帕金森病研究進(jìn)展

帕金森病研究進(jìn)展帕金森病研究進(jìn)展帕金森病研究進(jìn)展帕金森病揮之不去的夢(mèng)魘他的鐵拳讓地球顫抖帕金森病卻讓他顫抖“帕金森病同其他疾病不同，沒(méi)有人會(huì)感到痛苦，只是讓你感覺(jué)到無(wú)法控制的顫抖”拳王阿里帕金森病揮之不去的夢(mèng)魘他的鐵拳讓地球顫抖帕金森病卻讓他顫抖“帕金森病同其他疾病不同，沒(méi)有人會(huì)感到痛苦，只是讓你感覺(jué)到無(wú)法控制的顫抖”拳王阿里導(dǎo)言帕金森病（，)是一種中老年常見(jiàn)的運(yùn)動(dòng)障礙疾病，以黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性缺失和路易小體形成為病理特征，臨床表現(xiàn)為靜止性震顫，運(yùn)動(dòng)遲緩，肌強(qiáng)直和姿勢(shì)步態(tài)異常等。自從1817年英國(guó)醫(yī)生首先描述起，到現(xiàn)在已經(jīng)經(jīng)歷了四次認(rèn)識(shí)上的飛躍，但科研工作者對(duì)它的研究一直是醫(yī)學(xué)界的熱點(diǎn)。近年，研究的進(jìn)展體現(xiàn)在基礎(chǔ)和臨床等多個(gè)方面，有著許多突破性的成就。四次認(rèn)識(shí)上的飛躍第一次：帕金森醫(yī)生對(duì)該病的細(xì)致觀察和描述；第二次：認(rèn)識(shí)到中腦，黑質(zhì)細(xì)胞變性和紋狀體多巴胺減少是產(chǎn)生癥狀的主要原因，并導(dǎo)致了應(yīng)用左旋多巴治療的新紀(jì)元；第三次：等醫(yī)生發(fā)現(xiàn)人工合成的神經(jīng)毒物1-甲基-4-苯基-1,2,3,6－四氫吡啶（）產(chǎn)生帕金森癥，為尋找環(huán)境致病因子打開(kāi)局面；第四次：20世紀(jì)90年代中期相繼發(fā)現(xiàn)了一些與相關(guān)的基因突變，掀起了基因致病因子在發(fā)生中作用的研究熱潮?；A(chǔ)研究進(jìn)展病理生化病因及發(fā)病機(jī)制動(dòng)物模型臨床研究進(jìn)展臨床表現(xiàn)藥物及外科治療基因治療狀態(tài)下，黑質(zhì)致密部中多巴胺能神經(jīng)元變性，進(jìn)而導(dǎo)致紋狀體中水平降低,進(jìn)一步引起整個(gè)基底神經(jīng)節(jié)環(huán)路功能的改變：黑質(zhì)內(nèi)殘留的多巴胺能神經(jīng)元胞體內(nèi)出現(xiàn)特征性的“路易小體”。紋狀體內(nèi)D1和D2受體出現(xiàn)超敏現(xiàn)象，且密度增加!。藍(lán)斑中去甲腎上腺素能神經(jīng)元的大量喪失，導(dǎo)致黑質(zhì)、伏隔核、下丘腦和邊緣系統(tǒng)等腦區(qū)含量明顯減少。患者腦中殼核、蒼白球等組織中5羥色胺(5)含量也減少。1.氧化應(yīng)激反應(yīng)2.谷氨酸毒性3.線粒體功能缺陷4.細(xì)胞凋亡5.遺傳因素※20世紀(jì)60年代，利血平動(dòng)物模型，6模型20世紀(jì)70年代，旋轉(zhuǎn)模型20世紀(jì)80年代，模型20世紀(jì)90年代，實(shí)驗(yàn)性免疫介導(dǎo)的黑質(zhì)損傷模型21世紀(jì)，根據(jù)研究的目的及方法，選用不同的動(dòng)物模型進(jìn)行研究魚(yú)藤酮鼠模型模型※臨床表現(xiàn)一般特點(diǎn)多在60歲后發(fā)病，偶有20多歲發(fā)病者;起病隱襲，緩慢進(jìn)展，逐漸加劇;癥狀常自一側(cè)上肢開(kāi)始波及同側(cè)下肢對(duì)側(cè)上肢及下肢，呈“N”字型進(jìn)展(6570%);2530%病例自一側(cè)下肢開(kāi)始，兩側(cè)下肢同時(shí)開(kāi)始者極少見(jiàn)主要臨床表現(xiàn)主要癥狀靜止性震顫肌強(qiáng)直運(yùn)動(dòng)遲緩姿勢(shì)步態(tài)異常初發(fā)癥狀：震顫最多(6070%)，步行障礙(12%)、肌強(qiáng)直(10%)、運(yùn)動(dòng)遲緩(10%)小寫(xiě)癥(屈曲體姿傳統(tǒng)的帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)

運(yùn)動(dòng)減慢，加下列三項(xiàng)中的1項(xiàng)靜止性震顫，4~6強(qiáng)直：通常是鉛管樣或齒輪樣，存在于肢體、頸部、或軀干等姿勢(shì)不穩(wěn)：排除視覺(jué)性、小腦性、深感覺(jué)性排除帕金森綜合癥：必要時(shí)可以結(jié)合左旋多巴實(shí)驗(yàn)/阿樸嗎啡實(shí)驗(yàn)。影像學(xué)診斷：腦部、檢查排除其它疾病，及等檢查能夠較特異性確診。帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)至少具有下列中兩項(xiàng):靜止性震顫；運(yùn)動(dòng)遲緩；齒輪樣肌強(qiáng)直；姿勢(shì)反射障礙.但至少包括前2項(xiàng)其中之一.沒(méi)有繼發(fā)性因素:如藥物,代謝性等確診只能靠病理：黑質(zhì)色素細(xì)胞的缺失和路易氏體，及蒼白小體等※1.中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)原發(fā)性治療的建議（1998年）中華神經(jīng)科雜志，1999，32：237-2382.中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)運(yùn)動(dòng)障礙與帕金森病學(xué)組帕金森病治療指南中華神經(jīng)科雜志，2006，39：409-4523.中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)運(yùn)動(dòng)障礙與帕金森病學(xué)組中國(guó)帕金森病治療指南（第二版）中華神經(jīng)科雜志，2009，39：352-355帕金森病的治療目標(biāo)第一目標(biāo):恢復(fù)工作能力第二目標(biāo):恢復(fù)生活自理能力第三目標(biāo):減輕痛苦帕金森病治療原則一、綜合治療藥物治療手術(shù)治療康復(fù)治療心理治療二、用藥原則“劑量滴定”“細(xì)水長(zhǎng)流、不求全效”“最小劑量達(dá)到滿意效果”;個(gè)體化原則PD藥物治療非藥物治療教育支持鍛煉營(yíng)養(yǎng)

神經(jīng)保護(hù)（？Selegiline)觀察功能損害無(wú)有多巴胺受體激動(dòng)劑左旋多巴多巴胺受體激動(dòng)劑+左旋多巴（+/-COMTI）

如果不好，加COMTI運(yùn)動(dòng)波動(dòng)的藥物調(diào)節(jié)藥物不能控制可選擇手術(shù)帕金森病治療程序認(rèn)知損害有無(wú)MAOBI、安坦金剛烷安胺<65歲<65歲>65歲藥物治療早期的治療何時(shí)開(kāi)始用藥:疾病早期若病情未影響患者的生活和工作能力，應(yīng)鼓勵(lì)患者堅(jiān)持工作，參與社會(huì)活動(dòng)和醫(yī)學(xué)體療，可暫緩給予癥狀性治療用藥;若疾病影響患者的日常生活和工作能力，則應(yīng)開(kāi)始癥狀性治療。盡量推遲左旋多巴的治療——減少代謝產(chǎn)生的氧自由基對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的損害，而產(chǎn)生長(zhǎng)期的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥和加速疾病的進(jìn)展。多數(shù)醫(yī)生的選擇：

在病人發(fā)生運(yùn)動(dòng)功能障礙時(shí)給藥。功能障礙的含義（應(yīng)個(gè)體化）：癥狀影響的是優(yōu)勢(shì)手還是非優(yōu)勢(shì)手癥狀影響就業(yè)或工作能力少動(dòng)癥狀顯著、步態(tài)障礙、姿勢(shì)障礙者病人和醫(yī)生的治療哲學(xué)早期的治療首選用藥原則1、<65歲的患者且不伴智能減退可選擇:①非麥角類激動(dòng)劑;②抑制劑或加用維生素E;③金剛脘胺，若震顫明顯而其他抗藥物效果不佳則可選用抗膽堿能藥;④復(fù)方左旋多巴+兒茶酚氨·氧位·甲基轉(zhuǎn)移酶()抑制劑，即;⑤復(fù)方左旋多巴一般在①、②、③方案治療效果不佳時(shí)加用。早期的治療首選藥物并非完全按照以上順序，需根據(jù)患者的不同情況，選擇不同方案。若由于經(jīng)濟(jì)原因不能承受高價(jià)格的藥物，則可首選③方案；若因特殊工作之需力求顯著改善運(yùn)動(dòng)癥狀，或出現(xiàn)認(rèn)知功能減退則可首選④或⑤方案，或可小劑量應(yīng)用①、②或③方案，同時(shí)小劑量合用⑤方案。2、大于65歲的患者或伴智能減退：首選復(fù)方左旋多巴，必要時(shí)可加用激動(dòng)劑、或抑制劑。苯海索因有較多副作用盡可能不要用，尤其老年男性患者，除非有嚴(yán)重震顫井明顯影響患者的日常生活能力。早期的治療神經(jīng)保護(hù)治療目的：是延緩疾病的發(fā)展,改善患者的癥狀。原則：一旦被診斷就應(yīng)及早進(jìn)行保護(hù)性治療措施：?jiǎn)伟费趸窧型抑制劑司來(lái)吉蘭多巴胺受體()激動(dòng)劑輔酶Q10抗膽堿能藥震顫明顯、年齡較輕患者，震顫和強(qiáng)直有一定效果，運(yùn)動(dòng)遲緩療效較差。常用：安坦()：1-2，3次口服副作用：口干、視物模糊、便秘和排尿困難，嚴(yán)重者幻覺(jué)、妄想青光眼及前列腺肥大患者禁用金剛烷胺用法50-100，2-3次。對(duì)少動(dòng)、強(qiáng)直、震顫均有改善作用，對(duì)伴異動(dòng)癥患者可能有幫助。腎功能不全、癲痛、嚴(yán)重胃潰瘍、肝病患者慎用，哺乳期婦女禁用。左旋多巴制劑-帕金森病的希望與畏懼“左旋多巴是治療藥物的“金標(biāo)準(zhǔn)”；幾乎所有帕金森病患者都能從中獲益，……它開(kāi)辟了帕金森病治療的新時(shí)代”“但很快人們發(fā)現(xiàn)左旋多巴治療帕金森病的“蜜月期”是短暫的，而隨后而至的副作用是令人畏懼的”王新德《帕金森病》瑞典科學(xué)家因發(fā)現(xiàn)多巴胺在腦組織中的神經(jīng)遞質(zhì)作用獲得2000年諾貝爾醫(yī)學(xué)生理學(xué)獎(jiǎng)復(fù)方左旋多巴制劑對(duì)各期病人均有效，對(duì)運(yùn)動(dòng)遲緩和肌強(qiáng)直療效好，對(duì)震顫亦有效左旋多巴+芐絲肼=美多芭、控釋劑、美多芭快左旋多巴+卡比多巴=帕金寧、息寧()普通劑型：美多芭；控釋劑：、息寧；彌散型制劑或水劑：美多芭快復(fù)方左旋多巴美多芭標(biāo)準(zhǔn)片（50/200）起效快、半衰期短從1/4片開(kāi)始漸增至最低有效劑量通常不超過(guò)4片/日息寧控釋片（50/200）相對(duì)藥效時(shí)間較長(zhǎng)多用于癥狀波動(dòng)的晚期患者以增加“開(kāi)期”生物利用度較低，只相當(dāng)于美多芭的70%受體激動(dòng)劑地位：激動(dòng)劑為首選藥物,尤其對(duì)早期年輕患者。理由：長(zhǎng)半衰期制劑避免對(duì)紋狀體突觸后膜產(chǎn)生“脈沖”樣刺激，可預(yù)防或減少運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生應(yīng)用原則：從小劑量開(kāi)始，漸增劑量至獲得滿意療效而不出現(xiàn)不良反應(yīng)為止受體激動(dòng)劑副作用與復(fù)方左旋多巴相似癥狀波動(dòng)與異動(dòng)癥發(fā)生率低體位性低血壓與精神癥狀發(fā)生率高麥角類：心臟瓣膜病、肺胸膜纖維化受體激動(dòng)劑麥角類溴隱亭()培高利特(，協(xié)良行)α-二氫麥角隱亭()麥角乙脲()卡麥角林()非麥角類吡貝地爾緩釋劑(，泰舒達(dá)）普拉克索(，森福羅）羅匹尼羅()阿樸嗎啡(，)：針劑羅替戈汀()：硅樹(shù)膠透皮貼劑受體激動(dòng)劑非麥角類吡貝地爾緩釋劑（，泰舒達(dá)）第一周50或25每日2次第二周50每日2次有效劑量150，分3次服用最大劑量250

受體激動(dòng)劑非麥角類普拉克索（，森福羅）

初始劑量0.125，3次（易產(chǎn)生副作用患者減少為1-2次每周增加0.125，3次有效劑量0.5-0.75，3次最大劑量4.5受體激動(dòng)劑麥角類α-二氫麥角隱亭初始劑量2.5，2次每隔5d增加2.5，分次服用有效劑量30-50，3次－B抑制劑國(guó)內(nèi)有司來(lái)吉蘭，用法為2.5～5，每日2次，應(yīng)早、中午服用，勿在傍晚應(yīng)用，以免引起失眠。胃潰瘍者慎用，禁與5-羥色胺再攝取抑制劑(I)合用。國(guó)內(nèi)尚未上市的藥物有拉扎貝胺()和雷沙吉蘭()。抑制劑恩托卡朋(，珂丹)每次100～200，隨左旋多巴制劑同時(shí)服用，每日最多1600；須與復(fù)方左旋多巴合用,單用無(wú)效。不良反應(yīng)有腹瀉、頭痛、多汗、口干、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、腹痛、尿色變黃等。

托卡朋()每次100～200，每日3次口服，有可能導(dǎo)致肝功能損害，故須嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能。通過(guò)雙重抑制,減少了左旋多巴在外周的代謝，顯著地增加進(jìn)入大腦的左旋多巴,降低30-50%的血漿變異延長(zhǎng)左旋多巴半衰期，升高左旋多巴濃度，獲得持續(xù)穩(wěn)定的多巴胺能刺激作用.2002酶抑制作用機(jī)理中期治療在早期階段首選激動(dòng)劑、司來(lái)吉蘭或金剛烷胺/抗膽堿能藥治療的患者＋復(fù)方左旋多巴治療;首選低劑量復(fù)方左旋多巴＋加大劑量或＋激動(dòng)劑、司來(lái)吉蘭或金剛烷胺，或抑制劑。晚期帕金森病的治療改善運(yùn)動(dòng)癥狀治療運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥治療非運(yùn)動(dòng)癥狀

晚期主要運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥癥狀波動(dòng)：劑末現(xiàn)象、“開(kāi)-關(guān)”現(xiàn)象異動(dòng)癥（運(yùn)動(dòng)障礙）：劑峰異動(dòng)癥、雙相異動(dòng)癥、肌張力障礙運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生機(jī)制多巴胺受體非生理性“脈沖樣”刺激“脈沖樣”的間斷給藥模式—短半衰期制劑制劑疾病的進(jìn)展加重：①黑質(zhì)神經(jīng)元減少，對(duì)緩沖能力減低，血漿濃度波動(dòng)，加重多巴胺受體“脈沖樣”刺激②多巴胺受體非生理性“脈沖樣”刺激，致突觸可塑性改變、基因和蛋白表達(dá)失調(diào)、基底核輸出神經(jīng)元放電模式改變運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生機(jī)制多巴胺受體非生理性“脈沖樣”刺激過(guò)去關(guān)注最多的是多巴胺血漿濃度“脈沖樣”波動(dòng)中的劑峰近年發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生與其反復(fù)出現(xiàn)的“谷底”有關(guān)

H?.2007;22(16)87;

100/25;

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H?.2007;22(16)870246810121416050010001500200002481012141605001000150020006

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1021.820.6.1999;53(5):1012

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對(duì)策

持續(xù)的多巴胺能刺激（）概念方法有多種實(shí)用性強(qiáng)、效果佳的方法為選用多巴胺受體激動(dòng)劑首選激動(dòng)劑，尤其初期年輕患者（歐美治療指南首選、中國(guó)推薦首選）受體激動(dòng)劑主要理由：長(zhǎng)半衰期制劑能避免對(duì)紋狀體突觸后膜產(chǎn)生“脈沖樣”刺激，從而預(yù)防或減少運(yùn)動(dòng)并發(fā)