疾病動(dòng)物模型淺論

疾病動(dòng)物模型淺論概念

人類(lèi)疾病動(dòng)物模型是指生物醫(yī)學(xué)研究過(guò)程中所建立起來(lái)的具有人類(lèi)疾病模擬表現(xiàn)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)象及相關(guān)實(shí)驗(yàn)材料。2021/4/272人類(lèi)疾病動(dòng)物模型

意義動(dòng)物模型的分類(lèi)動(dòng)物模型的設(shè)計(jì)原則和注意事項(xiàng)動(dòng)物模型的制作2021/4/273一、意義避免了人體實(shí)驗(yàn)造成的風(fēng)險(xiǎn)和倫理問(wèn)題；利于研究發(fā)病率低，病程長(zhǎng)的疾??；可嚴(yán)格控制實(shí)驗(yàn)條件，排除復(fù)雜因素，深入研究疾病某專(zhuān)一問(wèn)題，如年齡、性別、社會(huì)、文化經(jīng)濟(jì)等影響；樣品收集方便，結(jié)果分析容易；比較人畜共患病病原體對(duì)人與動(dòng)物病變的異同，更加全面了解疾病性質(zhì)。2021/4/274二、動(dòng)物模型的分類(lèi)

按產(chǎn)生原因分類(lèi)按系統(tǒng)范圍分類(lèi)按模型種類(lèi)分類(lèi)

2021/4/275（一）按產(chǎn)生原因分類(lèi)

1、自發(fā)性動(dòng)物模型（SpontaneousAnimalModels）2、誘發(fā)性或?qū)嶒?yàn)性動(dòng)物模型（ExperimentalAnimalModels）2021/4/276自發(fā)性動(dòng)物模型

（SpontaneousAnimalModels）是指實(shí)驗(yàn)動(dòng)物未經(jīng)任何有意識(shí)的人工處置，在自然情況下所發(fā)生的疾病。包括突變系的遺傳疾病和近交系的腫瘤疾病模型。突變系的遺傳疾病很多，可分為代謝性疾病、分子疾病和特種蛋白質(zhì)合成異常性疾病。近交系的腫瘤模型隨實(shí)驗(yàn)動(dòng)物種屬、品系的不同，其腫瘤的發(fā)生類(lèi)型和發(fā)病率有很大差異。2021/4/277利用這類(lèi)動(dòng)物疾病模型來(lái)研究人類(lèi)疾病的最大優(yōu)點(diǎn)，就是疾病的發(fā)生、發(fā)展與人類(lèi)相應(yīng)的疾病很相似，均是在自然條件下發(fā)生的疾病，其應(yīng)用價(jià)值就很高，但是這類(lèi)模型來(lái)源較困難，不可能大量應(yīng)用。一般自發(fā)性動(dòng)物模型的獲得是通過(guò)對(duì)各種動(dòng)物的疾病進(jìn)行大規(guī)模的普查，以發(fā)現(xiàn)自發(fā)性疾病的病例，然后通過(guò)遺傳育種，將這種自發(fā)性疾病模型保持下來(lái)，并培育成具有特定遺傳性狀的突變系，以供研究。近年來(lái)許多動(dòng)物遺傳病的模型就是通過(guò)這樣的方法建立的。在這方面小鼠和大鼠的各種自發(fā)性疾病模型開(kāi)發(fā)和應(yīng)用得最多。這類(lèi)模型在遺傳病、代謝病、免疫缺陷病、內(nèi)分泌疾病和腫瘤等方面的應(yīng)用正日益增多。2021/4/278誘發(fā)性或?qū)嶒?yàn)性動(dòng)物模型

（ExperimentalAnimalModels）實(shí)驗(yàn)性動(dòng)物模型是指研究者通過(guò)使用物理的、化學(xué)的和生物的致病因素作用于動(dòng)物，造成動(dòng)物組織、器官或全身一定的損害，出現(xiàn)某些類(lèi)似人類(lèi)疾病時(shí)的功能、代謝或毒使動(dòng)物患相應(yīng)的傳染病，又如用化學(xué)致癌劑、放射線、致癌病毒誘發(fā)動(dòng)物的腫瘤等。誘發(fā)性疾病動(dòng)物模型具有能在短時(shí)間內(nèi)復(fù)制出大量疾病模型，并能?chē)?yán)格控制各種條件使復(fù)制出的疾病模型適合研究目的需要等特點(diǎn)，因而為近代醫(yī)學(xué)研究所常用，特別是藥物篩選研究工作所首選。但誘發(fā)模型和自然產(chǎn)生的疾病模型在某些方面畢竟存在一定差異。因此在設(shè)計(jì)誘發(fā)性動(dòng)物模型要盡量克服其不足，發(fā)揮其特點(diǎn)。2021/4/279必須指出，以上兩種動(dòng)物模型各有其優(yōu)缺點(diǎn)。事實(shí)上很多疾病可用不同方式獲得。例如已知有不少自發(fā)性腫瘤模型，也可用各種致癌劑誘發(fā)產(chǎn)生腫瘤模型。值得注意的是它們?cè)诎l(fā)病機(jī)理和疾病內(nèi)在特征方面存在著各自的特點(diǎn)。如自發(fā)性腫瘤和誘發(fā)性腫瘤對(duì)藥物的敏感性有明顯區(qū)別。此外，大部分自發(fā)性動(dòng)物模型是通過(guò)人為定向培育而成的，畢竟不同于人類(lèi)自然發(fā)病情況，因此，自發(fā)和誘發(fā)模型所具有的優(yōu)缺點(diǎn)只是相對(duì)的。對(duì)使用者來(lái)說(shuō)，最重要的是所選擇的模型究竟能否達(dá)到研究目的。2021/4/2710

（二）按系統(tǒng)范圍分類(lèi)1、疾病的基本病理過(guò)程動(dòng)物模型2、各系統(tǒng)疾病動(dòng)物模型2021/4/2711疾病的基本病理過(guò)程動(dòng)物模型

這類(lèi)動(dòng)物疾病模型是指各種疾病共同性的一些病理變化過(guò)程的模型。致病因素在一定條件下作用于動(dòng)物，使動(dòng)物組織、器官或全身造成一定病理?yè)p傷，出現(xiàn)各種功能、代謝和形成結(jié)構(gòu)的變化，其中有些變化是各種疾病都可能發(fā)生的，不是各種疾病所特有的一些變化，如發(fā)熱、缺氧、水腫、炎癥、休克、彌漫性血管內(nèi)凝血、電解質(zhì)紊亂、酸堿平衡障礙等，我們稱(chēng)之為疾病的基本病理過(guò)程。2021/4/2712各系統(tǒng)疾病動(dòng)物模型

是指與人類(lèi)各系統(tǒng)疾病相應(yīng)的動(dòng)物模型。如心血管、呼吸、消化、造血、泌尿、生殖、內(nèi)分泌、神經(jīng)、運(yùn)動(dòng)等系統(tǒng)疾病模型，還包括各種傳染病、寄生蟲(chóng)病、地方病、維生素缺乏病、物理?yè)p傷性疾病、職業(yè)病和化學(xué)中毒性疾病的動(dòng)物模型。2021/4/2713（三）按模型種類(lèi)分類(lèi)

疾病模型的種類(lèi)包括整體動(dòng)物、離體器官和組織、細(xì)胞株等。疾病的動(dòng)物模型是常用的疾病模型之一，也是研究人類(lèi)疾病的常用手段。生物醫(yī)學(xué)科研專(zhuān)業(yè)設(shè)計(jì)中常要考慮如何建立動(dòng)物模型的問(wèn)題，因?yàn)楹芏嚓U明疾病及療效機(jī)制的實(shí)驗(yàn)不可能或不應(yīng)該在病人身上進(jìn)行。常要依賴(lài)于復(fù)制動(dòng)物模型，但一定要進(jìn)行周密設(shè)計(jì)，設(shè)計(jì)時(shí)要遵循下列一些原則。2021/4/2714三、動(dòng)物模型的設(shè)計(jì)原則可比性可重復(fù)性可靠性適用性和可控性易行性和經(jīng)濟(jì)性2021/4/2715可比性能夠找到與人類(lèi)疾病相同的動(dòng)物自發(fā)性疾病當(dāng)然最好。例如日本人找到的大白鼠原發(fā)性高血壓就是研究人類(lèi)原發(fā)性高血壓的理想模型，老母豬自發(fā)性冠狀動(dòng)脈粥樣硬化是研究人類(lèi)冠心病的理想模型；自發(fā)性狗類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎與人類(lèi)幼年型類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎十分相似，也是一種理想模型，等等。與人類(lèi)完全相同的動(dòng)物自發(fā)性疾病模型畢竟不可多得，往往需要人工加以復(fù)制。為了盡量做到與人類(lèi)疾病相似，首先要注意動(dòng)物的選擇。其次，為了盡可能做到模型與人類(lèi)相似，還要在實(shí)踐中對(duì)方法不斷加以改進(jìn)。如果動(dòng)物模型與臨床情況不相似，在動(dòng)物身上有效治療方案就不一定能用于臨床，反之亦然。2021/4/2716

可重復(fù)性

理想的動(dòng)物模型應(yīng)該是可重復(fù)的，甚至是可以標(biāo)準(zhǔn)化的。為了增強(qiáng)動(dòng)物模型復(fù)制時(shí)的重復(fù)性，必須在動(dòng)物品種、品系、年齡、性別、體重、健康情況、飼養(yǎng)管理；實(shí)驗(yàn)及環(huán)境條件，季節(jié)、晝夜節(jié)律、應(yīng)激、室溫、濕度、氣壓、消毒滅菌；實(shí)驗(yàn)方法步驟；藥品生產(chǎn)廠家、批號(hào)、純度規(guī)格、給藥劑型、劑量、途徑、方法；麻醉、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛等用藥情況；儀器型號(hào)、靈敏度、精確度；實(shí)驗(yàn)者操作技術(shù)熟練程度等等方面保持一致，因?yàn)橐恢滦允侵噩F(xiàn)性的可靠保證。2021/4/2717可靠性

復(fù)制的動(dòng)物模型應(yīng)該力求可靠地反映人類(lèi)疾病，即可特異地、可靠地反映某種疾病或某種機(jī)能、代謝、結(jié)構(gòu)變化，應(yīng)具備該種疾病的主要癥狀和體征，經(jīng)化驗(yàn)或X光照片、心電圖、病理切片等證實(shí)。若易自發(fā)地出現(xiàn)某些相應(yīng)病變的動(dòng)物，就不應(yīng)加以選用，易產(chǎn)生與復(fù)制疾病相混淆的疾病者也不宜選用。2021/4/2718適用性和可控性

供醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)研究用的動(dòng)物模型，在復(fù)制時(shí)，應(yīng)盡量考慮到今后臨床應(yīng)用和便于控制其疾病的發(fā)展，以利于研究的開(kāi)展。2021/4/2719易行性和經(jīng)濟(jì)性在復(fù)制動(dòng)物模型時(shí)，所采用的方法應(yīng)盡量做到容易執(zhí)行和合乎經(jīng)濟(jì)原則。小動(dòng)物如大小鼠、地鼠、豚鼠等也可以復(fù)制出十分近似的人類(lèi)疾病模型。它們?nèi)菀鬃龅竭z傳背景明確，體內(nèi)微生物可加控制，模型性顯著且穩(wěn)定，年齡、性別、體重等可任意選擇，而且價(jià)廉易得、便于飼養(yǎng)管理，因此可盡量采用。除非不得已或一些特殊疾?。ㄈ缌〖?、脊髓灰白質(zhì)炎等）研究需要外，盡量不用靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物。除了在動(dòng)物選擇上要考慮易行性和經(jīng)濟(jì)性原則外，而且在模型復(fù)制的方法上、指標(biāo)的觀察上也都要注意這一原則。設(shè)計(jì)動(dòng)物模型時(shí)除了要了解掌握上述一些原則外，還要注意下列一些問(wèn)題。2021/4/2720（一）注意環(huán)境因素對(duì)模型動(dòng)物的影響

復(fù)制模型的成敗往往與環(huán)境的改變有密切關(guān)系。擁擠、飲食改變、過(guò)度光照、噪音、屏障系統(tǒng)的破壞等，任何一項(xiàng)被忽視都可能給模型動(dòng)物帶來(lái)嚴(yán)重影響。除此以外，復(fù)制過(guò)程中固定、出血、麻醉、手術(shù)、藥物和并發(fā)癥等處理不當(dāng)，同樣會(huì)產(chǎn)生難以估量的惡果。因此，要求盡可能使模型動(dòng)物處于最小的變動(dòng)和最少的干擾之中。2021/4/2721（二）不能盲目使用近交系動(dòng)物，不然會(huì)導(dǎo)致

不能控制因素進(jìn)入實(shí)驗(yàn)

例如自發(fā)性糖尿病大鼠(BB、Wistar)除具有糖尿病臨床特征外，還發(fā)現(xiàn)多種病理變化（外周神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重病變、睪丸萎縮、甲狀腺炎、胃潰瘍、惡性淋巴瘤等）。因此要有目的地選擇。半個(gè)世紀(jì)以來(lái)，近交系的開(kāi)發(fā)不斷提供著新的動(dòng)物模型材料，大、小鼠疾病作為模型在醫(yī)學(xué)使用量已高達(dá)70～90%。2021/4/2722（三）動(dòng)物進(jìn)化的高級(jí)程度并不意味著所有器官

和功能接近于人的程度

復(fù)制動(dòng)物模型時(shí)，在條件允許的情況下，應(yīng)盡量考慮選用與人相似、進(jìn)化程度高的動(dòng)物作模型。但不能因此就認(rèn)為進(jìn)化程度越高等的動(dòng)物其所有器官和功能越接近于人。例如，非人靈長(zhǎng)類(lèi)誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化時(shí)，病變部位經(jīng)常在小動(dòng)脈、即使出現(xiàn)在大動(dòng)脈也與人類(lèi)分布不同。據(jù)報(bào)導(dǎo)用鴿（WhiteGameauPigeon）作這類(lèi)模型時(shí)，胸主動(dòng)脈出現(xiàn)的黃斑面積可達(dá)10%，鏡下變化與人也比較相似，因此也廣泛被研究者使用。2021/4/2723（四）正確地評(píng)估動(dòng)物疾病模型

應(yīng)該懂得沒(méi)有一種動(dòng)物模型能完全復(fù)制人類(lèi)疾病真實(shí)情況，動(dòng)物畢竟不是人體的縮影。模型實(shí)驗(yàn)只是一種間接性研究，只可能在一個(gè)局部或幾個(gè)方面與人類(lèi)疾病相似。因此，模型實(shí)驗(yàn)結(jié)論的正確性只是相對(duì)的，最終必須在人體身上得到驗(yàn)證。復(fù)制過(guò)程中一旦出現(xiàn)與人類(lèi)疾病不同的情況，必須分析其分岐范圍和程度，找到相平行的共同點(diǎn)，正確評(píng)估哪些是有價(jià)值的。2021/4/2724四、動(dòng)物模型的制作1、查找文獻(xiàn)并咨詢(xún)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)所需動(dòng)物和條件是否可行，了解前人所積累的經(jīng)驗(yàn)，避免低水平的重復(fù)或缺乏科學(xué)依據(jù)的盲動(dòng)所造成人力物力的浪費(fèi)；2、從動(dòng)物品種品系年齡性別體重生物學(xué)特點(diǎn)動(dòng)物微生物污染級(jí)別等方面選取最可比擬的動(dòng)物，不可認(rèn)為選越高級(jí)動(dòng)物可比性越高。

2021/4/2725第二節(jié)自發(fā)性動(dòng)物模型一、免疫缺陷動(dòng)物模型免疫缺陷動(dòng)物：是指由于先天性遺傳突變或用人工方法造成一種或多種免疫系統(tǒng)組成成分缺陷的動(dòng)物。

1、B淋巴細(xì)胞功能缺陷動(dòng)物：

CBA/N小鼠

2、T淋巴細(xì)胞功能缺陷動(dòng)物:裸鼠

3、NK細(xì)胞功能缺陷動(dòng)物：Beige小鼠4、聯(lián)合免疫缺陷動(dòng)物：SCID小鼠2021/4/2726裸鼠裸小鼠(nu)

指先天性無(wú)胸腺的裸小鼠。主要特征：全身無(wú)毛，呈裸體外表，無(wú)胸腺，缺乏成熟T細(xì)胞的功能，B細(xì)胞功能基本正常。2021/4/2727二、遺傳性高血壓大鼠模型

自發(fā)性高血壓(SHR)是1963年在日本由岡本和Aoki從Wistar大鼠中篩選培育而成,血壓呈持續(xù)升高，雄性SHR還拌有廣泛結(jié)節(jié)性動(dòng)脈周?chē)?被用作結(jié)節(jié)性動(dòng)脈周?chē)讋?dòng)物模型。三、糖尿病動(dòng)物模型1、自發(fā)性糖尿病BBWistar大鼠模型2、自發(fā)性糖尿病NSY小鼠模型3、自發(fā)性非肥胖糖尿病GK大鼠模型