抗真菌藥臨床應用

抗真菌藥臨床應用真菌感染包括淺表真菌感染和深部真菌感染。淺表真菌病侵犯人體皮膚角質層、毛發(fā)、指(趾)甲等淺部組織，其感染稱為“癬”,如頭癬、腳癬、股癬、花斑癬等。常用藥物：醋酸、乳酸、水楊酸、灰黃霉素、制霉菌素、克念菌素、克霉唑、咪康唑、益康唑、聯(lián)苯芐唑、酮康唑深部真菌感染累及皮膚(角質層以下)、粘膜、皮下組織，全身組織和器官的感染，如敗血癥、心內膜炎、腦膜炎、腹腔感染、肺部感染、尿路感染和眼內炎等。深部真菌病的病原條件致病性真菌－如念珠菌、隱球菌、曲菌、毛霉菌、放線菌、奴卡菌等屬，在防御免疫功能低下者易獲感染致病性真菌－如組織胞漿菌、球孢子菌、類球孢子菌、皮炎芽生菌、著色真菌等，感染多呈地區(qū)性流行深部真菌病目前存在的問題發(fā)病率上升病死率高(念珠菌40％，侵襲性曲菌病50－100％)念珠菌屬中非白念株增多，耐藥程度高少見的真菌感染增多(足根霉菌屬、鐮刀菌屬等)診斷困難現(xiàn)有抗真菌藥－品種少，毒性大，療效不滿意我院抗真菌藥類別通用名給藥途徑級別多烯類兩性霉素B制霉菌素靜脈口服限制非限制三唑類氟康唑靜脈,口服口服非限制,靜脈限制伊曲康唑伏立康唑靜脈,口服靜脈,口服口服非限制,靜脈限制口服限制,靜脈特殊棘白菌素類卡泊芬凈靜脈特殊多烯類－兩性霉素B特點抗菌譜廣,多數(shù)真菌引起危重深部真菌感染的主要藥物。半衰期長(24h)可1日1次用藥。缺點對卡氏肺孢子蟲無效，部分曲霉耐藥；血藥濃度相對較低；不易進入腦脊液。必要時可與氟胞嘧啶聯(lián)合用藥。配制靜滴或鞘內時，均先以滅菌注射用水5ml配制25mg，用5%GS稀釋（NS產生沉淀），滴速≤10mg/100ml，避光緩慢靜滴≥6h，稀釋后pH≥4.2。多烯類－兩性霉素B不良反應

即刻反應寒戰(zhàn)、高熱、頭痛、眩暈和血壓下降。腎毒性、低鉀癥、貧血、血栓性靜脈炎、室顫或心臟驟停、肝毒性等。用藥前常給予解熱鎮(zhèn)痛藥、抗組胺藥和少量皮質激素密切復查血、尿常規(guī)及肝腎功能、血鉀、心電圖等。腎功能不全者需嚴格減量,必要時需作血藥濃度監(jiān)測。多烯類－兩性霉素B用法用量包括靜脈、鞘內、局部給藥靜脈：試驗劑量1～5mg,每日或隔日＋5mg,直至0.5～0.7mg/(kg·d),光滑、克柔最高量1mg/(kg·d)。療程一般1～3月,長至6～24月,累積量為2～4g。鞘內：首量0.05～0.1mg,每周2～3次,每次漸增至0.5mg,不超過1mg,總量約15mg。常加小量激素。局部用藥：①氣溶吸入5～10mg，濃度0.2%～0.3%；②超聲霧化0.01%～0.02%，每次5～10ml，每日2～3次；③持續(xù)膀胱沖洗，每日以兩性霉素B5mg加入1000ml滅菌注射用水中，按每小時注入40ml速度進行沖洗，共用5～10日。兩性霉素B與其脂質體比較抗真菌作用與兩性霉素B相同，劑量為常規(guī)制劑的3-5倍腎毒性低，即刻反應較輕，用前不需試驗劑量 輸藥時間短30－60分鐘，療程中仍需監(jiān)測肝、腎功能適應證：深部(系統(tǒng)性)真菌感染伴顯著腎功能減退及不能耐受兩性霉素B常規(guī)制劑者經兩性霉素B常規(guī)制劑治療無效者制霉菌素對念珠菌屬的作用較強?？诜委熌钪榫c炎。用法：成人50～100萬單位，tid；小兒每日5～10萬單位/kg，分3～4次服。制霉菌素甘油劑外涂治療口腔感染，栓劑治療陰道感染。免疫缺陷者、長期應用廣譜抗菌藥的、及有嚴重原發(fā)基礎疾病的患者間斷短程口服5～7天,預防念珠菌全身感染。氟胞嘧啶特點：抗真菌譜窄,主要隱球菌屬和念珠菌屬?？诜胀耆蛇M入腦脊液。適應癥：較重感染,如隱球菌腦膜炎、念珠菌敗血癥、肺炎、尿感等。單用易產生耐藥，宜與兩性霉素B聯(lián)合。用法用量：口服，一次1.0～1.5g，qid。為避免或減少惡心、嘔吐，可遵醫(yī)囑。氟胞嘧啶注意事項血液病患者、肝功能減退者、孕婦慎用。定期檢查血象。禁忌：腎功能不全者、嚴重肝病、對本品過敏者禁用。不良反應：比兩性霉素B低，消化道反應、皮疹、骨髓抑制、肝毒性、致畸等。氟康唑臨床應用：抗菌譜較窄，念珠菌、隱球菌引起的深部感染；粘膜念珠菌??；皮膚真菌病等。克柔和光滑天然不敏感。特點：①已為非中性粒細胞減少患者念珠菌血癥的標準藥物。

②血流動力穩(wěn)定,未用唑類藥物的輕.中度念珠菌血癥可作為首選。③口服吸收完全(95%),口咽部、食管和陰道念珠菌病。④對腦脊液、眼玻璃體的高穿透性,可治療中樞神經系統(tǒng)感染和念珠菌眼內炎。⑤主要經腎排出,尿濃度高,可作為念珠菌尿路感染的治療藥物不良反應：皮疹（剝脫性皮炎、滲出性多形紅斑）；消化道反應；肝毒性，一過性轉氨酶升高，肝毒性癥狀。定期檢查肝功能。氟康唑注意事項：

①肝功能不全患者應慎用，腎功能受損患者，根據(jù)肌酐清除率≤50ml/min（未透析），負荷量不變，維持用量減50%。②靜速≤10ml/min；靜脈改為口服，不需改變劑量

③有潛在心律失常危險的患者需慎用，應用前必須嚴格糾正鉀、鎂和鈣的異常。配伍禁忌：本類藥物有QT間期延長和尖端扭轉室速風險，禁止與延長QT間期和經過CYP3A4酶代謝的藥物合用！如特非那定、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齊特、奎尼丁等。伊曲康唑臨床應用：抗菌譜廣，曲霉菌、念珠菌、隱球菌、組織胞漿菌病、孢子絲菌病、芽生菌病等系統(tǒng)性真菌病。口服還用于真菌性皮膚病、角膜炎和口腔、陰道念珠菌病。不推薦用于尿路感染用法用量：靜滴時須經過濾器，新鮮配制，靜滴＞1h，口服宜空腹。前2天200mg,q12h,此后200mg,qd。靜滴繼以口服(口服液)200mgBid，禁忌證：肝腎功能不全慎用；肌酐清除率<30ml/min禁用；本類藥物配伍禁忌不良反應：胃腸道反應、頭痛、皮疹、肝酶增高等。長期可有低血鉀、水腫、肝炎和脫發(fā)等癥狀。伏立康唑適應證：侵襲性曲菌病；足放線病菌屬、鐮刀菌病；非中性粒細胞減少患者的念珠菌血癥；對耐氟康唑嚴重侵襲性念珠菌感染；主要用于治療患有進展性、可能威脅生命的感染。不推薦尿感劑量口服成人首日負荷維持<40kg6mg/kg(400mg),q12h,100mg,q12h>40kg6m/kg(400mg),q12h，200mg,q12h靜滴6m/kg(400mg),q12h，200mg,q12h不良反應：視覺異常、發(fā)熱、惡心，肝功能異常、嘔吐、皮疹、頭痛和幻覺等。注意事項：①腎功能輕度至重度減退者無需調整劑量，但肌酐清除率<50ml/min的患者，可發(fā)生賦形劑蓄積，宜口服給藥。②大多數(shù)肝功能異常不需調整劑量，輕度到中度肝硬化者負荷劑量不變，維持劑量減半。

三種三唑類的特點比較氟康唑伊曲康唑伏立康唑抗真菌作用主要深部真菌非白念、曲菌大多耐藥淺部及深部真菌曲霉、念珠菌、隱球菌深部真菌廣譜曲霉、耐flu念珠菌、足放線病菌屬和鐮刀菌屬給藥途徑口，靜口，靜口，靜蛋白結合率(％)1199.858CSF，穿透性(％)60-80<1有效血藥濃度適應證深部、白念，隱腦粘膜和食道感染深部曲菌(39％-70％)甲癬，不用于尿感治療免疫缺陷患者中進行性的、可威脅生命的感染。不用于尿感用法用量第1天負荷400mg,qd之后維持200mg,qd前2天負荷200mg,q12h,之后維持200mg,qd第1天負荷6mg/kg,q12h之后維持4mg/kg,q12h不良反應胃腸道、頭痛皮疹、肝(輕)胃腸道，肝視覺障礙、發(fā)熱、惡心、皮疹、嘔吐、寒戰(zhàn)、頭痛棘白菌素類抗真菌作用：對白念珠菌、熱帶、克柔、球擬酵母作用強對曲菌屬、卡氏肺孢子蟲具抑菌作用對隱球菌屬、鐮刀菌、毛孢子菌、接合菌綱無效特點

①中性粒細胞減少念珠菌血癥，近期有唑類使用史者首選②腦脊液、玻璃體穿透性差，尿排出少，不宜用于中樞神經系統(tǒng)及尿路的念珠菌屬感染。③不良反應少。腎功能減退時不需調整劑量,肝功能減退時除卡泊芬凈外亦不需調整劑量。④與其他抗真菌藥無交叉耐藥,給藥后耐受性好卡泊芬凈適應證：①經驗性治療中性粒細胞減少、伴發(fā)熱病人的可疑真菌感染。②經其他藥物治療無效或不能耐受的侵襲性曲菌病。劑量：第1天70mg，qd，此后50mg，qd，靜滴＞1h。每日最高劑量不超過100mg。不可用糖水稀釋。

肝功能損害Child-Pugh7-9分，負荷不變，維持35mg，qd.Child-Pugh9分以上者不宜用。相互作用：不可與環(huán)孢素同用。與依非韋倫、奈韋拉平、利福平、地塞米松、苯妥英或卡馬西平同時使用時，增加劑量70mg。與他克莫司合用時應監(jiān)測其血濃度及調整劑量。米卡芬凈適應證：由曲霉菌和念珠菌引起的下列感染：真菌血癥、呼吸道真菌病，胃腸道真菌病劑量：曲霉?。撼扇?0~150mg，qd念珠菌?。撼扇?0mg，qd嚴重或難治性患者，根據(jù)情況可增至300mg注意事項：肝功能不全患者慎用。對新型隱球菌無效。應避免陽光直射。不良反應：少，可有發(fā)熱、頭痛、腹瀉、靜脈炎、肝酶增高，多不需停藥。

隱球菌感染診治專家共識引起人感染主要是新生隱球菌和格特隱球菌可感染任何組織臟器,中樞神經系統(tǒng),肺和皮膚。表1HIV陰性患者隱球菌感染的抗真菌治療方案肺部感染中樞神經系統(tǒng)感染皮膚感染無癥狀患者密切觀察或氟康唑200-400mg/d,3-6個月初期誘導治療，至少8周兩性霉素B(0.5-1mg/(kg·d))聯(lián)合氟胞嘧啶(100mg/(kg·d),分4次口服)鞏固治療，至少12周氟康唑200-400mg/d或伊曲康唑200-400mg/d局部感染氟康唑200-400mg/d,6-12月輕至中度癥狀、無其他系統(tǒng)累及患者氟康唑200-400mg/d,或伊曲康唑200-400mg/d,6-12個月隱球菌血癥治療同CNS感染重度癥狀患者及嚴重免疫抑制宿主治療同CNS感染①如果不能應用口服唑類藥物,或肺隱球菌病較重或呈進行性加重時,推薦兩性霉素B,0.4-0.7mg/(kg·d),總量為1-2g。對肺部病灶局限、內科療效不佳者，可考慮手術。②無法耐受AmBd,用AmB脂質體(3～4/(kg·d),ivgtt)。誘導治療未使用氟胞嘧啶,或者曾中斷,誘導治療至少延長2周肺部感染中樞神經系統(tǒng)感染皮膚感染輕到中度氟康唑首劑400mg,后改為200mg，q12h;或伊曲康唑首劑400mg,后改為200mg,q12h,療程為6-12月。重癥或合并中樞感染隱球菌性腦膜炎治療。①兩性霉素B(0.7-1mg/(kg·d))聯(lián)合氟胞嘧啶(100mg/(kg·d))誘導治療2周,繼用氟康唑(400mg/d)治療至少10周,氟康唑200mg/d,終生維持。②兩性霉素B(0.7-1mg/(kg·d))聯(lián)合氟胞嘧啶(100mg/(kg·d))6-10周,氟康唑200mg/d,終生維持。③伏立康唑（第1天負荷6mg/kg,q12h，維持4mg/kg,q12h）與兩性霉素B(0.5-0.7mg/(kg·d))加氟胞嘧啶(100-150mg/(kg·d))聯(lián)合,2周后,停用伏立康唑,繼續(xù)應用兩性霉素B和氟胞嘧啶12周,氟康唑200mg/d,終生維持可選用兩性霉素B+氟胞嘧啶、氟康唑或伊曲康唑治療。局部病灶可手術切除后酌情使用抗真菌藥。表2HIV陽性患者肺部與中樞神經系統(tǒng)隱球菌感染的抗真菌治療方案若患者持續(xù)6個月以上CD4+T細胞計數(shù)>200/L,可以根據(jù)具體情況考慮停止抗真菌治療特殊情況中樞神經系統(tǒng)感染、播散性感染沒有氟胞嘧啶時誘導治療AmBd(1mg·kg-1·d-1,ivgtt)，2周,或AmBd(0.7mg·kg-1·d-1,ivgtt)聯(lián)合氟康唑(800mg/d,po),2周,序貫氟康唑(800mg/d,po),鞏固8周。氟康唑(200～400mg/d,po)維持治療,直到免疫狀態(tài)恢復。沒有多烯類時誘導治療氟康唑(≥800mg/d