減少時(血小板計數(shù)小于50×109/L)，可應(yīng)用小劑量糖皮質(zhì)激素或止血敏預(yù)防出血；

血小板計數(shù)低于20

×

109/L，應(yīng)考慮輸注血小板、止血敏及激素(潑尼松等）

必要時應(yīng)用集落刺激因子如血小板生成素（TPO）或白細(xì)胞