安全合理使用非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥

安全合理使用非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥第一頁，共八十七頁，2022年，8月28日疼痛認(rèn)識過程公元前300年，埃及、印度等國認(rèn)為疼痛是“魔鬼”是“懲罰”古希臘時代，疼痛是與愉快相反的一種情緒反應(yīng)。19世紀(jì)，感覺神經(jīng)心理學(xué)-疼痛與感覺有關(guān)20世紀(jì)，疼痛由感覺與情緒組成第二頁，共八十七頁，2022年，8月28日疼痛的定義疼痛是一種令人不快的感覺和情緒上的感受，伴有實質(zhì)上的或潛在的組織損傷疼痛是一種主觀感覺，并非簡單的生理應(yīng)答

－國際疼痛協(xié)會

1980年摘自：《InternationalAssociationforthestudyofpain》第三頁，共八十七頁，2022年，8月28日疼痛列入第五大生命指征2002年第十屆國際疼痛大會上達(dá)成如下共識：

正常人誕生時應(yīng)為無痛狀態(tài)，但是必須有痛覺，因此，有痛覺而又無疼痛被視為五大生命指征之一。即：呼吸血壓脈搏體溫?zé)o痛狀態(tài)第四頁，共八十七頁，2022年，8月28日疼痛的生物學(xué)意義有利的一面，起警示作用。疼痛是機(jī)體對周圍環(huán)境的保護(hù)性反應(yīng)、防御性保護(hù)反射不利的一面，加重病情的發(fā)展劇烈疼痛可引起一系列機(jī)體功能紊亂持續(xù)性疼痛可導(dǎo)致情緒異常成為致病、致殘、致死原因第五頁，共八十七頁，2022年，8月28日疼痛的影響生理層面:活動能力喪失疲勞體重改變社會層面:喪失工作和生活能力需要依靠社會醫(yī)療福利情緒:恐懼，焦慮憤怒憂郁，悲傷，自卑感心理：喪失信心第六頁，共八十七頁，2022年，8月28日疼痛性疾病骨骼及關(guān)節(jié)疾病以關(guān)節(jié)疼痛最常見類風(fēng)濕、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、痛風(fēng)等個體化治療

鎮(zhèn)痛治為重要組成部分第七頁，共八十七頁，2022年，8月28日理想鎮(zhèn)痛藥的特征鎮(zhèn)痛起效快適合各種不同程度的鎮(zhèn)痛持續(xù)時間長毒性低無潛在濫用的可能依賴性低，不成癮無遠(yuǎn)期毒性副作用出現(xiàn)的副作用可耐受便于檢測第八頁，共八十七頁，2022年，8月28日世界衛(wèi)生組織

三階梯止痛方案第九頁，共八十七頁，2022年，8月28日兩大類鎮(zhèn)痛藥物比較NSAIDs傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛藥外周鎮(zhèn)痛劑輕、中度緩解鎮(zhèn)痛起效快、持續(xù)長口服胃、腎、心副作用無成癮、無依賴阿片類藥物中樞鎮(zhèn)痛劑中、重度鎮(zhèn)痛起效快、持續(xù)短肌注/外用、口服麻醉用藥依賴性、耐藥性、濫用、成癮性第十頁，共八十七頁，2022年，8月28日非甾體類抗炎藥非甾體類抗炎藥(non-steroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs)

定義——

是指一大類不含類固醇甾體結(jié)構(gòu)而具有抗炎、止痛和解熱作用的藥物。第十一頁，共八十七頁，2022年，8月28日非甾體抗炎藥的發(fā)展歷程1897年首次合成乙酰水楊酸，1899年注冊商品名為“阿司匹林”1949年，苯保泰松上市，用于抗炎鎮(zhèn)痛，第一次將它定義為非甾類抗炎藥，以區(qū)別甾類激素。1965年，吲哚美辛上市60年代后，吡洛昔康、布洛芬、雙氯芬酸、阿西美辛、萘丁美酮、尼美舒利、美洛昔康等不斷上市已有百余種上千品牌上市第十二頁，共八十七頁，2022年，8月28日非甾體抗炎藥使用概況生產(chǎn)量位于抗感染藥后居第二位全球每天有3500萬人使用NSAIDs使用NSAIDs的人群約20~25%出現(xiàn)副作用美國每年有20萬例由于NSAIDs引起并發(fā)癥，死亡率≥10%國際風(fēng)濕病學(xué)聯(lián)盟亞太地區(qū)的報告指出,藥物不良反應(yīng)的25%是由NSAIDs引起第十三頁，共八十七頁，2022年，8月28日NSAIDs藥理作用機(jī)制

NSAIDs—COX理論的最初認(rèn)識花生四烯酸代謝

細(xì)胞膜磷脂

↓磷酯酶A2

花生四烯酸

↓環(huán)氧合酶(COX)抑制NSAID

COX-1產(chǎn)生-----------前列腺素--------COX-2產(chǎn)生

↙

↘

胃黏膜小腸腎血小板炎癥部位巨噬細(xì)胞滑膜內(nèi)皮第十四頁，共八十七頁，2022年，8月28日常用非甾體抗炎藥吡唑酮類安近、保泰松其他尼美舒利第十五頁，共八十七頁，2022年，8月28日20世紀(jì)90年代初認(rèn)識COX-1生理性酶表達(dá)：胃腸腎臟血小板功能：維持胃腸粘膜完整性調(diào)節(jié)腎血流調(diào)節(jié)血小板功能

COX-2病理性酶表達(dá)：巨噬纖維母軟骨表皮和內(nèi)皮細(xì)胞腸癌細(xì)胞基礎(chǔ)狀態(tài)低細(xì)胞因子或內(nèi)毒素刺激十幾倍增長第十六頁，共八十七頁，2022年，8月28日COX-1與COX-2認(rèn)識進(jìn)展COX-1除了生理功能還參與炎癥反應(yīng)在腎臟分布在集合管、Henle袢、部分腎血管COX-2在胃腸、腎、心、肺、腦及生系等器官有表達(dá)參與組織復(fù)修，維持器官生理功能在腎臟分布在腎血管、髓質(zhì)間質(zhì)細(xì)胞和致密斑調(diào)節(jié)水電解質(zhì)平衡保護(hù)腎小球功能參與腎臟發(fā)育第十七頁，共八十七頁，2022年，8月28日非甾體抗炎藥的分類COX非特異性抑制劑：布洛芬、萘普生、吲哚美辛、大劑量阿司匹林、尼美舒利等；COX-2傾向性抑制劑：吡羅昔康、美洛昔康、氯諾昔康、依托度酸COX-2特異性抑制劑：依托考昔、塞來昔布、羅非昔布、伐地昔布、帕瑞昔布等COX-1特異性抑制劑：小劑量阿司匹林；第十八頁，共八十七頁，2022年，8月28日NSAIDs的臨床應(yīng)用止痛解熱軟組織疾病和運(yùn)動性損傷炎性疾病風(fēng)濕性疾病心血管疾病腫瘤的預(yù)防第十九頁，共八十七頁，2022年，8月28日NSAIDs不良反應(yīng)國內(nèi)43年文獻(xiàn)分析1960-2002年國內(nèi)醫(yī)學(xué)期刊文獻(xiàn)病例報道497篇參照國家食品藥品監(jiān)督管理局藥物不良反應(yīng)監(jiān)測中心評判不良反應(yīng)的指導(dǎo)原則進(jìn)行篩選不良反應(yīng)大多在用藥3個月內(nèi)發(fā)生不良反應(yīng)以胃腸道損害最多,占57.8%,其次為皮膚及附件、呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和肝臟的不良反應(yīng)不良反應(yīng)預(yù)后大多較好,98.3%(2048/2083)的患者可痊愈或好轉(zhuǎn),只有少部分患者留有后遺癥或死亡第二十頁，共八十七頁，2022年，8月28日一、胃腸道不良反應(yīng)胃腸道損害的主要癥狀消化不良上腹疼痛惡心食欲減退胃腸道損害的主要病理改變粘膜炎癥或糜爛（短期服用）－粘膜下出血潰瘍（長期服用）第二十一頁，共八十七頁，2022年，8月28日胃腸道不良反應(yīng)據(jù)美國的一份醫(yī)學(xué)周刊報道

-NSAIDs的消化道潰瘍發(fā)生率約15%～30%-每年因NSAIDs引起消化道潰瘍而住院的患者約107000人

-其中死亡16000人亞太地區(qū)14個國家1826例患者的內(nèi)鏡檢查中證實NSAIDs引起的胃腸損害有不同的傾向

-長期使用NSAIDs約有37%的患者發(fā)現(xiàn)有胃十二指腸病損

-同時有24%的患者有明顯的潰瘍第二十二頁，共八十七頁，2022年，8月28日胃腸道不良反應(yīng)服用NSAIDs者出現(xiàn)胃腸道癥狀和粘膜病變的比例與未服用者比較胃和十二指腸潰瘍的發(fā)生率是未服用者的5-15倍1,2嚴(yán)重胃腸道并發(fā)癥的發(fā)生危險是未服用者的4倍3服用1種以上NSAIDs者上消化道出血的相對危險性比單用1種NSAIDs者大2倍

有消化性潰瘍史患者上消化道出血危險性為無潰瘍史者的13.5倍第二十三頁，共八十七頁，2022年，8月28日不同的NSAIDs對胃腸道的危險Henry等對12種NSAIDs綜合分析(metaanalysis)，不同的NSAIDs對胃腸道并發(fā)癥的危險性有很大的差別。在常規(guī)劑量下,對胃腸道相對危險性系數(shù)

布洛芬1.0萘普生7.0

雙氯芬酸2.3吲哚美辛8.0

雙氯尼酸3.5吡羅昔康9.0

芬布芬3.5酮洛芬10.3

阿司匹林4.8托美汀11.0

舒林酸6.0阿扎丙宗11.7中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志2006,12(4),241~243第二十四頁，共八十七頁，2022年，8月28日NSAIDs的不良反應(yīng)與多種因素有關(guān)與藥品品種有關(guān)：大眾健康組織(HRG)也曾比較了9種NSAIDs的胃腸道不良反應(yīng),其中以吡羅昔康胃腸損害最嚴(yán)重。自1982年吡羅昔康上市至1994年7月已有299例死亡其中50%死于嚴(yán)重潰瘍、出血或穿孔等胃腸道并發(fā)癥NSAIDs對消化道的損害隨著年齡的增長而增加,其上消化道出血的相對危險性

-20～49歲1.0-50～59歲1.6-60～69歲3.1-70～79歲5.6中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志2006,12(4),241~243第二十五頁，共八十七頁，2022年，8月28日胃腸道出血所致死亡1/3與服用NSAIDs相關(guān)西班牙26所醫(yī)院2001年資料，8010例嚴(yán)重胃腸道事件，死亡率為5.7%盡管上消化道入院率是下消化道的6倍，但死亡率相似，分別為：5.7%和5.3%（下消化道損傷更加隱匿、危害更大）由NSAID引起的死亡率占總體：36.3%,其中90%為60歲以上的老年人在西班牙2001年由NSAID引起的消化道事件所致的死亡人數(shù)比AIDS所致死亡人數(shù)高50%第二十六頁，共八十七頁，2022年，8月28日NSAIDs對小腸的損傷傳統(tǒng)NSAIDs對胃部的損傷要明顯大于對小腸的損傷傳統(tǒng)NSAIDs通常會引起小腸狹窄停藥后，引起的小腸損傷即消失小腸潰瘍較胃潰瘍更常見第二十七頁，共八十七頁，2022年，8月28日NSAIDs腸病并發(fā)癥NSAID腸?。?0%

70%有小腸出血70%有蛋白流失腸病偶見 -狹窄臨床結(jié)果貧血癥低蛋白血癥手術(shù)第二十八頁，共八十七頁，2022年，8月28日NSAIDs引起胃腸道損害的機(jī)制

花生四烯酸傳統(tǒng)的NSAIDs

環(huán)氧化酶X{抗炎鎮(zhèn)痛胃腸道損害腎毒性前列腺素維護(hù)腎及血小板功能保護(hù)胃、十二指腸粘膜炎癥、疼痛第二十九頁，共八十七頁，2022年，8月28日減輕NSAIDs胃腸道損害的措施正確診斷、嚴(yán)格掌握NSAIDs的適應(yīng)癥和禁忌癥需長期治療的，不宜使用復(fù)方制劑、宜選單一成分改進(jìn)服藥方法與食物同時或餐后服用與水同時服用直位服用一旦發(fā)現(xiàn)NSAIDs致胃腸道潰瘍出血及時停藥第三十頁，共八十七頁，2022年，8月28日減輕NSAIDs胃腸道損害的措施減少誘發(fā)胃腸道損害的因素，如酒、煙、含咖啡因的飲料、酸性飲料等預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā)Hp(+)者應(yīng)采取清除Hp的治療長期服用NSAIDs應(yīng)采取預(yù)防性治療第三十一頁，共八十七頁，2022年，8月28日減輕NSAIDs胃腸道損害的措施加用胃黏膜保護(hù)劑以減少NSAIDs對胃腸道損害質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑40mg/qd共8wk,可使服用NSAID引起胃腸道潰瘍的愈合率達(dá)95%H2受體拮抗劑雷尼替丁150mg,bid,其愈合率達(dá)53%米索前列醇具有抗胃酸分泌和胃黏膜保護(hù)作用，能減少NSAIDs對十二指腸的損害使用米索前列醇和雙氯芬酸的復(fù)方制劑,可明顯降低雙氯芬酸的胃腸道毒副作用。第三十二頁，共八十七頁，2022年，8月28日減輕NSAIDs胃腸道損害的措施合理選用不良反應(yīng)小的品種和劑型

布洛芬對上消化道的相對危險性比其他NSAID低50%,吡羅昔康比其他NSAID高50%。腸溶性阿司匹林比普通的阿司匹林胃腸副作用小應(yīng)用副作用小的前體藥物如洛索洛芬（吸收后轉(zhuǎn)化成反式－羥基）、吡羅昔康的前藥安吡昔康等。對乙酰氨基酚對骨關(guān)節(jié)炎與低劑量的布洛芬同樣有效第三十三頁，共八十七頁，2022年，8月28日減輕NSAIDs胃腸道損害的措施選用特異性COX-2抑制劑，如依托考昔、帕瑞昔布、塞來昔布---選用選擇性（傾向性）COX-2抑制劑，如尼美舒利、美洛昔康、萘丁美酮選用一氧化氮釋放型NSAIDs選用非NSAIDs類止痛藥第三十四頁，共八十七頁，2022年，8月28日減少老年人群的藥害愛爾蘭藥物咨詢委員會與澳大利亞衛(wèi)生部建議:骨關(guān)節(jié)炎宜首選撲熱息痛類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎使用NSAID時首選布洛芬在無毒性的替代療法出現(xiàn)之前,NSAIDs僅在十分必要時才以最小有效量使用,并盡可能以撲熱息痛(非酸類NSAIDs)代替酸類NSAIDs第三十五頁，共八十七頁，2022年，8月28日二、NSAIDs的肝臟毒性治療劑量下,NSAIDs能導(dǎo)致10%的患者出現(xiàn)輕度肝臟受損的生化異常據(jù)統(tǒng)計,在北歐國家NSAIDs所致的肝損害大約占全部藥物性肝臟損害病例的9%之多。舒林酸雙氯芬酸保泰松發(fā)生率較高,大約為6%~9%,且較嚴(yán)重[1]第三十六頁，共八十七頁，2022年，8月28日NSAIDs的肝臟損害—毒性反應(yīng)少數(shù)幾種NSAID類藥物：阿司匹林、撲熱息痛和貝諾酯,為內(nèi)在肝臟毒性藥物。導(dǎo)致肝臟損害的機(jī)理為直接毒性(對組織結(jié)構(gòu)造成損傷而導(dǎo)致細(xì)胞代謝障礙)或間接毒性(對細(xì)胞代謝造成障礙而導(dǎo)致組織結(jié)構(gòu)損傷)。肝損害的特點(diǎn)是發(fā)生率高、與劑量有關(guān)、潛伏期較短(數(shù)天至數(shù)周)，而且相對一致,其發(fā)生可以預(yù)測。第三十七頁，共八十七頁，2022年，8月28日NSAIDs的肝臟損害--特異體質(zhì)反應(yīng)多數(shù)NSAID類藥物導(dǎo)致肝臟損害的機(jī)理為特異體質(zhì)反應(yīng)。導(dǎo)致肝臟損害的機(jī)理由于藥物引起的超敏反應(yīng)或個體對藥物的代謝異常所致其特點(diǎn)是發(fā)生率低、與劑量無關(guān)、潛伏期較長(數(shù)周至數(shù)月)而且不固定,其發(fā)生不可預(yù)測。第三十八頁，共八十七頁，2022年，8月28日NSAID

導(dǎo)致的肝細(xì)胞變性壞死的臨床特征絕大部分NSAID導(dǎo)致急性肝損害。以肝細(xì)胞變性壞死為主者,臨床上可能出現(xiàn)食欲減退、疲勞、惡心和不適等癥狀,嚴(yán)重者可出現(xiàn)黃疸,其致死率達(dá)10%以上。過量撲熱息痛(1次15g以上)可引起大片肝壞死導(dǎo)致肝昏迷、腹水、凝血機(jī)制障礙甚至死亡。第三十九頁，共八十七頁，2022年，8月28日NSAID

導(dǎo)致肝細(xì)胞變性壞死的生化特征生化改變與急性病毒性肝炎相似：ALT和AST升高達(dá)到3倍以內(nèi),但也可高達(dá)10到100倍以上,膽紅素水平也有不同程度的升高,血清堿性磷酸酶(ALP)水平正?；蜉p度升高。第四十頁，共八十七頁，2022年，8月28日NSAID

導(dǎo)致膽管損害為主的臨床特征黃疸和瘙癢癥部分出現(xiàn)腹痛而酷似肝外膽管阻塞雖可發(fā)生長時間的黃疸,但很少引起死亡。渡過急性期的病人,一般可完全康復(fù)。第四十一頁，共八十七頁，2022年，8月28日NSAID

導(dǎo)致膽管損害的生化特征ALP的升高為正常的3到10倍谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶或5-核苷酸酶與ALP平行升高血清膽紅素不同程度升高,ALT和AST正?；蜉p度升高。第四十二頁，共八十七頁，2022年，8月28日超敏反應(yīng)所致的肝損害的臨床特征肝臟組織活檢可發(fā)現(xiàn)肉芽腫樣炎癥發(fā)熱皮疹嗜酸性粒細(xì)胞增多第四十三頁，共八十七頁，2022年，8月28日NSAID導(dǎo)致藥物性肝病的診斷符合下述第1條和第2～5條中的1～2條者可診斷為NSAID導(dǎo)致的藥物性肝病:(1)

使用NSAID后1～4周內(nèi)出現(xiàn)肝損害表現(xiàn)(2)

初發(fā)常見過敏癥狀(3)

各種病毒肝炎血清標(biāo)志物均陰性,或病情變化不能用原有的病毒性肝炎所解釋(4)

停藥后肝損害的臨床和生化表現(xiàn)大多可以很快消失;(5)

再次使用相同藥物,又發(fā)生肝損害(一般不提倡這種“試驗性治療）第四十四頁，共八十七頁，2022年，8月28日常見NSAID

所導(dǎo)致的肝臟損害及其可能機(jī)理藥名肝損害類型發(fā)生機(jī)理撲熱息痛肝炎型內(nèi)在毒性阿司匹林肝炎型內(nèi)在毒性貝諾酯肝炎型內(nèi)在毒性,特異質(zhì)反應(yīng)氯美辛肝炎型特異質(zhì)反應(yīng)(超敏)二氯芬酸肝炎型特異質(zhì)反應(yīng)布洛芬肝炎型特異質(zhì)反應(yīng)酮洛芬肝炎型特異質(zhì)反應(yīng)酮洛酸肝炎型特異質(zhì)反應(yīng)第四十五頁，共八十七頁，2022年，8月28日常見NSAID所導(dǎo)致的肝臟損害及其可能機(jī)理藥名肝損害類型發(fā)生機(jī)理吡羅昔康肝炎型特異質(zhì)反應(yīng)(代謝異常)

吲哚美辛肝炎型或瘀膽型特異質(zhì)反應(yīng)布他酮(保泰松)肝炎型或瘀膽型特異質(zhì)反應(yīng)(超敏)二氟尼柳瘀膽型特異質(zhì)反應(yīng)萘普生瘀膽型或肝炎型特異質(zhì)反應(yīng)舒林酸瘀膽型或肝炎型特異質(zhì)反應(yīng)(超敏)尼美舒利肝炎型特異質(zhì)反應(yīng)(代謝異常)第四十六頁，共八十七頁，2022年，8月28日NSAID

所導(dǎo)致的肝臟損害的治療立即停用有關(guān)可疑藥物一般基礎(chǔ)治療同其它急、慢性肝?。红o脈點(diǎn)滴或口服腺苷蛋氨酸或還原型谷胱甘肽促肝細(xì)胞生長素甘草酸二胺甲潑尼松龍沖擊療法或短期應(yīng)用強(qiáng)的松治療,

但其臨床療效和安全性尚待進(jìn)一步驗證。第四十七頁，共八十七頁，2022年，8月28日NSAID

所導(dǎo)致的肝臟損害的治療國外有報道認(rèn)為及早應(yīng)用(服藥后16h內(nèi))N-乙酰半胱胺酸可降低撲熱息痛所致急性肝衰竭的病死率對于膽汁淤積明顯者,可使用熊去氧膽酸(10mg/kg/d)僅轉(zhuǎn)氨酶升高者聯(lián)苯雙酯效果好第四十八頁，共八十七頁，2022年，8月28日

三、NSAID的腎毒性傳統(tǒng)抗炎藥的腎毒性發(fā)生率為3%~5%輕者停藥可恢復(fù)，少數(shù)患者可致死NSAID所致腎毒性可見于腎功能正常者及高危人群第四十九頁，共八十七頁，2022年，8月28日前列腺素與腎功能PG對腎臟的作用：維持腎內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和水及電解質(zhì)平衡控制腎素釋放，腎素的主要功能為調(diào)節(jié)醛固酮產(chǎn)生、鉀排泄、血壓和腎灌注擴(kuò)張腎血管，一旦需要，隨即增加腎血流量和腎小球濾過率對腎COX-1的抑制PG的腎保護(hù)作用第五十頁，共八十七頁，2022年，8月28日NSAIDs引起相關(guān)的腎病綜合征美國1/7的風(fēng)濕病患者接受NSAIDs治療1/5的公民因為其他急性疼痛使用NSAIDs每年在間斷或長期使用NSAIDs的患者中，可能有50萬~250萬發(fā)生腎病變中國缺這方面的系統(tǒng)資料第五十一頁，共八十七頁，2022年，8月28日NSAIDs引起水和電解質(zhì)紊亂一般發(fā)生在使用NSAIDs后一周內(nèi)服NSAIDs者3%~5%出現(xiàn)明顯的末梢水腫吲哚美辛保泰松易發(fā)生典型的體重增加1~2KG

停藥后恢復(fù)少數(shù)高危者高血鉀、低血鈉糖尿病合用β-受體阻滯劑血管緊張素酶抑制劑者高鉀血癥可以十分嚴(yán)重

第五十二頁，共八十七頁，2022年，8月28日NSAIDs引起急性腎功能衰竭最常見的是非無尿性腎衰竭多發(fā)生于用藥后幾天,也有始于首劑后幾小時半衰期短的NSAIDs較半衰期長的發(fā)生快接受NSAIDs治療的患者中,發(fā)生率為0.5%~1.0%Griffin(美)報告1799例年齡>65歲的急性腎衰患者中,18.1%與使用NSAIDs有關(guān)

第五十三頁，共八十七頁，2022年，8月28日應(yīng)用NSAIDs引起急性腎功能衰竭吲哚美辛引起急性腎衰竭風(fēng)險最高萘普生、雙氯芬酸、吡羅昔康和布洛芬也有報道幾乎所有的NSAIDs都能引起急性腎衰損害如未及時引起注意，會迅速惡化，需透析治療急性腎功能受損是可逆的，但仍有20%病例出現(xiàn)永久性腎臟損害第五十四頁，共八十七頁，2022年，8月28日

腎病綜合征伴急性間質(zhì)性腎炎的腎病綜合征患病率0.01%~0.02%

可發(fā)生于用藥后的任何時期(數(shù)天~數(shù)月)

婦女、老年人更易發(fā)生非諾洛芬芬布芬發(fā)生率較高蛋白尿常在停藥后幾周~幾個月消失經(jīng)驗性推薦使用糖皮激素,但療效不肯定第五十五頁，共八十七頁，2022年，8月28日NSAIDs引起腎乳頭壞死NSAIDs所致的腎毒性中,腎乳頭壞死最少見,也最嚴(yán)重急性患者見于原腎功能正常的脫水者服用超大劑量的NSAIDs慢性患者見于同時使用2~3種常規(guī)劑量的止痛藥,每日數(shù)次,長達(dá)5~20年者非那西丁曾引起本病而被淘汰，非諾洛芬、甲芬那酸、布洛芬、保太松都有報道[1]第五十六頁，共八十七頁，2022年，8月28日

使用注意已有腎病變、心衰、肝病、糖尿病、高血壓服用利尿劑或ACE抑制劑老年患者在接受非甾體抗炎藥治療時:劑量不宜太大,應(yīng)個體化治療中應(yīng)密切監(jiān)測尿常規(guī)和腎功能指標(biāo),發(fā)現(xiàn)Ccr下降則立即停藥第五十七頁，共八十七頁，2022年，8月28日四、

NSAID的心血管不良反應(yīng)高血壓充血性心力衰竭心肌梗死卒中第五十八頁，共八十七頁，2022年，8月28日NSAIDs對血壓的影響NSAIDs的前列素抑制作用和抗利尿及收縮血管作用對血壓影響很大Johnson和Pope的薈萃分析，NSAIDs的患者平均血壓上升5mmHg吲哚美辛和萘普生能使平均動脈壓上升3.59mmHg3.74mmHg阿斯匹林可使收縮壓上升3.4mmHg

同時服用2種藥時上升6.1mmHg第五十九頁，共八十七頁，2022年，8月28日NSAIDs與充血性心力衰竭NSAIDs并不增加新發(fā)慢性充血性心力衰竭,而和慢性充血性心力衰竭復(fù)發(fā)高度相關(guān)慢性充血性心力衰竭第一次發(fā)作后,服用非甾體抗炎藥的患者心力衰竭復(fù)發(fā)的危險增加10倍危險因素包括日劑量偏大和使用長半衰期的藥物第六十頁，共八十七頁，2022年，8月28日NSAIDs與心肌梗死和卒中小劑量阿司匹林能預(yù)防和處理急性冠脈綜合征和卒中選擇性COX-2抑制劑和心肌梗死危險性增加相關(guān)萬絡(luò)的胃腸道安全性研究(vioxxgastrointestinaloutcomesresearch,VIGOR）：發(fā)現(xiàn)羅非昔布組的心肌梗死發(fā)生率為0.4%,而用萘普生作為對照組的心肌梗死發(fā)生率為0.1%歷時3年的羅非昔布預(yù)防腺癌性息肉(APPROVe)研究：羅非昔布組患者18個月后發(fā)生心腦血管事件的危險為安慰劑組的兩倍。第六十一頁，共八十七頁，2022年，8月28日FDA發(fā)布NSAIDs安全性聲明

（2005年4月）要求生產(chǎn)COX-2抑制劑及需處方NSAID的企業(yè)修改說明書，增加黑框警告：有增加心血管（CV）事件（心肌梗死、卒中、猝死）及胃腸道（GI）事件（潰瘍、出血、穿孔）的嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)險性；加用藥指導(dǎo)，提醒使用時應(yīng)為最低有效劑量和短療程；生產(chǎn)非處方NSAID的企業(yè)也需闡明其潛在的心血管和胃腸事件的可能風(fēng)險，并提醒服用者遵照說明書上的用法、劑時和療程來使用；要求Bextra（伐地昔布）撤出市場。第六十二頁，共八十七頁，2022年，8月28日五、血液系統(tǒng)不良反應(yīng)和對血小板的影響阿司匹林選擇性的將COX多酞鏈第529位-單絲氨酸殘基的羥基乙?；?不可逆性地使該酶失活。由于血小板無細(xì)胞核,它們再不能形成新的蛋白質(zhì),因此阿司匹林對血小板的抑制作用將會在血小板的整個生命周期(大約7~10d)持續(xù)存在。因此,雖然阿司匹林的半衰期只有2~3小時,但它的抗血小板作用能持續(xù)幾天。第六十三頁，共八十七頁，2022年，8月28日

阿司匹林選擇性的將COX多酞鏈第529位-單絲氨酸殘基的羥基乙酰化,不可逆性地使該酶失活。由于血小板無細(xì)胞核,它們再不能形成新的蛋白質(zhì),因此阿司匹林對血小板的抑制作用將會在血小板的整個生命周期(大約7~10d)持續(xù)存在。因此,雖然阿司匹林的半衰期只有2~3小時,但它的抗血小板作用能持續(xù)幾天。第六十四頁，共八十七頁，2022年，8月28日風(fēng)險因素:

1)患有血小板質(zhì)量-血管壁異常疾病(例如Vonwillebrands疾病)或骨髓增殖異常,會加重NSAIDs延長出血時間的作用;2)酒精本身不能影響出血時間,但能加重阿司匹林和NSAIDs引起出血時間延長的可能,其機(jī)理未明。而在肝衰竭時引起的凝血障礙、脾亢進(jìn)或酒精對骨髓抑制引起的血小板減少,以及門靜脈高壓引起局部出血時,情況將更為復(fù)雜;

3)NSAIDs合并使用抗凝血藥時,出血時間將延長,NSAIDs能加強(qiáng)口服抗凝藥(如華法令)的抗凝作用,調(diào)查發(fā)現(xiàn)65歲以上、合并使用NSAIDs和華法令的患者潰瘍出血將增加13倍。第六十五頁，共八十七頁，2022年，8月28日六、其他系統(tǒng)的不良反應(yīng)(1)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)

頭痛是常見的不良反應(yīng),非諾洛芬和吡羅昔康的頭痛發(fā)生率最高,而布洛芬、洛索洛芬和阿司匹林較低。耳鳴在阿司匹林的治療中,隨劑量增大而明顯,但在其他NSAIDs中罕見。有少量報道布洛芬、萘普生、舒林酸和托美丁可引起化膿性腦膜炎和眼部反應(yīng),如色盲和視幻覺。

第六十六頁，共八十七頁，2022年，8月28日(2)皮膚過敏反應(yīng)最常見的皮膚過敏反應(yīng)是非滲出性的斑皮疹,而且其發(fā)生率僅次于上消化道出血的不良反應(yīng),Stevens-Johnson綜合癥和多型性紅斑,發(fā)生于服用阿司匹林、雙芬氯酸、布洛芬、萘普生、吡羅昔康和舒林酸、洛索洛芬的患者。

酮洛芬、萘普生和吡羅昔康會引起光敏反應(yīng),其機(jī)制未明。第六十七頁，共八十七頁，2022年，8月28日七、有關(guān)不良反應(yīng)的藥品經(jīng)濟(jì)學(xué)研究

據(jù)估計,大約1%~2%的歐洲和美國人群每天使用NSAIDs,而一年中有7500萬美國人群服用NSAIDs。在所有的處方中,NSAIDs占4%,每年的費(fèi)用為20億美元。如果把非處方藥再統(tǒng)計在內(nèi),總費(fèi)用將遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過這個數(shù)字。很多研究顯示,長期服用NSAIDs給患者會帶來較大的毒性反應(yīng),也使相應(yīng)的費(fèi)用成倍增加。在美國,用于治療因NSAIDs引起的水、電介質(zhì)紊亂、急性腎衰和急性間質(zhì)性腎炎的治療費(fèi)用分別為1.75億美元、9.44億美元和0.9億美元。第六十八頁，共八十七頁，2022年，8月28日

因服用止痛藥物引起的腎病終末期在各國的數(shù)據(jù)不盡相同,在比利時為3.6%,在英國為0.07%~0.41%,在美國為0.23%~10%。美國聯(lián)邦政府相應(yīng)的治療費(fèi)用為2500萬美元,該費(fèi)用占每年對終未期腎病患者總診療費(fèi)用(6億美元)的4%。美國每年有200,000例由于胃腸道出血住院,其中50%與NSAIDs有關(guān),總費(fèi)用在6億美元左右,這一數(shù)字相對保守,因為還未包括NSAIDs引起的消化不良病例及其損失的工作日的代價。第六十九頁，共八十七頁，2022年，8月28日八、NSAIDs在妊娠期的安全性NSAIDs可誘發(fā)妊娠期急性脂肪肝阿司匹林產(chǎn)前5天內(nèi)使用,產(chǎn)婦與新生兒異常出血發(fā)生率提高吲哚美辛可能會引起胎兒一過性動脈導(dǎo)管收縮、短肢畸形與陰莖發(fā)育不全羊水過少新生兒腎功能衰竭第七十頁，共八十七頁，2022年，8月28日NSAIDs在妊娠期的安全性布洛芬、保泰松曾有妊娠期服用引起先天性缺損的報道，但因果關(guān)系未定洛索洛芬可延遲分娩、導(dǎo)致胎仔動脈導(dǎo)管狹窄，妊娠晚期婦女禁用。萘普生可延長孕婦的產(chǎn)程，會導(dǎo)致子宮收縮、凝血功能障礙、腎功能減退和血膽紅素過多，繼而引起新生兒缺氧和持續(xù)性肺動脈高壓第七十一頁，共八十七頁，2022年，8月28日常用NSAIDs對孕婦危害性等級藥品等級等級阿司匹林CD：妊娠晚期大量使用吡羅昔康CD：妊娠晚期或近分娩使用布洛芬BD：妊娠晚期或近分娩使用酮洛芬CD：妊娠晚期或近分娩使用羅非昔布CD:妊娠晚期或近分娩使用塞來昔布CD：妊娠晚期或近分娩使用美洛昔康CD：妊娠晚期或近分娩使用萘丁美酮CD：妊娠晚期或近分娩使用萘普生BD：妊娠晚期或近分娩使用舒林酸BD：妊娠晚期或近分娩使用酮洛芬BD：妊娠晚期或近分娩使用對乙酰氨基酚B吲哚美辛BD：持續(xù)使用>48小時或妊娠34周后用藥第七十二頁，共八十七頁，2022年，8月28日九、NSAIDs在兒科的選用阿司匹林除退熱作用明顯,還有消炎作用。對某些發(fā)熱并兼有明顯炎癥的患者,如重癥上感,能使堵塞的咽鼓管再通或使吞咽通暢[1]小兒APC曾經(jīng)是小兒退熱的首選,退熱效果顯著阿司匹林的許多副作用,主要是嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)及發(fā)現(xiàn)水楊酸鹽類與瑞氏綜合征的發(fā)病率有關(guān)。近幾年基本停用歐美國家規(guī)定兒童禁用或慎用阿司匹林第七十三頁，共八十七頁，2022年，8月28日NSAIDs在兒科的選用對乙酰氨基酚是目前世界上應(yīng)用最多的解熱鎮(zhèn)痛劑,其療效好,不良反應(yīng)小,耐受好,口服給藥吸收迅速完全。WHO推薦：是目前2個月以上小兒首選的解熱藥，尤其適合于哮喘、流感、水痘的發(fā)熱患兒。美國90%的兒科醫(yī)生和藥師推薦兒科首選國內(nèi)有不同意見，陳新謙、金有豫認(rèn)為3歲以下兒童及新生兒應(yīng)避免使用有報道指出,新生兒應(yīng)用有使變性血紅蛋白水平增加的趨向,嬰幼兒及有肝、腎疾病的患兒過量服用可能引起中毒反應(yīng)。第七十四頁，共八十七頁，2022年，8月28日NSAIDs在兒科的選用布洛芬FDA唯一推薦用于兒科臨床的非甾體抗炎藥。美國從1989年允許將布洛芬作為6個月內(nèi)小兒解熱藥應(yīng)用于臨床。其口服吸收迅速,45～90min達(dá)峰值,t1/2約為1.9h,最大退熱時間為183min,對3個月到12歲的兒童有確切的退熱作用比撲熱息痛作用更快,體溫下降更明顯和維持時間更長第七十五頁，共八十七頁，2022年，8月28日十、防止NSAIDs過量NSAIDs許多成為OTC含NSAIDs的復(fù)方制劑多中成藥中有西藥成分存在自選服用，容易產(chǎn)生重復(fù)用藥而致過量應(yīng)對民眾加強(qiáng)用藥知識宣傳第七十六頁，共八十七頁，2022年，8月28日表1

成人用對乙酰氨基酚制劑及含量

藥物商品名對乙酰氨基酚含量

mg/片或丸或袋1泰諾林對乙酰氨基酚片3252泰諾林控釋片6503酚麻美敏(泰諾感冒)片3254必理通5005雅斯達(dá)5006撲熱息痛片5007復(fù)方撲熱息痛片1268麗珠感樂(特酚偽麻)片162.59白加黑感冒(日、夜)片32510康利諾500藥物商品名對乙酰氨基酚含量mg/片或丸或袋11幸福止痛素50012幸福傷風(fēng)素25013泰嚀片50014一服寧33015銀得菲32516新速效感冒片(撲感靈)25017圣濟(jì)感冒片5018日夜百服寧(日、夜)片50019加合百服寧50020散利痛250第七十七頁，共八十七頁，2022年，8月28日表1

成人用對乙酰氨基酚制劑及含量藥物商品名對乙酰氨基酚含量

mg/片或丸或袋21索密痛(去痛片)15022天瑞特50023泰康新片50024可利達(dá)50025代爾卡片32526感康25027百服寧薄膜衣片50028感冒靈異形片5029撲熱息痛泡騰片50藥物商品名對乙酰氨基酚含量mg/片或丸或袋30速效感冒膠囊25031力克舒膠囊25032雷蒙特膠囊50033快克膠囊25034傷風(fēng)素膠囊(菲迪樂)20035可立克膠囊25036服克顆粒劑32537速效感冒顆粒25038復(fù)方撲熱息痛注射液200第七十八頁，共八十七頁，2022年，8月28日表2兒童用對乙酰氨基酚制劑及含量

藥物商品名對乙酰氨基酚含量mg/片或丸或袋藥物商品名對乙酰氨基酚含量mg/片或丸或袋

1幼兒泰諾口服滴劑80mg/0.8mL16兒童泰諾退熱鎮(zhèn)痛膜片160mg/片2幼兒百服寧滴劑80mg/0.8mL17喜舒敏薄膜衣片100mg/片3一滴清滴劑100mg/mL18兒童幸福傷風(fēng)素片125mg/片4兒童泰諾咳嗽糖漿160mg/(5mL)19兒童百服寧咀嚼片160mg/片5兒童百服寧糖漿50g/mL20兒童退熱片2延安萬象120mg/片6對乙酰氨基酚退熱糖漿24mg/mL21復(fù)方撲熱息痛散162mg/袋7瑞可糖漿15mg/mL22小兒速效干糖漿125mg/g8安佳熱糖漿50mg/mL23斯耐普2退熱止痛顆粒160mg/袋9祺爾百服寧口服液160mg/(5mL)24利倍欣小兒克感敏顆粒31.5mg/袋10時美百服寧80mg/(0.8mL)25靜迪泡騰顆粒劑100mg/(2g)11兒童百服寧口服液160mg/mL26靜迪泡騰顆粒劑100mg/(2g)12泰諾兒童感冒口服液160mg/(5mL)27好娃娃小兒新速效感冒顆粒100mg13快安感冒液15mg/mL28小兒撲熱息痛灌腸液100mg/mL14泰諾林退熱混懸液160mg/(5mL)29小兒退熱栓每枚100mg/mL

第七十九頁，共八十七頁，2022年，8月28日表3中西藥復(fù)方制劑中對乙酰氨基酚含量藥物商品名對乙酰氨基酚含量mg/片或丸或袋藥物商品名對乙酰氨基酚含量mg/片或丸或袋

1復(fù)方感冒靈膠囊4214康必得片1002復(fù)方感冒靈顆粒16815復(fù)方感冒寧片503速效感冒顆粒25016感冒安片654速效感冒膠囊25017