靶向治療在NSCLC治療進(jìn)展-201404

講者簡(jiǎn)介：焦智民安陽(yáng)腫瘤醫(yī)院內(nèi)科主任

主任醫(yī)師安陽(yáng)市抗癌協(xié)會(huì)

理事河南省中西醫(yī)結(jié)合腫瘤專委會(huì)副主任委員安陽(yáng)醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)

副主任委員安陽(yáng)市腫瘤康復(fù)及姑息治療專委會(huì)主任委員原香港浸會(huì)大學(xué)教授原香港EQ醫(yī)院腫瘤中心訪問(wèn)學(xué)者河南省抗癌協(xié)會(huì)化療專委會(huì)委員河南省抗癌協(xié)會(huì)胃癌專委會(huì)委員電話/p>

03722232220E靶向治療在非小細(xì)胞肺癌治療進(jìn)展安陽(yáng)腫瘤醫(yī)院內(nèi)科焦智民電話/p>

NSCLC治療發(fā)展及現(xiàn)狀

化療瓶頸－個(gè)體化治療－現(xiàn)實(shí)困境

20年來(lái)化療時(shí)代已達(dá)瓶頸如何進(jìn)一步提高療效？

分子靶向時(shí)代個(gè)體化治療収展趨勢(shì)迅猛分子靶向后時(shí)代

耐藥后如何治療？

基因突發(fā)率

檢測(cè)方法限制

可選藥物（EGFR-tki/Crizotinib分子靶向治療耐藥后對(duì)策？機(jī)制？當(dāng)前條件下絕大多數(shù)患者仍需化療（EGFR野生型/靶向治療失?。〦COG1594標(biāo)準(zhǔn)化療方案療效相似僅以PS、不良反應(yīng)等特征為指導(dǎo)新的細(xì)胞毒藥物新的用法、療程、劑型、劑量已達(dá)到瓶頸，難以突破2012UnknownKRASmutationEGFRmutationBRAFmutationALKrearrangementMEKmutationPIK3CAmutationHER2mutationROS1fusionRETtranslocationMETamplification以前被認(rèn)為是單一的實(shí)體腫瘤，目前認(rèn)為其為一系列導(dǎo)致致癌作用的不同分子畸變形成的分散性惡性腫瘤Moketal.,ExpertRev.AnticancerTher.2010;10:1601–1611FiguresadaptedfromPaoandGirard,LancetOncol2011;12:175–80

andHeistandEngelman,CancerCell2012;21:448.e2對(duì)NSCLC的認(rèn)識(shí)晚期非小細(xì)胞肺癌個(gè)體化治療策略：

基于EGFR和ALK陽(yáng)性晚期NSCLC&PS0-1EFGR基因突變&ALK陰性&非鱗癌EFGR基因突變&ALK陰性&鱗癌Bevacizumab*

適合Bevacizumab*不適合推薦紫杉醇/卡鉑+貝伐單抗或培美曲塞/順鉑+/-貝伐單抗推薦多西他賽或吉西他濱或紫杉醇聯(lián)合鉑類（順鉑或卡鉑）或諾維本/順鉑±西妥昔單抗*EGFR基因突變陽(yáng)性EGFRTKI一線推薦Crizotinib

一線或二線ELM4-ALK

陽(yáng)性UpdatedfromGandara,Herbstetal:ClinLungCancer2009推薦培美曲塞或多西他賽或吉西他濱或紫杉醇聯(lián)合鉑類（順鉑或卡鉑）或諾維本/順鉑±西妥昔單抗**貝伐單抗和西妥昔單抗目前在中國(guó)未獲得SFDA批準(zhǔn)用于NSCLC治療適應(yīng)癥根據(jù)肺癌驅(qū)動(dòng)基因定制治療方案改善肺癌患者生存期：肺癌突變共同體(LCMC)結(jié)果

目的明確來(lái)自1000例晚期肺腺癌患者腫瘤標(biāo)本中10種已經(jīng)得到確立的致癌驅(qū)動(dòng)基因的發(fā)生率評(píng)估根據(jù)收集到的數(shù)據(jù)來(lái)為發(fā)現(xiàn)驅(qū)動(dòng)基因的個(gè)體患者選擇治療或參與臨床研究的可能評(píng)估每一個(gè)分子學(xué)定義隊(duì)列和接受靶向治療的個(gè)體患者的生存期(自轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)疾病診斷起)KrisMG,etal.2013WCLCPL03.07.LCMC：733個(gè)樣本，所有10種驅(qū)動(dòng)基因的致癌驅(qū)動(dòng)基因發(fā)生率KrisMG,etal.2013WCLCPL03.07.有驅(qū)動(dòng)基因患者的生存期：有vs.無(wú)靶向治療KrisMG,etal.2013WCLCPL03.07.1.00.20.0013453132001096445233612551236144272642331468040252時(shí)間(年)驅(qū)動(dòng)基因，接受靶向治療(n=264)無(wú)驅(qū)動(dòng)基因(n=361)有驅(qū)動(dòng)基因，未接受靶向治療(n=313)生存率5種最常見(jiàn)致癌驅(qū)動(dòng)基因患者的生存期(n=526)KrisMG,etal.2013WCLCPL03.07.1.00.20.0543210時(shí)間(年)生存率ALK(n=73)：中位4.3年雙重突變(n=32)：中位2.0年EGFR其他突變(n=50)：中位3.3年EGFR敏感突變(n=140)：中位4.0年KRAS(n=231)：中位2.4年2014NCCN一線必須明確基因突變狀況

檢測(cè)是趨勢(shì)一線治療前明確基因狀況來(lái)決定治療策略，鱗癌同樣要了解EGFR及ALK基因狀況NCCNNSCLCGuideline2014.v2.2004年：EGFR基因突變的發(fā)現(xiàn)預(yù)示著NSCLC分子靶向治療時(shí)代的到來(lái)突變類型的分布(突變率%)文獻(xiàn)回顧亞洲研究非亞洲研究最常見(jiàn)的突變類型文獻(xiàn)(n=1523)文獻(xiàn)(n=583)19外顯子缺失突變51%58%21外顯子L858R點(diǎn)突變42%32%20外顯子2%6%18外顯子G719A/C3%2%21外顯子L861Q1%1%LynchNEJM2004;PaezScience2004.AstraZenecadataonfile.NSCLC驅(qū)動(dòng)基因突變譜：歐美人群迄今晚期NSCLC患者中開(kāi)展的規(guī)模最大的生物標(biāo)志物研究BarlesiF,etal.2013ASCOAbstract8000;GiacconeG,etal.2013ASCOAbstract7513.首個(gè)評(píng)估生物標(biāo)志物配對(duì)治療療效的前瞻性臨床研究NSCLC腺癌基因突變譜：亞洲研究EGFR依然是亞裔腺癌最常見(jiàn)的驅(qū)動(dòng)基因KohY,etal.2013ASCOAbstract7572.WuYL,etal.2011.140例日本肺腺癌370例中國(guó)肺腺癌BRAFM+2%PI3KM+4%C-METAmp5$PTENM+6%EML4-ALK7%KRAS7%EGFRM+40%未知29%KRAS17.6%EGFR43%PIK3CA14.1%MLH14.9%STK116.3%CTNNB15.6%GNAS0.7%PTPN110.7%VHL11.4%SMAD41.4%所有初治晚期NSCLC患者都應(yīng)接受EGFR突變檢測(cè)IV期肺癌在開(kāi)始治療前，建議先獲取腫瘤組織進(jìn)行表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)是否突變的檢測(cè)，根據(jù)EGFR突變狀況制定相應(yīng)的治療策略——《原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2011年版)》原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2011年版)》MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010ZhouetalESMO2010YangJCetalASCO2012WuYL,etal.2013ASCO研究藥物對(duì)照組ORRPFSOSTKICTIPASSM+吉非替尼卡鉑

紫杉醇71%:47%9.5:6.3月21.6:21.9月（HR0.48）（HR1.0）NEJ002吉非替尼卡鉑

紫杉醇74%:31%10.8:5.4月27.7:26.6月（HR0.30）（HR0.89）WJTOG3405吉非替尼順鉑

多西他賽62%:32%9.6:6.6月35.5:38.8月（HR1.18）（HR0.52）EURTAC厄洛替尼卡鉑/順鉑

吉西他濱/多西他賽58%:15%9.7:5.2月19.3:19.5月（HR0.37）（HR1.04）OPTIMAL厄洛替尼卡鉑

吉西他濱83%:36%13.7：4.6月22.7:28.9月（HR0.16）（HR1.04）LUX-LUNG3阿法替尼順鉑

培美曲塞61%:22%13.6：6.9月（HR0.47）LUX-LUNG6阿法替尼順鉑吉西他濱66.9%:23%11.0

：5.6月（HR0.28）NAEGFR敏感突變的晚期NSCLC一線TKI治療的臨床研究NAPlatinumbaseddoublets(SATURN)Taxane/carboplatin(BMS099)Cisplatin/vinorelbine(FLEX)Bevacizumabtriplet(updatedadenoE4599)Cisplatin/gemcitabine(AVAIL)Cisplatin/gemcitabine(Scagliotti,sq.)Cisplatin/gemcitabine(erlotinibstudy)Pemetrexedmaintenance(non-sq.histology)Pemetrexed

cisplatin(Scagliotti,non-sq.)Erlotinib(TORCH)Erlotinib(poorPS)(TOPICAL)Erlotinibmaintenance

(SATURN)Cetuximabtriplet

(BMS099)Cetuximabtriplet

(FLEX)Bevacizumabtriplet

(AVAIL)突變患者一線使用EGFR-TKI

中位生存期(月)超越既往研究結(jié)果Gefitinib(NEJ002)Gefitinib(IPASSEGFR突變亞組)WJTOG3405......未經(jīng)選擇化療基因突變選擇EGFR突變患者（非鱗癌）治療策略在一線化療前發(fā)現(xiàn)有EGFR突變：EGFR-TKI首選(1類證據(jù))一線化療時(shí)發(fā)現(xiàn)有EGFR突變：換用或加上EGFR-TKIEGFRM+NCCNNSCLCGuideline2014.v2.?？颂婺嵴陂_(kāi)展的研究（CONVINCE）

EGFR突變患者凱美納一線對(duì)比化療+維持PDR4X培美曲塞+順鉑凱美納125mgtid培美曲塞維持初治晚期ⅢB/ⅣNSCLC年齡18-75歲預(yù)期生存≥12周WHOPS0-2可評(píng)價(jià)療效EGFR19、21外顯子突變1:1治療前、進(jìn)展時(shí)均須抽血行生物標(biāo)志物檢測(cè)PDPI：石遠(yuǎn)凱教授目前已上市EGFRTKIs吉非替尼厄洛替尼?？颂婺崮膫€(gè)更好？療效、副反應(yīng)、價(jià)格比較?？颂婺崧杂袃?yōu)勢(shì)未來(lái)還有Afatinib、Dacomitinib等新一代EGFRTKIs藥物臨床需要一個(gè)TKI的ECOG1594的研究!!頭對(duì)頭比較EGFR-TKI療效等全球第一個(gè)直接頭對(duì)頭比較兩個(gè)TKI藥物（?？颂婺岷图翘婺幔┰谕砥贜SCLC二、三線治療的療效和安全性III期臨床研究2013年8月LancetOncologyonline發(fā)表LancetOncology最新影響因子高達(dá)25.117，臨床腫瘤領(lǐng)域排名第一ICOGEN研究設(shè)計(jì)ShiYK,ZhangL,etal.LancetOncol.2013Sep;14(10):953-61主要終點(diǎn)：無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)次要終點(diǎn)：總生存期(OS)客觀緩解率(ORR)疾病控制率(DCR)疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)生活質(zhì)量(QoL)安全性與耐受性探索性終點(diǎn)：EGFR基因突變主要入組條件(N=399)年齡：18–75歲

IIIB或IV期NSCLC預(yù)期生存≥12周已接受1或2化療方案(至少1個(gè)含鉑)PS評(píng)分≤21個(gè)符合RECIST標(biāo)準(zhǔn)的靶病灶各器官功能狀況良好吉非替尼250mgqd(n=199)凱美納

125mgTid(n=200)1:1隨機(jī)評(píng)價(jià)凱美納和吉非替尼治療既往接受過(guò)一個(gè)或兩個(gè)化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移的NSCLC患者的療效和安全性的多中心、隨機(jī)、雙盲、雙模擬、平行對(duì)照III期臨床研究研究為非劣效性設(shè)計(jì)，期望達(dá)到凱美納的中位PFS不低于吉非替尼中位PFS的87.5%非劣效界值為0.875，即風(fēng)險(xiǎn)比(HR)的上限不超過(guò)1.14ICOGEN：主要終點(diǎn)－PFS

凱美納組的中位PFS與吉非替尼組相似凱美納(n=199)吉非替尼(n=196)HR=0.83595%CI=0.667-1.046P=0.1300246810121400.81.0時(shí)間(月)無(wú)進(jìn)展概率4.63.40ShiYK,ZhangL,etal.LancetOncol.2013Sep;14(10):953-61ICOGEN：主要終點(diǎn)－PFS亞組分析

凱美納組較吉非替尼組有優(yōu)勢(shì)腺癌0.51.01.52.00所有IIIB期IV期女性男性PS2PS

0-1非吸煙吸煙非腺癌P=0.3239P=0.0347P=0.1049P=0.3855P=0.1163P=0.8081P=0.0539P=0.1974P=0.2032P=0.2274P=0.2755HR(凱美納vs.吉非替尼)&95%CI凱美納更優(yōu)吉非替尼更優(yōu)ShiYK,ZhangL,etal.LancetOncol.2013Sep;14(10):953-61ICOGEN：次要終點(diǎn)－OS*

凱美納組的中位OS與吉非替尼組相似時(shí)間(天)生存概率凱美納(n=199)吉非替尼(n=196)P=0.572413.3月13.9月0.00.81.01002003004005006007008009001000ShiYK,ZhangL,etal.LancetOncol.2013Sep;14(10):953-61ICOGEN：次要終點(diǎn)－腫瘤緩解情況

凱美納組的ORR、DCR與吉非替尼組相似患者(%)ShiYK,ZhangL,etal.LancetOncol.2013Sep;14(10):953-61ICOGEN：次要終點(diǎn)－安全性

凱美納組藥物相關(guān)不良事件發(fā)生率顯著低于吉非替尼組所有藥物相關(guān)凱美納(n=200)吉非替尼(n=199)凱美納(n=200)吉非替尼(n=199)不良事件或反應(yīng)(AE)(%)83.082.960.570.4*嚴(yán)重不良事件(SAE)(%)6.57.5--AE導(dǎo)致的治療終止(%)02.002.03級(jí)的AE(%)4.0*P=0.0455ShiYK,ZhangL,etal.LancetOncol.2013Sep;14(10):953-61ICOGEN：安全性

凱美納組腹瀉發(fā)生率顯著低于吉非替尼組兩組發(fā)生率5%的不良事件凱美納(n=200)吉非替尼(n=199)皮疹(%)40.049.2腹瀉(%)18.527.6*轉(zhuǎn)氨酶升高(%)8.012.6皮膚干燥(%)5.07.5口腔潰瘍(%)3.55.0惡心(%)3.05.0*P=0.0328ShiYK,ZhangL,etal.LancetOncol.2013Sep;14(10):953-61ICOGEN：探索性終點(diǎn)－EGFR基因突變

突變型亞組：凱美納組的中位OS與吉非替尼組相似凱美納組的中位PFS數(shù)值上長(zhǎng)于吉非替尼組(7.8月vs.5.3月，P=0.3162)時(shí)間(天)凱美納(n=28)吉非替尼(n=39)P=0.761120.2月20.9月00.81.0生存概率20040060080010000ShiYK,ZhangL,etal.LancetOncol.2013Sep;14(10):953-61ICOGEN：研究結(jié)論第一個(gè)頭對(duì)頭比較?？颂婺崤c吉非替尼二、三線治療晚期NSCLC患者的III期臨床研究。研究達(dá)到主要終點(diǎn)，證明凱美納二、三線治療晚期NSCLC患者非劣效于吉非替尼凱美納組的總生存期、客觀緩解率、疾病控制率以及生活質(zhì)量改善與吉非替尼組相似凱美納的耐受性好于吉非替尼，藥物相關(guān)不良事件發(fā)生率顯著低于吉非替尼與吉非替尼相似，凱美納治療EGFR突變型患者的療效明顯好于EGFR野生型患者研究意義---第一次中國(guó)自主研發(fā)，由中國(guó)專家

在中國(guó)患者中完成的臨床研究發(fā)表在國(guó)際頂尖雜志埃克替尼是中國(guó)第一個(gè)真正意義上自主研發(fā)的抗癌藥盡管ICOGEN研究并未能為晚期NSCLC患者的優(yōu)化治療提供突破性進(jìn)展，但其仍不失為是腫瘤領(lǐng)域的一項(xiàng)里程碑式研究從科學(xué)角度上來(lái)說(shuō)，埃克替尼是一個(gè)開(kāi)創(chuàng)中國(guó)抗癌藥研制新局面的精彩案例比較三種EGFR-TKI藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的研究采用Markov決策樹(shù)模型評(píng)價(jià)凱美納、吉非替尼和厄洛替尼三種EGFR-TKIs類藥物二線治療晚期非小細(xì)胞肺癌（non-smallcelllungcancer,NSCLC）的經(jīng)濟(jì)性對(duì)象：一線化療失敗的晚期NSCLC患者三組均模擬口服給藥直至疾病進(jìn)展死亡比較三組臨床療效不良反應(yīng)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)：按照國(guó)家網(wǎng)站公布售價(jià)，以每個(gè)病人治療1年的藥物費(fèi)用計(jì)算凱美納的日治療費(fèi)用比吉非替尼低28.5%凱美納的日治療費(fèi)用比厄洛替尼低44.9%凱美納較其他EGFR-TKI日治療費(fèi)用最低日治療費(fèi)用(人民幣元/天)凱美納的總治療費(fèi)用比吉非替尼低28.4%凱美納的總治療費(fèi)用比厄洛替尼低44.8%凱美納較其他EGFR-TKI總治療費(fèi)用最低總治療費(fèi)用(人民幣元/年)總成本=藥品成本+不良反應(yīng)成本?？颂婺岬某杀拘в帽冗h(yuǎn)遠(yuǎn)小于吉非替尼和厄洛替尼，是優(yōu)選方案成本-效用(元/QALY)凱美納的成本效用比吉非替尼低28.8%凱美納的成本效用比厄洛替尼低45.6%每增加一個(gè)效用單位，吉非替尼與厄洛替尼所增加的成本不值得我國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究尚未公布成本-效用分析的閾值標(biāo)準(zhǔn)。世界衛(wèi)生組織利用人均GDP與增量成本-效用比的關(guān)系將成本-效用研究結(jié)果分為三類：第一，ICUR<1倍人均GDP為極具成本-效用第二，人均GDP<ICUR<3倍人均GDP為具有成本-效用第三，ICUR大于3倍人均GDP為不具有成本-效用增量成本-效用值

(ICUR)(元/QALY)每增加一個(gè)效用單位，吉非替尼所增加的成本是人均GDP的405.8倍(vs.凱美納)每增加一個(gè)效用單位，厄洛替尼所增加的成本是人均GDP的831.8倍(vs.凱美納)2013年MIMS肺癌治療指南（中國(guó)版）MIMS惡性腫瘤用藥指南?2013UBMMedicaEGFR-TKI已成為晚期NSCLC治療的重要組成部分一線治療一線維持治療二線治療三線治療對(duì)象非鱗癌突變患者非鱗癌鱗癌EGFR突變陰性/未知非鱗癌鱗癌EGFR-TKI一線治療：EGFR-TKI用于EGFR突變患者的一線首選治療一線換藥維持治療：無(wú)論是EGFR突變陰性/未知非鱗癌患者還是鱗癌患者，均可以在一線化療后換用EGFR-TKI作為維持治療二、三線治療：EGFRT-TKI仍然是EGFR突變陰性/未知非鱗癌患者或者鱗癌患者二線的治療選擇對(duì)PS3-4患者EGFRT-TKI是唯一的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇NCCNNSCLCGuideline2014.v2.分子靶向藥物的后時(shí)代----------

EGFR-TKI耐藥策略EGFR-TKI獲得性耐藥機(jī)制T790M突變

-EGFR基因20號(hào)外顯子，即酪氨酸激酶活化域的790位蘇氨酸殘基被蛋氨酸取代,形成位阻效應(yīng)，影響了EGFR-TKI預(yù)期靶點(diǎn)的結(jié)合c-MET擴(kuò)增-c-MET基因擴(kuò)增激活ErbB3-p13k信號(hào)途徑，使得腫瘤細(xì)胞可以繞過(guò)被抑制的EGFR磷酸化激酶通路，通過(guò)細(xì)胞膜上的c-MET受體磷酸化激酶啟動(dòng)下游信號(hào)傳導(dǎo)通路，從而逃避TKI藥物的殺傷作用其他機(jī)制－腫瘤微環(huán)境改變，如上皮細(xì)胞-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)等－EGFR旁路信號(hào)通路的激活EGFR突變的獲得性耐藥基因圖譜：發(fā)現(xiàn)越來(lái)越多T790M62%HER2擴(kuò)增13%

Met擴(kuò)增5%

SCLC轉(zhuǎn)化3%

兩個(gè)基因改變共存4%

PIK3CA、AKT1、BRAF、ERBB2、KRAS、MEK1、NRAS0%Sequistetal.SciTranslMed2011,Adapted;Sequist,ASCO2012.YuH,ClinCancerRes，2013，Mar7正在進(jìn)行中的研究機(jī)制策略臨床研究(例)T790MEGFR抑制劑的聯(lián)合T-790M特異性TKIMET+PI3K抑制劑Hsp90抑制劑阿法替尼+西妥昔單抗CO-1686,AP26113GDC-0973+GDC-0941AUY922C-MET擴(kuò)增EGFR+c-MET抑制劑厄洛替尼+克唑替尼Dacomitinib+克唑替尼SCLC轉(zhuǎn)化鉑類/依托泊苷+/-EGFRTKI無(wú)PIK3CAEGFR+PI3K抑制劑吉非替尼+BKM120厄洛替尼+GDC-0941未知EGFR抑制劑聯(lián)合Hsp90抑制劑阿法替尼+西妥昔單抗厄洛替尼+AUY922晚期非小細(xì)胞肺癌EGFR-TKI臨床失敗模式與后續(xù)管理研究人群分組因素120例臨床研究的患者107例臨床實(shí)踐的患者227例III/IV期NSCLC患者YangJJ,

etal.LungCancer.2013Jan;79(1):33-9.EGFR-TKI治療后三種臨床失敗模式57.3%(130/227)24.2%(55/227)18.5%(42/227)爆發(fā)進(jìn)展緩慢進(jìn)展局部進(jìn)展疾病控制≥3個(gè)月與以往評(píng)估相比，腫瘤負(fù)荷快速增加癥狀評(píng)分達(dá)到2疾病控制≥6個(gè)月與以往評(píng)估相比，腫瘤負(fù)荷輕微增加癥狀評(píng)分達(dá)到≤

1疾病控制≥3個(gè)月孤立性顱外進(jìn)展或顱內(nèi)進(jìn)展癥狀評(píng)分達(dá)到≤1YangJJ,

etal.LungCancer.2013Jan;79(1):33-9.TKI繼續(xù)治療或再治療的理論基礎(chǔ)Oxnard,ClinCancerRes,2011緩慢進(jìn)展型＞局部進(jìn)展型＞快速進(jìn)展型YangJJ,

etal.LungCancer.2013Jan;79(1):33-9.無(wú)進(jìn)展生存率總生存率緩慢進(jìn)展型OS：TKI顯著＞化療YangJJ,

etal.LungCancer.2013Jan;79(1):33-9.NSCLCEGFR-TKI治療失敗不同失敗模式的臨床治療模式快速進(jìn)展疾病控制≥3個(gè)月與既往評(píng)估比較腫瘤負(fù)荷快速增加癥狀評(píng)分：＞2緩慢進(jìn)展疾病控制≥6個(gè)月與既往評(píng)估比較腫瘤負(fù)荷微小增加癥狀評(píng)分≤1局部進(jìn)展疾病控制≥3個(gè)月孤立的顱外或顱內(nèi)進(jìn)展；癥狀評(píng)分≤1化療繼續(xù)TKI繼續(xù)TKI加局部干預(yù)臨床癥狀評(píng)分基于5項(xiàng)與肺癌相關(guān)的臨床表現(xiàn)（咳嗽、咳血、胸痛、發(fā)熱和呼吸困難）與一項(xiàng)轉(zhuǎn)移灶相關(guān)的臨床表現(xiàn)（如骨轉(zhuǎn)移疼痛）組成，無(wú)癥狀為0分，穩(wěn)定為1分，任一癥狀惡化或新發(fā)均為2分。YangJJ,

etal.LungCancer.2013Jan;79(1):33-9.1、EGFR突變型肺癌，建議檢測(cè)BIM和L747S，以發(fā)現(xiàn)原發(fā)性耐藥患者2、對(duì)EGFRTKIs耐藥的突變性肺癌，建議重新活檢以明確耐藥的分子機(jī)制，鼓勵(lì)患者參加相應(yīng)的臨床試驗(yàn)。3、對(duì)EGFRTKIs繼發(fā)耐藥的無(wú)癥狀緩慢進(jìn)展突變型肺癌，建議繼續(xù)使用EGFRTKIs。4、表現(xiàn)為孤立進(jìn)展的EGFRTKIs繼發(fā)耐藥，建議在繼續(xù)使用EGFRTKIs的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用局部治療。局部治療手段的選擇以最小創(chuàng)傷為基本原則。5、對(duì)EGFRTKIs獲益、繼發(fā)耐藥后接受細(xì)胞毒藥物治療再次耐藥的EGFR突變型患者，可再程考慮使用EGFRTKIs。6、對(duì)一種EGFRTKI耐藥的突變型肺癌，不推薦立即轉(zhuǎn)換第二種EGFRTKIs。EGFR-TKIs耐藥處理共識(shí)新的靶向藥物研究進(jìn)展第三代EGFR-TKI（CO-1686）：一種不可逆高度選擇性EGFR突變TKI的首次人體評(píng)估SoriaJC,etal.2013WCLCO03.06.研究背景：CO-1686是一種口服共價(jià)TKI，以常見(jiàn)活化EGFR突變和T790M為靶點(diǎn)動(dòng)物模型提示其血漿濃度超過(guò)200ng/ml>16h/d時(shí)的活性最大研究方法：本研究是影響正在進(jìn)行的首次人體劑量發(fā)現(xiàn)研究(3+3)患者必須為EGFR突變型NSCLC，既往接受過(guò)EGFR-TKI治療所有患者必須在接受研究藥物治療前28天內(nèi)進(jìn)行腫瘤組織活檢(中心EGFR基因分型)EGFR突變的NSCLCN=45既往接受EGFR-TKI治療研究終點(diǎn)：安全性有效性藥代動(dòng)力學(xué)口服CO-1686Q3w,治療直至PDCO-1686：一種不可逆高度選擇性EGFR突變(活化與T790M)TKI的首次人體評(píng)估900mgBID治療可評(píng)估的T790M+患者緩解率達(dá)67%9例患者中8例為CO-1686治療前TKI快速進(jìn)展SoriaJC,etal.2013WCLCO03.06.既往TKI治療線數(shù)100%50%0%-50%-100%RemainsontreatmentnotprogressedProgressed(onepatientremainsontreatmentpost-progression)20%-30%********6221524181182130122222411*

EGFRiimmediatelybeforeCO-1686ChangefromBaseline(%)治療(周)

中位PFS在評(píng)估的最高劑量900mgBID，4例T790M患者可評(píng)價(jià)療效，其中3例PR，1例SD1例在較低劑量組的患者也達(dá)到PRSoriaJC,etal.2013WCLCO03.06.血漿濃度在>16個(gè)小時(shí)內(nèi)>200ng/ml

mPFS=194天血漿濃度在>16個(gè)小時(shí)內(nèi)﹤200ng/ml

mPFS=72.5天安全性由CO-1686引起，發(fā)生率>10%的不良事件(N=56)發(fā)生率（%）SoriaJC,etal.2013WCLCO03.06.發(fā)生率＞5%的治療相關(guān)不良反應(yīng)%乏力19腹瀉15惡心14貧血 10關(guān)節(jié)痛

7肌肉痙攣

10肌痛

7結(jié)論CO-1686治療T790M+的EGFR突變型NSCLC患者耐受性、有效性良好，具有強(qiáng)烈的量效相關(guān)性針對(duì)CO-1686最佳劑量和成分的更多評(píng)價(jià)正在進(jìn)行之中，以進(jìn)一步探索其活性和耐受性是否優(yōu)于目前的EGFR-TKISoriaJC,etal.2013WCLCO03.06.三代EGFR-TKI的區(qū)別不可逆結(jié)合但對(duì)WT和T790M選擇性差不可逆結(jié)合對(duì)T790M選擇性好Icotinb(ConmanaTM),Betta新一代ALK抑制劑LDK378：一項(xiàng)多中心I期研究LDK378：一種新型，較crizotinib更具潛力的ALK-TKI研究終點(diǎn)：藥代動(dòng)力學(xué)，緩解率，不良事件基線特征：38%男性，中位年齡53歲；ECOGPS2研究結(jié)果：59例進(jìn)入劑量遞增階段，確定MTD為750mg/d擴(kuò)大隊(duì)列由72例患者組成，接受MTDShawAT,etal.2013ASCOAbstract8010.ALK+晚期惡性腫瘤(N=131),NSCLC(n=123)LDK37850-750mgPOqdALK抑制劑LDK378治療ALK陽(yáng)性的

晚期NSCLC的臨床活性：一項(xiàng)多中心I期研究ShawAT,etal.2013ASCOAbstract8010.持續(xù)口服q3w主要終點(diǎn)：確認(rèn)MTD次要終點(diǎn)：安全性，藥代動(dòng)力學(xué)和初步抗腫瘤活性晚期ALK+癌癥患者標(biāo)準(zhǔn)治療后進(jìn)展(劑量從50mg/天開(kāi)始遞增)遞增至750mg/天ALK+肺癌未經(jīng)ALKi治療非ALK+肺癌ALKTKI治療后≤2個(gè)月ALKTKI治療后>2個(gè)月ALK+肺癌經(jīng)ALKi治療完成N=59另外N=71入組ALK抑制劑LDK378治療ALK陽(yáng)性的

晚期NSCLC的臨床活性：一項(xiàng)多中心I期研究ShawAT,etal.2013ASCOAbstract8010.療效－400-750mg所有NSCLC患者N=114NSCLC經(jīng)CRZ治療n=79aNSCLC未經(jīng)CRZ治療n=35bCR1(1%)1(1%)0PR65(57%)44(56%)21(60%)SD37(32%)27(34%)10(29%)PD6(5%)6(8%)0CR+PR+uPR**86(75%)62(78%)24(69%)ORR*(CR+PR)66(58%)45(57%)21(60%)*根據(jù)RECIST1.0確認(rèn)(研究者評(píng)價(jià))a：1例療效未知；b：4例療效未知**未經(jīng)CRZ治療組中1例uPR仍在治療，其他uPR進(jìn)展/停藥CRZ=克唑替尼；uPR=未確認(rèn)的PRALK抑制劑LDK378治療ALK陽(yáng)性的

晚期NSCLC的臨床活性：一項(xiàng)多中心I期研究ShawAT,etal.2013ASCOAbstract8010.療效－750mg所有NSCLC患者N=78NSCLC經(jīng)CRZ治療n=49aNSCLC未經(jīng)CRZ治療n=29bCR000PR47(60%)29(59%)18(62%)SD23(29%)15(31%)8(28%)PD4(5%)4(8%)0CR+PR+uPR**59(76%)38(78%)21(72%)ORR(CR+PR)47(60%)29(59%)18(62%)*根據(jù)RECIST1.0確認(rèn)(研究者評(píng)價(jià))a：1例療效未知；b：4例療效未知**未經(jīng)CRZ治療組中1例uPR仍在治療，其他uPR進(jìn)展/停藥CRZ=克唑替尼；uPR=未確認(rèn)的PRALK抑制劑LDK378治療ALK陽(yáng)性的

晚期NSCLC的臨床活性：一項(xiàng)多中心I期研究ShawAT,etal.2013ASCOAbstract8010.*750g/天未達(dá)到mPFS**57%丟失終點(diǎn)估計(jì)值95%CIPFS

mPFS(≥400mg/天)(n=114)8.6個(gè)月**5.7-9.96個(gè)月PFS，750mg/天(n=78)*60.7%46.1-72.4DOR

mDOR≥400mg/天(n=66緩解者)8.2個(gè)月6.9-NE6個(gè)月DOR，750mg/天(n=47緩解者)60.6%34.9-78.8ALK抑制劑LDK378治療ALK陽(yáng)性的

晚期NSCLC的臨床活性：一項(xiàng)多中心I期研究結(jié)論：LDK378400-750mg/d治療ALK+NSCLC具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性既往接受過(guò)克唑替尼患者的ORR57%既往未接受克唑替尼患者的ORR60%中位PFS8.6個(gè)月LDK378對(duì)CNS有活性最常見(jiàn)不良事件為惡心、腹瀉、嘔吐與乏力，絕大部分為1或2級(jí)在大多既往接受過(guò)克唑替尼治療的患者中，LDK378有效，包括沒(méi)有獲得新ALK突變或擴(kuò)增的患者ShawAT,etal.2013ASCOAbstract8010.BRF113928中期結(jié)果：Dabrafenib治療

BRAFV600E突變陽(yáng)性NSCLC的II期研究NSCLC中BRAFV600E突變發(fā)生率<2%，主要為腺癌基線特征：中位年齡69歲；男12例；白人17例；腺癌17例；既往吸煙13例；既往