EASL乙肝診治指南

EASL乙肝診治指南1.治療前評(píng)估2.治療目的3.治療終點(diǎn)4.治療適應(yīng)證5.治療策略：如何治療6.如何監(jiān)測治療和終止治療7.嚴(yán)重肝病的治療慢性乙肝的發(fā)病率和死亡率與病毒持續(xù)復(fù)制和疾病進(jìn)展為肝硬化或肝癌密切相關(guān)。慢性乙肝患者確診后，肝硬化累積5年發(fā)生率為8%～20%，肝臟失代償5年累積發(fā)生率約為20%。代償性肝硬化患者5年生存率約為80％～86%。失代償性肝硬化患者，5年生存率為14％～35%。在慢性乙肝患者中，每年HBV相關(guān)肝細(xì)胞癌的發(fā)生率較高，在已經(jīng)確定的肝硬化患者中其發(fā)生率為2%～5%。1.治療前評(píng)估

應(yīng)確定肝病與HBV感染的因果關(guān)系并評(píng)價(jià)肝病的嚴(yán)重性。（1）對肝病嚴(yán)重性進(jìn)行評(píng)估的生化指標(biāo)包括：AST、ALT、GGT、ALP、PT、血清白蛋白、血細(xì)胞計(jì)數(shù)。還采用肝臟超聲進(jìn)行評(píng)估。（2）檢測HBVDNA水平對于疾病的診斷、治療的決定和后期監(jiān)測是必要的。（3）應(yīng)全面檢查是否存在引起慢性肝病的其他原因包括HDV、HCV或HIV混合感染，是否并存酒精性、自身免疫性、代謝性、脂肪性肝病。（4）肝臟的形態(tài)學(xué)檢測結(jié)果有助于決定是否開始治療，因此對于ALT升高或者HBVDNA大于2000IU/ml（或者兩者兼有）的患者，推薦其接受肝組織活檢以確定炎癥反應(yīng)和纖維化程度。對于具有纖維化臨床證據(jù)的患者，或具有治療指征無須考慮炎癥活動(dòng)度或纖維化分期的患者，通常不需要進(jìn)行肝穿。應(yīng)用無創(chuàng)方法包括血清學(xué)指標(biāo)、瞬時(shí)彈性成像法，評(píng)估肝纖維化越來越受到關(guān)注，這些方法是對肝活檢的補(bǔ)充，可以避免肝活檢。2.治療目的

阻止疾病向肝硬化、失代償性肝硬化、終末期肝病、肝癌、死亡的進(jìn)展，提高患者生活質(zhì)量，延長生存期。3.治療終點(diǎn)

通過治療必須將HBVDNA降至盡可能低的水平，理想的是低于PCR檢測低限。干擾素和核苷類似物治療使HBVDNA降至低水平與疾病緩解有關(guān)。持續(xù)保持HBVDNA低至檢測不到水平，是降低病毒對核苷類似物發(fā)生耐藥危險(xiǎn)的關(guān)鍵。持續(xù)保持HBVDNA低至檢測不到水平也增加了HBeAg陽性患者發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換、HBeAg陽性和HBeAg陰性患者HBsAg轉(zhuǎn)陰的可能性。（1）對于HBeAg陽性和HBeAg陰性患者，最理想的治療終點(diǎn)是持續(xù)的HBsAg消失，伴或不伴抗HBs抗體出現(xiàn)。這關(guān)系到慢性肝炎活動(dòng)性完全并明確的緩解和長期轉(zhuǎn)歸的改善。（2）在HBeAg陽性患者中，持久的HBeAg血清轉(zhuǎn)換是滿意的終點(diǎn)，因?yàn)橐呀?jīng)證實(shí)其與預(yù)后改善相關(guān)。（3）未達(dá)到HBeAg血清轉(zhuǎn)換的HBeAg陽性患者以及HBeAg陰性患者，經(jīng)核苷類似物治療后，維持HBVDNA在檢測不到水平或經(jīng)干擾素治療后，HBVDNA持續(xù)檢測不到，是另一個(gè)最滿意的治療終點(diǎn)。4.治療適應(yīng)證

主要基于三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：血清HBVDNA水平、血清ALT水平和組織學(xué)分級(jí)分期。當(dāng)患者HBVDNA水平高于2000IU/ml（大約10000copies/ml）和（或）血清ALT水平超過1倍正常值上限（ULN），肝活檢（或已在HBV感染患者中經(jīng)過證實(shí)的無創(chuàng)標(biāo)志物）顯示中度至重度活動(dòng)性壞死炎癥和（或）纖維化（采用標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分系統(tǒng)，應(yīng)考慮治療。5.治療策略：如何治療

1.普通干擾素2.聚乙二醇干擾素3.核苷類似物（1）L-核苷類：拉米夫定、替比夫定和恩曲他濱（2）脫氧鳥苷類似物：恩替卡韋（3）開環(huán)磷酸核苷類似物：阿德福韋、替諾福韋干擾素α（普通或聚乙二醇干擾素）的主要優(yōu)點(diǎn)：不存在耐藥，有潛在的免疫介導(dǎo)的抗HBV作用，從而使治療結(jié)束時(shí)HBVDNA保持陰性的患者有機(jī)會(huì)得到持久的病毒學(xué)應(yīng)答以及HBsAg消失。主要缺點(diǎn)：頻發(fā)的副作用和需要皮下注射。副作用：流感樣癥候群；一過性骨髓抑制；精神異常；可誘導(dǎo)產(chǎn)生自身抗體和自身免疫性疾病。少見不良反應(yīng)：包括腎臟損害(間質(zhì)性腎炎、腎病綜合征和急性腎衰竭等)、心血管并發(fā)癥(心律失常、缺血性心臟病和心肌病等)、視網(wǎng)膜病變、聽力下降和間質(zhì)性肺炎。禁忌癥：禁用于失代償性HBV相關(guān)肝硬化患者或自身免疫性疾病以及未得到控制的嚴(yán)重抑郁癥或精神病患者。恩替卡韋和替諾福韋能強(qiáng)效抑制HBV且具有較高的耐藥屏障，因此可以放心地將其用作一線單藥治療。如果長期治療中發(fā)生明顯耐藥，則需要改變恩替卡韋或替諾福韋單藥治療方案。阿德福韋療效差于替諾福韋，耐藥發(fā)生率高，價(jià)格更貴。替比夫定能強(qiáng)效抑制HBVDNA，但是其對病毒的耐藥基因屏障低，在基線病毒水平高和治療24周后仍能檢測到病毒的患者中，病毒耐藥發(fā)生率高。拉米夫定是較便宜的藥物，但是單藥治療病毒耐藥發(fā)生率高。HBeAg陽性和HBeAg陰性慢性乙肝患者均可采用兩種不同的治療策略：（1）有限療程的聚乙二醇干擾素α或核苷類似物治療（2）核苷類似物長期治療有限療程的聚乙二醇干擾素α治療

對于最有機(jī)會(huì)獲得HBeAg血清轉(zhuǎn)換的HBeAg陽性患者，推薦48周的聚乙二醇干擾素治療。這種療法也適用于治療結(jié)束后最有機(jī)會(huì)獲得持續(xù)應(yīng)答的HBeAg陰性患者。特點(diǎn)：基線高ALT（大于3倍正常值）和HBVDNA低于2×106IU/ml（約107copies/ml）或6.3log10IU/ml。有限療程的核苷類似物治療

HBeAg陽性患者采用核苷類似物治療期間達(dá)到HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，療程有可能有期限。但治療前無法預(yù)測治療期限，治療期限取決于何時(shí)發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換。HBeAg血清轉(zhuǎn)換常出現(xiàn)于基線高ALT（大于3倍正常值）和HBVDNA低于2×106IU/ml（約107copies/ml）或6.3log10IU/ml的患者。采用核苷類似物治療要想達(dá)到有限療程，需要采用最強(qiáng)效且具有高耐藥基因屏障的藥物（恩替卡韋或替諾福韋），以快速將病毒降低至檢測不出水平，從而避免HBV耐藥引起的反跳。替比夫定可應(yīng)用于具有較好的應(yīng)答預(yù)測指標(biāo)（基線HBVDNA小于2×106IU/ml，約107copies/ml或6.3log10IU/ml）以及治療24周時(shí)實(shí)時(shí)PCR檢測法證實(shí)HBVDNA低于檢測下限的患者。接受核苷類似物治療的患者一旦發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換，治療須延長6～12個(gè)月，此類患者中80%有望達(dá)到持久應(yīng)答（治療結(jié)束時(shí)抗HBe抗體持續(xù)存在）。核苷類似物長期治療

治療結(jié)束后未達(dá)到持久病毒學(xué)應(yīng)答的患者和需要長期治療的患者（未發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的HBeAg陽性患者和HBeAg陰性患者）肝硬化患者采用核苷類似物長期治療，無論其HBeAg陽性還是陰性，無論治療期間是否發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。耐藥率最低、最強(qiáng)效的藥物即替諾福韋或恩替卡韋，應(yīng)作為單藥治療的首選。恩替卡韋和替諾福韋的遠(yuǎn)期（5～10年）療效、安全性和耐受性尚不清楚。沒有數(shù)據(jù)證實(shí)接受恩替卡韋或替諾福韋治療的初治患者，一開始采用聯(lián)合治療有益處。治療性試驗(yàn)正在進(jìn)行中。對于耐藥發(fā)生可能性大的患者（基線高HBVDNA水平），或一旦發(fā)生病毒耐藥就會(huì)危及生命（如肝硬化）的患者，一開始就應(yīng)采用聯(lián)合治療以預(yù)防耐藥的發(fā)生。然而，核苷類似物聯(lián)合治療的遠(yuǎn)期安全性，尤其是恩替卡韋和替諾福韋聯(lián)合治療的安全性尚不為人知，而且這種聯(lián)合價(jià)格昂貴。可考慮采用替諾福韋加拉米夫定，或替諾福韋加恩曲他濱的復(fù)合片劑用于這些患者的初始治療。6.如何監(jiān)測治療和終止治療

聚乙二醇干擾素α的有限期治療HBeAg陽性患者有限期的核苷類似物治療核苷類似物長期治療

聚乙二醇干擾素α的有限期治療

1.接受聚乙二醇干擾素α治療的患者，應(yīng)每月監(jiān)測全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和血清ΑLT水平。12周和24周時(shí)評(píng)估血清HBVDNΑ水平以驗(yàn)證初始應(yīng)答。2.對于HBeAg陽性患者，需監(jiān)測治療24周、48周和治療后24周時(shí)HBeAg和抗HBe抗體。HBeAg血清轉(zhuǎn)換合并血清ΑLT正常和血清HBVDNΑ低于2000IU/m（大約10000copies/ml），是最想得到的轉(zhuǎn)歸。隨訪期間采用實(shí)時(shí)PCR法檢測不到血清HBVDNΑ是最理想的轉(zhuǎn)歸，因?yàn)槠渑cHBsΑg消失的概率高相關(guān)。采用聚乙二醇干擾素或核苷類似物治療的HBeAg陽性患者，如果發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換，需要接受長期隨訪，因?yàn)橛邪l(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換逆轉(zhuǎn)或轉(zhuǎn)為HBeΑg陰性慢性乙型肝炎的可能。如果HBVDNΑ檢測不到，在發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換后6個(gè)月須監(jiān)測HBsAg。一旦出現(xiàn)原發(fā)無應(yīng)答，即12周時(shí)HBVDNA較基線下降不到1log10，應(yīng)停止干擾素治療，換用一種核苷類似物。3.對于HBeAg陰性患者，在48周治療期間同樣需要監(jiān)測藥物的安全性和有效性。出現(xiàn)病毒學(xué)應(yīng)答[HBVDNΑ<2000IU/ml（大約10000copies/ml），與肝病得到緩解相關(guān)。實(shí)時(shí)PCR法檢測不到HBVDNΑ是最理想的，因?yàn)槌掷m(xù)應(yīng)答與HBsAg消失有關(guān)。如果HBVDNΑ檢測不到，6個(gè)月后應(yīng)檢測HBsΑg。對于所有采用聚乙二醇干擾素治療的患者，都應(yīng)監(jiān)測干擾素相關(guān)副作用。HBeAg陽性患者有限期的核苷類似物治療每12周監(jiān)測1次HBVDNA。實(shí)時(shí)PCR檢測不到HBVDNΑ以及隨后發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換，與發(fā)生生化和組織學(xué)應(yīng)答相關(guān)。研究提示，采用核苷類似物治療發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換后24～48周可停藥。發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換后6個(gè)月應(yīng)檢測HBsAg，核苷類似物治療后很少發(fā)生HBsAg消失。核苷類似物長期治療

治療12周時(shí)應(yīng)監(jiān)測HBVDNΑ水平以確定發(fā)生病毒學(xué)應(yīng)答，然后每12周至24周監(jiān)測1次。HBVDNΑ降低至實(shí)時(shí)PCR法檢測不到水平（即低于10～15IU/ml）是最理想的，可以避免病毒耐藥的發(fā)生。HBeAg陽性患者一旦發(fā)生HBeAg轉(zhuǎn)陰，應(yīng)每隔6～12個(gè)月檢測HBeAg和抗HBe抗體。NUC經(jīng)腎代謝，推薦對于肌酐清除率降低的患者調(diào)整劑量。肝損傷程度不同的患者藥物濃度相當(dāng)，但這一點(diǎn)沒有進(jìn)行充分研究。肝硬化患者乙肝病情可能惡化，需要加強(qiáng)監(jiān)測(頭三個(gè)月每月1次)。這些患者發(fā)生并發(fā)癥須緊急處理。（HIV）感染者接受抗HBV藥物，發(fā)生腎損傷的報(bào)告少見，服用腎毒性藥物的患者和服用替諾福韋或阿德福韋每天10mg的患者，適當(dāng)監(jiān)測腎毒性和調(diào)整藥物劑量是必須的。HIV陽性患者服用替諾福韋發(fā)生骨礦物質(zhì)密度下降的報(bào)告很少，須進(jìn)行長期研究。恩替卡韋致癌作用的長期研究正在進(jìn)行。替比夫定治療慢性乙型肝炎發(fā)生肌病的報(bào)告也很少。在接受聚乙二醇干擾素聯(lián)合替比夫定治療的患者中，觀察到周圍神經(jīng)病變的發(fā)生，應(yīng)避免這兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用。7.嚴(yán)重肝病的治療（1）肝硬化患者的治療（2）失代償肝硬化的治療（3）肝移植后預(yù)防乙肝復(fù)發(fā)肝硬化患者的治療

治療肝硬化患者不依據(jù)ΑLT水平，因?yàn)锳LT在疾病進(jìn)展時(shí)也可能正常。干擾素α增加進(jìn)展期肝硬化患者膿毒癥和失代償?shù)陌l(fā)生危險(xiǎn)，不過干擾素可用于代償良好的肝硬化患者。此類人群尤其適合應(yīng)用強(qiáng)效低耐藥的核苷類似物，如替諾福韋或恩替卡韋。如果在治療48周時(shí)檢測到HBVDNΑ，必須通過加用第二種沒有交叉耐藥的藥物預(yù)防耐藥。如果要給予拉米夫定，應(yīng)該加用阿德福韋或效果更好的替諾福韋。疾病惡化發(fā)生肝臟失代償時(shí)，需要鑒別是由于依從性不好還是由于病毒耐藥。肝硬化患者需要長期治療，應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測耐藥和復(fù)發(fā)。臨床研究表明，長期充分抑制HBVDNΑ可使患者病情穩(wěn)定，從而延后甚至避免肝移植。有報(bào)告顯示，部分患者肝纖維化也可逆轉(zhuǎn)。失代償肝硬化的治療

失代償肝硬化患者應(yīng)在專業(yè)肝病科接受治療，因?yàn)榭共《舅幬锏膽?yīng)用很復(fù)雜，而且這些患者可能正在等待肝移植。對終末期肝病患者應(yīng)立即開始治療。即使HBVDNΑ水平低，為了預(yù)防復(fù)發(fā)，也應(yīng)開始治療。應(yīng)采用強(qiáng)效、耐藥性小的核苷類似物（恩替卡韋或替諾福韋）。然而，這些藥物在失代償肝硬化患者中的安全性數(shù)據(jù)還很少。經(jīng)過3～6個(gè)月的治療，患者可能出現(xiàn)緩慢的臨床改善。但一些Child-pugh評(píng)分或終末期肝病模型（MELD）評(píng)分高的晚期肝病患者，可能病情仍然進(jìn)展，核苷類似物治療沒有使其獲益，可能須肝移植。在這種情況下，核苷類似物治療可減低移植肝HBV復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)性。肝移植后預(yù)防乙肝復(fù)發(fā)

對HBsAg陽性的HBV相關(guān)性終末期肝病或肝癌患者，應(yīng)在移植前應(yīng)用