國內(nèi)外原料藥市場(chǎng)發(fā)展趨勢(shì)及監(jiān)管現(xiàn)狀

國內(nèi)外原料藥市場(chǎng)的發(fā)展趨勢(shì)及監(jiān)管現(xiàn)狀

主講人：李宏業(yè)歐美GMP認(rèn)證高級(jí)咨詢師北京宏匯萊科技有限公司總經(jīng)理天津大學(xué)制藥工程碩士班GMP課程專職講師

2/2/20231李宏業(yè)重點(diǎn)議題國內(nèi)外原料藥市場(chǎng)的發(fā)展趨勢(shì)國內(nèi)外原料藥和制劑的注冊(cè)方式原料藥注冊(cè)程序國內(nèi)外原料藥的現(xiàn)場(chǎng)檢查要求2/2/20232李宏業(yè)國內(nèi)外原料藥市場(chǎng)的發(fā)展趨勢(shì)仿制藥全球機(jī)會(huì)地域與經(jīng)濟(jì)增長?先進(jìn)發(fā)達(dá)國家的人口老齡化?發(fā)展中國家的經(jīng)濟(jì)與人口增長加上老齡化醫(yī)療保健經(jīng)費(fèi)壓縮的政治壓力逐漸導(dǎo)致更加有利的立法和規(guī)定來支持仿制藥生產(chǎn)和使用名列前幾位的仿制藥公司整合：現(xiàn)今巨大的全球公司提升了對(duì)仿制藥的信心原料藥市場(chǎng)在今后5-10年中將會(huì)有5-10%數(shù)量上的增長，但是由于日益激烈的競(jìng)爭(zhēng)只有1-2%價(jià)值上的增長2/2/20233李宏業(yè)國內(nèi)外原料藥市場(chǎng)的發(fā)展趨勢(shì)全球制藥業(yè)的循環(huán)往復(fù)發(fā)展特點(diǎn)全球制藥業(yè)的波動(dòng)性?2006-2010年期間許多銷售規(guī)模很多的產(chǎn)品在主要市場(chǎng)都失去了獨(dú)家保護(hù)?來自于已建立和正在成長的印度公司將加入分享市場(chǎng)的循環(huán)，中國也正在加入2/2/20234李宏業(yè)國內(nèi)外原料藥市場(chǎng)的發(fā)展趨勢(shì)2010年有醫(yī)藥原料藥出口的企業(yè)為8563家，同比增加了8.82%。我國出口西藥原料藥498萬噸，同比增長23.39%；出口總額為203億美元，同比增長26.19%，出口數(shù)量與出口金額同比均超過23%以上的增長，均價(jià)也有小幅增長2010年我國原料藥出口市場(chǎng)整體呈現(xiàn)強(qiáng)勢(shì)恢復(fù)勢(shì)態(tài)。2/2/20235李宏業(yè)國內(nèi)外原料藥市場(chǎng)的發(fā)展趨勢(shì)雖然中國原料藥在國際市場(chǎng)上的優(yōu)勢(shì)比較明顯，但從2010年的運(yùn)行情況看，我國原料藥的發(fā)展還存在許多障礙和不足。如大宗產(chǎn)品產(chǎn)能過剩引發(fā)低價(jià)競(jìng)爭(zhēng)、成本上漲較大難以向外方轉(zhuǎn)嫁、出口退稅前景堪憂、人民幣升值壓力較大、產(chǎn)業(yè)鏈延伸不足等等。2/2/20236李宏業(yè)國內(nèi)外原料藥市場(chǎng)的發(fā)展趨勢(shì)但由于國際醫(yī)藥市場(chǎng)依然在增長，中國原料藥在許多品種上優(yōu)勢(shì)明顯，短期內(nèi)無法替代，中國原料藥企業(yè)的質(zhì)量水平也在不斷提高，中國原料藥出口保持穩(wěn)定高速發(fā)展是可期的，預(yù)計(jì)2012年中國原料藥出口有望保10%左右的增速發(fā)展，現(xiàn)在起到2013年，全球平均每年的藥品銷售增長率為4-7%。市場(chǎng)價(jià)值將超出9750億美元。整體市場(chǎng)增長率處于個(gè)歷史上緩慢增長期。2/2/20237李宏業(yè)國內(nèi)外原料藥市場(chǎng)的發(fā)展趨勢(shì)向美歐市場(chǎng)供貨的競(jìng)爭(zhēng)印度公司瞄準(zhǔn)美歐市場(chǎng)中國經(jīng)常是印度供應(yīng)鏈的一部分為數(shù)不多的私營中國公司-落后于印度3-5年越來越多的新印度公司嘗試向美國客戶銷售更低成本的原料藥和制劑產(chǎn)品美國客戶利用印度的供貨來從他們主要的制劑供應(yīng)商那里獲取更好價(jià)格，而且必須尋找更低成本的原料藥以保持競(jìng)爭(zhēng)力。競(jìng)爭(zhēng)結(jié)果導(dǎo)致：盈利受制于整個(gè)供應(yīng)鏈，新進(jìn)者占有很小的制劑市場(chǎng)份額，促進(jìn)制劑外包2/2/20238李宏業(yè)國內(nèi)外原料藥市場(chǎng)的發(fā)展趨勢(shì)

大藥廠應(yīng)對(duì)仿制藥競(jìng)爭(zhēng)：增加外包和合同研發(fā)與制造印度和中國原料藥/中間體生產(chǎn)廠家受益?zhèn)鹘y(tǒng)的美歐合同制造商遭遇風(fēng)險(xiǎn)對(duì)印度基于研發(fā)的傳統(tǒng)合同制造商有更大的長期影響注重合同研發(fā)與制造的印度公司也許把重點(diǎn)從原料藥轉(zhuǎn)向仿制藥2/2/20239李宏業(yè)國內(nèi)外原料藥市場(chǎng)的發(fā)展趨勢(shì)美國市場(chǎng)仿制藥業(yè)務(wù)成功要素產(chǎn)品儲(chǔ)備 銷售與推廣原料藥市場(chǎng)或商機(jī)速度和低成本2/2/202310李宏業(yè)國內(nèi)外原料藥市場(chǎng)的發(fā)展趨勢(shì)產(chǎn)品儲(chǔ)備強(qiáng)勢(shì)的和增長的具備競(jìng)爭(zhēng)力的產(chǎn)品儲(chǔ)備產(chǎn)品選擇：建立支持公司發(fā)展戰(zhàn)略的產(chǎn)品儲(chǔ)備，包括大藥、新藥產(chǎn)品，獨(dú)特藥專注研發(fā)加業(yè)務(wù)開發(fā)和轉(zhuǎn)讓的執(zhí)行，以建立能及時(shí)批準(zhǔn)上市的產(chǎn)品儲(chǔ)備仿制藥公司可持續(xù)的市場(chǎng)領(lǐng)先源于高效運(yùn)行、內(nèi)部研發(fā)能力和高度擅長原料藥采購吸引人的產(chǎn)品儲(chǔ)備可以加強(qiáng)現(xiàn)有產(chǎn)品的銷售2/2/202311李宏業(yè)國內(nèi)外原料藥市場(chǎng)的發(fā)展趨勢(shì)銷售與推廣

與當(dāng)?shù)乜蛻艚∪年P(guān)系，對(duì)客戶的了解和滿足客戶需求的能力在純粹的仿制藥市場(chǎng)上具備完善的產(chǎn)品上市運(yùn)行和進(jìn)出供應(yīng)鏈的管理2/2/202312李宏業(yè)國內(nèi)外原料藥市場(chǎng)的發(fā)展趨勢(shì)原料藥保持內(nèi)供原料藥或健全的采購合作關(guān)系避免對(duì)原創(chuàng)藥廠和帶知識(shí)產(chǎn)權(quán)的仿制藥廠的侵權(quán)早做準(zhǔn)備，在獨(dú)家保護(hù)到期前7-10年完善注冊(cè)申報(bào)所需的技術(shù)包和支持?jǐn)?shù)據(jù)，并回復(fù)來自不同市場(chǎng)藥監(jiān)機(jī)構(gòu)的缺陷性高效運(yùn)行，內(nèi)供原料藥是克服或挑戰(zhàn)專利的一個(gè)具備競(jìng)爭(zhēng)力的選擇，有利于首個(gè)申報(bào)/首個(gè)上市和解決復(fù)雜的技術(shù)問題內(nèi)供原料藥可以降低成本2/2/202313李宏業(yè)國內(nèi)外原料藥市場(chǎng)的發(fā)展趨勢(shì)原料藥-中國競(jìng)爭(zhēng)力中國在制劑進(jìn)入規(guī)范市場(chǎng)的準(zhǔn)備度方面落后印度3-7年，但是具備快速的原料藥增長能力和增長迅速的原料藥銷售。印度仿制藥公司朝制劑方面的整合促使原料藥需求流向中國中國是向印度提供中間體的供應(yīng)商，有助于印度降低成本提高競(jìng)爭(zhēng)力中國是一個(gè)成長中的原料藥直銷規(guī)范市場(chǎng)的力量，特別是在簡單產(chǎn)品、老產(chǎn)品以及發(fā)酵產(chǎn)品方面2/2/202314李宏業(yè)國內(nèi)外原料藥市場(chǎng)的發(fā)展趨勢(shì)速度和低成本低成本是仿制藥業(yè)務(wù)模式的一個(gè)既定部分在競(jìng)爭(zhēng)方面有一定的重要性但是被過分夸大高成本公司不具備競(jìng)爭(zhēng)力，但是低成本公司不能僅依靠低成本參與競(jìng)爭(zhēng)仿制速度對(duì)仿制藥市場(chǎng)是至關(guān)重要的2/2/202315李宏業(yè)國內(nèi)外原料藥市場(chǎng)的發(fā)展趨勢(shì)原料藥是規(guī)范市場(chǎng)仿制藥競(jìng)爭(zhēng)力的基礎(chǔ)具備內(nèi)部或外部的研發(fā)產(chǎn)品儲(chǔ)備的原料藥合作伙伴的仿制藥公司具有較高的長期增長期望缺乏建立產(chǎn)品儲(chǔ)備能力的仿制藥公司最可能需要并購，并購對(duì)象應(yīng)該是具備產(chǎn)品儲(chǔ)備、較低的科研資源成本、較強(qiáng)的規(guī)范能力和非侵權(quán)工藝開發(fā)能力的優(yōu)良原料藥廠家缺乏內(nèi)供原料藥的仿制藥公司必須與健全的原料藥廠家結(jié)成盟約關(guān)系或引進(jìn)制劑注冊(cè)申報(bào)文件資料與印度/中國原料藥廠家不具備緊密合作關(guān)系的仿制藥公司不會(huì)有興旺的發(fā)展前景2/2/202316李宏業(yè)國內(nèi)外原料藥注冊(cè)方式中國藥品生產(chǎn)企業(yè)，獨(dú)立申報(bào)，獲得產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)；歐洲從屬于制劑申報(bào)，EDMF文件和CEP程序，美國從屬于制劑申報(bào)，DMF文件2/2/202317李宏業(yè)歐洲藥管結(jié)構(gòu)與藥品注冊(cè)體制歐盟理事會(huì)官方藥品控制實(shí)驗(yàn)室網(wǎng)絡(luò)歐洲理事會(huì)EDQM歐洲議會(huì)成員國藥管當(dāng)局歐洲藥典歐洲藥品評(píng)價(jià)署EMEA認(rèn)證與檢查歐洲委員會(huì)注冊(cè)發(fā)證檢查官方藥品控制實(shí)驗(yàn)室國家藥典?18歐洲藥管結(jié)構(gòu)與藥品注冊(cè)體制上市許可申請(qǐng)（MAA）僅對(duì)制劑藥,不針對(duì)API3個(gè)申請(qǐng)程序集中程序互認(rèn)程序和非集中（分散）程序成員國程序2/2/202319李宏業(yè)歐洲藥管結(jié)構(gòu)與藥品注冊(cè)體制集中程序一份申請(qǐng)遞交EMEA由EC在EMEA評(píng)估結(jié)果基礎(chǔ)之上授權(quán)一個(gè)MAH，

在所有歐洲國家都有效。1MAH1MA特定的適用范圍：

強(qiáng)制：AIDS、癌癥、神經(jīng)退化性疾病、糖尿病、免疫性疾病、病毒性疾病、疑難病等。可選擇：從未上市的新物質(zhì)等2/2/202320李宏業(yè)歐洲藥管結(jié)構(gòu)與藥品注冊(cè)體制非集中程序?qū)λ袣W洲國家遞交相同的申請(qǐng)由一個(gè)歐洲國家進(jìn)行評(píng)估其它國家承認(rèn)評(píng)估結(jié)果，1MAH有xMA(證書可能一致)2/2/202321李宏業(yè)歐洲藥管結(jié)構(gòu)與藥品注冊(cè)體制成員國程序

適用于老的或者區(qū)域性的藥品在目標(biāo)國家各遞交一份申請(qǐng)?jiān)诿總€(gè)國家都要評(píng)估一次1個(gè)上市許可持有人可能有多個(gè)證書。1MAH持有xMA(證書可能不同)2/2/202322李宏業(yè)FDA對(duì)要求的注冊(cè)管理NDA:新藥申請(qǐng)INDA:研究用新藥申請(qǐng)ANDA:簡略新藥申請(qǐng)NADA:新動(dòng)物藥申請(qǐng)2/2/202323李宏業(yè)FDA對(duì)要求的注冊(cè)管理NDA申請(qǐng):適用:新化合物用作藥用已批準(zhǔn)的藥增加適應(yīng)癥在美國第一次作為藥用改變劑型或給藥途徑.

2/2/202324李宏業(yè)FDA對(duì)要求的注冊(cè)管理NDA申請(qǐng)程序:臨床前研究--INDA申請(qǐng)—臨床研究—NDA申請(qǐng)—批準(zhǔn)或拒絕臨床前研究:實(shí)驗(yàn)室研究和動(dòng)物研究—確定生物活性和安全性臨床研究:I期:20-80例健康人--安全性和劑量等;II期:100-300例病人—療效和副作用等;III期:1000-3000例病人—療效和副作用確證

2/2/202325李宏業(yè)FDA對(duì)要求的注冊(cè)管理ANDA申請(qǐng):“仿制”一種非專利藥.程序:ANDA申請(qǐng)–(等效性研究)–批準(zhǔn)或拒絕BA/BE:2/2/202326李宏業(yè)FDA對(duì)要求的注冊(cè)管理原料藥信息:NDA/ANDA/INDA/NADA評(píng)價(jià)的重要部分

2/2/202327李宏業(yè)藥品進(jìn)入美國的程序與步驟

A.原料藥美國代理人尋找;美國代理人對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)設(shè)施的確認(rèn);DMF制作與歸檔;終端用戶的尋找;終端用戶對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)設(shè)施的確認(rèn);終端用戶提起ANDA申請(qǐng);FDA審查DMF;FDA對(duì)生產(chǎn)設(shè)施的符合性檢查與483表;批準(zhǔn)與拒絕.

2/2/202328李宏業(yè)藥品進(jìn)入美國的程序與步驟

B.制劑藥

NDA程序:申請(qǐng)人申請(qǐng)/輔助申請(qǐng)ANDA程序:申請(qǐng)人申請(qǐng)/輔助申請(qǐng)

2/2/202329李宏業(yè)藥品進(jìn)入美國的程序與步驟ANDA主要評(píng)價(jià)：化學(xué)與微生物學(xué)標(biāo)簽生物等效（BE)法律沖突2/2/202330李宏業(yè)藥品進(jìn)入美國的程序與步驟對(duì)GENERIC的要求—與被仿制藥“一樣”：活性成分劑型給藥途徑含量規(guī)格使用方法與條件標(biāo)簽2/2/202331李宏業(yè)藥品進(jìn)入美國的程序與步驟ANDA一般程序形式審查－－法律沖突審查－－受理－－化學(xué)與微生物學(xué)審查－－標(biāo)簽審查－－等效研究審查－－工廠GMP檢查－－批準(zhǔn)2/2/202332李宏業(yè)2/2/202333李宏業(yè)原料藥注冊(cè)程序歐洲EDMF/ASMF歐洲藥物檔案，一個(gè)制劑一個(gè)申請(qǐng)分為公開部分，保密部分按照CTD文件的格式進(jìn)行編寫2/2/202334李宏業(yè)原料藥注冊(cè)程序歐洲CEP證書程序歐洲藥典適用性證書與EDMF相比，大大減少了管理負(fù)擔(dān)：只需集中申報(bào)、審閱一份文件；變動(dòng)更加容易：只需向一家管理機(jī)構(gòu)申報(bào)；便于對(duì)文件進(jìn)行微小變動(dòng)：每5年更新一次；減少了客戶的書面工作，省略了DMF缺陷信。2/2/202335李宏業(yè)美國DMF文件DMF（drugmasterfile）是由個(gè)人（DMF持有人）提交的FDA的資料，允許持有人能夠在申請(qǐng)INDA、NDA、ANDA等時(shí)可以引用DMF的內(nèi)容，或允許持有人授權(quán)給其它人作為FDA申請(qǐng)的支持文件而不必公開其內(nèi)容。原料藥注冊(cè)程序2/2/202336李宏業(yè)原料藥注冊(cè)程序DMF是提交給FDA的、提供有關(guān)一種或多種人用藥的生產(chǎn)、處理、包裝和儲(chǔ)存過程中所使用的設(shè)施設(shè)備、工藝方法和物料用品的詳細(xì)機(jī)密資料的技術(shù)文件。法律或FDA規(guī)則并不強(qiáng)制要求提交DMF，是否提交完全由持有人自行決定。DMF中的資料可用于支持INDA、NDA、ANDA、其他DMF、出口藥申請(qǐng)或?qū)ι鲜鑫募男抻喓脱a(bǔ)充。DMF也可以不公開地結(jié)合進(jìn)新藥申請(qǐng)或補(bǔ)充中。2/2/202337李宏業(yè)原料藥注冊(cè)程序DMF并不能替代INDA、NDA、ANDA或出口藥申請(qǐng)。FDA不對(duì)其做出批準(zhǔn)或不批準(zhǔn)的決定。只有在進(jìn)行IND、NDA、ANDA或出口藥申請(qǐng)審查時(shí)，F(xiàn)DA才對(duì)DMF的技術(shù)內(nèi)容進(jìn)行審查。2/2/202338李宏業(yè)原料藥的FDA申請(qǐng)與藥物檔案（DMF）原料藥申請(qǐng)遞交II型DMF。目前申請(qǐng)的文件編寫采用CTD格式。DMF文件的基本內(nèi)容：（1）一般信息。（2）生產(chǎn)。（3）結(jié)構(gòu)確證。2/2/202339李宏業(yè)原料藥的FDA申請(qǐng)與藥物檔案（DMF）DMF文件的基本內(nèi)容：（4）原料藥控制（5）對(duì)照品（6）包裝容器和密封方式（7）穩(wěn)定性2/2/202340李宏業(yè)原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查要求

及常見問題

2/2/202341李宏業(yè)主要議題現(xiàn)場(chǎng)檢查的程序現(xiàn)場(chǎng)檢查的檢查重點(diǎn)與檢查實(shí)踐現(xiàn)場(chǎng)檢查的常見問題2/2/202342李宏業(yè)FDA對(duì)原料藥檢查的依據(jù)對(duì)于非無菌原料藥和無菌原料藥的非無菌部分的現(xiàn)場(chǎng)檢查：Q7用于活性藥物成分(原料藥)的GMP指南

GuidanceforIndustry

Q7GoodManufacturingPractice

Guidancefor

ActivePharmaceuticalIngredients

2/2/202343李宏業(yè)FDA對(duì)原料藥檢查的依據(jù)對(duì)于無菌原料藥無菌部分－－除菌過濾后

Current

GoodManufacturingPractice（cGMP）.發(fā)表在聯(lián)邦法規(guī)（CodeofFederalRegulations)的第210和第211條款中.2/2/202344李宏業(yè)歐洲EDQM對(duì)原料藥檢查的依據(jù)對(duì)于非無菌原料藥和無菌原料藥的非無菌部分的現(xiàn)場(chǎng)檢查：Q7用于活性藥物成分(原料藥)的GMP指南

EUGMPTheRulesGoverningMedicinalProductsintheEuropeanUnionVolume4GoodManufacturingPracticeMedicinalProductsforHumanandVeterinaryUsePartII:BasicRequirementsforActiveSubstancesusedasStartingMaterials2/2/202345李宏業(yè)歐洲EDQM對(duì)原料藥檢查的依據(jù)對(duì)于無菌原料藥無菌部分－－除菌過濾后

EUGMP附錄12/2/202346李宏業(yè)2009年歐洲EDQM檢查回顧不符合的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)，2007年18%，2008年21%，2009年34%。這是在EDQM能力范圍內(nèi)，利用所有不同渠道的現(xiàn)有信息以及按照風(fēng)險(xiǎn)為本方法主評(píng)估，所鑒別出的具有不符合要求的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的結(jié)果。2009年審查了29個(gè)生產(chǎn)地（16個(gè)在中國，10個(gè)在印度，2個(gè)在歐洲，1個(gè)在亞洲）10個(gè)生產(chǎn)地點(diǎn)不符合要求CEP證書懸停：10個(gè)CEP文件停止審查：8個(gè)吊銷CEP：2個(gè)2/2/202347李宏業(yè)檢查組成員美國FDA現(xiàn)場(chǎng)檢查：

1或2名檢查員，4-5天

FDA每次派一位檢查官到我國原料藥廠進(jìn)行2－3日的檢查。近年來，改為每次派兩人(一位檢查官和一位藥物審查化學(xué)家或微生物學(xué)家)到藥廠進(jìn)行4－5日的檢查。

預(yù)備會(huì)議約2－3小時(shí)

現(xiàn)場(chǎng)檢查約2.5－3日

文件檢查約1－1.5日

總結(jié)會(huì)議約半天。2/2/202348李宏業(yè)檢查組成員歐洲EDQM現(xiàn)場(chǎng)檢查：歐洲藥典成員國內(nèi)的檢查：2名PhEur成員國檢查員+1名被檢查者所在國檢查員非歐洲藥典成員國的檢查：1或2名PhEur成員國檢查員+被檢查者所在國地方檢查員（邀請(qǐng)參加）1名EDQM證書處官員2/2/202349李宏業(yè)檢查時(shí)流程重大缺陷中止或取消證書通知相關(guān)部門現(xiàn)場(chǎng)檢查書面通知確認(rèn)安排確認(rèn)行程遞交SMF檢查日程和文件實(shí)施檢查宣讀檢查發(fā)現(xiàn)確認(rèn)整改/正式缺陷信授予證明信通過2/2/202350李宏業(yè)執(zhí)行檢查（首次會(huì)議）第一天首次會(huì)議檢查官陳述檢查范圍和目的企業(yè)進(jìn)行公司整體介紹（15分鐘）－公司總體情況公司，包括歷史沿革；－公司GMP方面取得的成績；－被檢查產(chǎn)品的相關(guān)信息（從原料的供應(yīng)到成品的客戶的介紹，適當(dāng)包括硬件設(shè)施）；確定檢查的日程和安排2/2/202351李宏業(yè)首次會(huì)議公司QA系統(tǒng)介紹（45分鐘）－公司的質(zhì)量管理系統(tǒng)，包括方針和意識(shí)等；－組織機(jī)構(gòu)及人員介紹（包括資質(zhì)和培訓(xùn)）；－原料，中間體，成品的放行程序介紹；－供應(yīng)商審計(jì)和批準(zhǔn)的原則，相關(guān)的取樣頻次；－文件和記錄（與產(chǎn)品相關(guān)）的說明－驗(yàn)證方針；－投訴，召回的處理程序；－OOS結(jié)果和偏差結(jié)果的處理程序；－年度質(zhì)量回顧目前生產(chǎn)工藝流程介紹2/2/202352李宏業(yè)執(zhí)行檢查現(xiàn)場(chǎng)檢查（物料倉庫，公用設(shè)施，溶劑回收，生產(chǎn)一般區(qū)，潔凈區(qū)，實(shí)驗(yàn)室）檢查員現(xiàn)場(chǎng)信息的收集方式a)記錄“日志”（筆記本）b)照片（人員、設(shè)備等）c)文件副本2/2/202353李宏業(yè)執(zhí)行檢查一般情況下，檢查日程會(huì)包括每天的開始和結(jié)束時(shí)間，午餐時(shí)間一般是1小時(shí)；檢查日程安排很緊，不排除延長每日檢查時(shí)間的情況；檢查組每天檢查結(jié)束，一般情況會(huì)將當(dāng)日發(fā)現(xiàn)的主要問題與廠方溝通當(dāng)日檢查結(jié)束一般情況會(huì)告知明天的日程安排和檢查內(nèi)容檢查過程中發(fā)現(xiàn)問題的及時(shí)解決與整改整改報(bào)告的及時(shí)反饋2/2/202354李宏業(yè)執(zhí)行檢查（末次會(huì)議）最后一天結(jié)束會(huì)議（檢查員內(nèi)部碰頭會(huì)）檢查員將宣布檢查缺陷；公司可就不能接受的提法提出異議和解釋,在雙方取得一致意見后，公司作出接受檢查結(jié)果的表態(tài)。檢查官的正式書面報(bào)告將在檢查結(jié)束后6周內(nèi)提供給廠方，后要求廠方提供整改報(bào)告。2/2/202355李宏業(yè)檢查重點(diǎn)與ICHQ7的符合性/EUGMP指南partII與CEP申請(qǐng)文件的符合性與CGMP的符合性，與申報(bào)DMF文件的一致性2/2/202356李宏業(yè)FDA系統(tǒng)檢查法對(duì)于API，F(xiàn)DA現(xiàn)場(chǎng)檢查按照7356.002F（APIPROCESSINSPECTION)指南執(zhí)行現(xiàn)場(chǎng)檢查。六大系統(tǒng)包括：質(zhì)量系統(tǒng)，廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)，物料管理系統(tǒng)，生產(chǎn)系統(tǒng)，包裝與貼簽系統(tǒng)，實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng)。2/2/202357李宏業(yè)質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（1）產(chǎn)品質(zhì)量回顧（至少每年一次）1)SOP與具體內(nèi)容的逐項(xiàng)對(duì)比檢查；2）對(duì)于具體的變更的回顧，核對(duì)變更記錄。3）檢查回顧是否徹底，調(diào)查是否充分，是否有最終的結(jié)論2/2/202358李宏業(yè)質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（2）投訴審查（質(zhì)量與物料）1）審查臺(tái)帳，最近一年的，以及以前的記錄；2）相應(yīng)品種投訴少，其它品種的審查；3）根據(jù)臺(tái)帳，SOP查具體的處理記錄；4）投訴SOP中的調(diào)查，解決的時(shí)間規(guī)定；5）現(xiàn)場(chǎng)取證和解決問題的相關(guān)記錄檢查，記錄的原始性；2/2/202359李宏業(yè)質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（3）偏差處理1）查重大偏差的記錄，調(diào)查報(bào)告，處理結(jié)果；2）穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)失敗的處理；3）出現(xiàn)偏差后的整改和預(yù)防性措施（CAPA)4）明確責(zé)任人，跟蹤偏差完成。2/2/202360李宏業(yè)質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（4）變更控制1）由投訴和偏差處理等信息，進(jìn)一步檢查變更控制；2）變更后的評(píng)估，記錄，培訓(xùn)，跟蹤。3）已經(jīng)發(fā)生變化，沒有履行變更控制程序。4）公司地址的變更，廠房擴(kuò)建；平面圖的變更；文件的變更等情況的重視；2/2/202361李宏業(yè)質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（5）重加工/返工1）檢查確定的返工工藝；2）實(shí)際是否發(fā)生返工；3）重加工是否出現(xiàn)；4）結(jié)合退貨成品的處理；2/2/202362李宏業(yè)質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（6）退貨與銷毀1）檢查物料倉庫，退貨的位置，記錄，銷毀記錄；2）成品的投訴后的退貨處理；2/2/202363李宏業(yè)質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（7）不合格品管理1）不合格物料；2）不合格中間體；3）不合格成品；4）與投訴，退貨，召回，返工的結(jié)合檢查。2/2/202364李宏業(yè)質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（8）培訓(xùn)/QU人員資格確認(rèn)1）人員的職責(zé)以及人員資格的文件規(guī)定，特別是QA人員；2）培訓(xùn)SOP中關(guān)于GMP的內(nèi)容要求（每年持續(xù)），相應(yīng)記錄中GMP培訓(xùn)；3）特定操作培訓(xùn)；4）培訓(xùn)每年的逐步增加；5）各種變更后的培訓(xùn)。2/2/202365李宏業(yè)質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（9）自檢1）自檢的依據(jù)，時(shí)間和計(jì)劃；2）自檢SOP及自檢人員的培訓(xùn)；3）交叉自檢；4）自檢的整改與CAPA；2/2/202366李宏業(yè)質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（10）糾正與預(yù)防性措施CAPA1)CAPA的文件；2）措施采取的結(jié)果確認(rèn)3）定期對(duì)之前采取的CAPA結(jié)果的有效性和可能引起的其他問題的評(píng)價(jià)2/2/202367李宏業(yè)質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（11）風(fēng)險(xiǎn)管理1）風(fēng)險(xiǎn)的相應(yīng)SOP；2）風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告；3）物料分類的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)；4）驗(yàn)證的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)；5）生產(chǎn)工藝過程的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)；6）共用廠房設(shè)施的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)；2/2/202368李宏業(yè)質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（12）物料，中間產(chǎn)品，成品的放行1）放行的SOP；2）放行人員的確定與職責(zé)；3）放行人員的委托函2/2/202369李宏業(yè)質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（13）成品召回1）召回的SOP；2）模擬召回記錄；2/2/202370李宏業(yè)物料系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（1）培訓(xùn)/人員的資格確認(rèn)起始物料，容器的標(biāo)識(shí)儲(chǔ)存條件（溫濕度控制，防蟲鼠）所有APIs和物料的儲(chǔ)存，包括已返工物料，在待驗(yàn)狀態(tài)下直到經(jīng)檢驗(yàn)或測(cè)試并準(zhǔn)予放行代表性樣品的取樣，檢驗(yàn)或測(cè)試應(yīng)使用恰當(dāng)?shù)姆椒ú⑴c質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相對(duì)照2/2/202371李宏業(yè)物料系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（2）關(guān)鍵物料供應(yīng)商的評(píng)價(jià)系統(tǒng)

起始物料，中間體或容器不符合可接受要求判斷為不合格

起始物料，中間體或容器的復(fù)驗(yàn)/復(fù)檢

物料、容器先進(jìn)先出的原則

不合格物料的隔離和及時(shí)處理

容器和密封物不應(yīng)釋放，起反應(yīng)或吸附供應(yīng)商協(xié)議2/2/202372李宏業(yè)物料系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（3）執(zhí)行變更的控制系統(tǒng)API的批銷售記錄任何偏差的文件（關(guān)鍵偏差的調(diào)查應(yīng)包含在質(zhì)量系統(tǒng)內(nèi)）計(jì)算機(jī)化或自動(dòng)化工藝的確認(rèn)/驗(yàn)證和安全性用于API生產(chǎn)的工藝用水是否適用，包括水系統(tǒng)設(shè)計(jì)，維護(hù)，驗(yàn)證和運(yùn)行

2/2/202373李宏業(yè)物料系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（4）用于API生產(chǎn)的工藝用氣體是否適用（例如用來噴入反應(yīng)罐的氣體），包括氣體系統(tǒng)設(shè)計(jì)，維護(hù)，驗(yàn)證和運(yùn)行2/2/202374李宏業(yè)物料系統(tǒng)倉庫現(xiàn)場(chǎng)檢查：1.防鼠設(shè)施；2.初驗(yàn)和取樣問題，取樣SOP；3.產(chǎn)品的出入庫log；4.關(guān)于取樣證的核對(duì)；2/2/202375李宏業(yè)物料系統(tǒng)倉庫現(xiàn)場(chǎng)（續(xù)前）：1.看各倉庫的溫度計(jì)的位置和具體溫度標(biāo)準(zhǔn)，查校驗(yàn)的合格證；2.看物料標(biāo)簽是否有儲(chǔ)存特殊要求的物料，倉庫的溫度分布圖；3.記錄成品批號(hào)，原料批號(hào)，查產(chǎn)品的COA；4.取樣間，清潔問題，位置問題；5.不合格品庫的位置；6.取樣工具的位置，維保，清潔問題；7.提供近期的各倉庫的溫度記錄；8.倉庫的衛(wèi)生；2/2/202376李宏業(yè)物料系統(tǒng)溶劑儲(chǔ)存；溶劑回收系統(tǒng)；回收溶劑的批號(hào)，COA，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，使用位置；過濾器上的壓力表的檢查，溶劑分裝，清潔SOP；產(chǎn)品批號(hào)，尾料批號(hào)；2/2/202377李宏業(yè)廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（1）設(shè)施系統(tǒng)清潔和維護(hù)設(shè)施布局，防止交叉污染的人流和物流用于高致敏物料（如青霉素，β-內(nèi)酰胺類，類固醇類，激素類，細(xì)胞毒素類等）的專用區(qū)域或污染控制2/2/202378李宏業(yè)廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（2）公用設(shè)施如蒸汽，氣體，壓縮空氣，加熱，通風(fēng)以及空氣調(diào)節(jié)應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)并進(jìn)行恰當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè)照明，污水和垃圾處理，洗手和盥洗設(shè)施

執(zhí)行變更的控制系統(tǒng)

廠房的衛(wèi)生，包括滅鼠劑，殺真菌劑，殺蟲劑，清潔和消毒劑的使用

培訓(xùn)和人員資格確認(rèn)2/2/202379李宏業(yè)廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（3）設(shè)備系統(tǒng)適宜的設(shè)備安裝，運(yùn)行，性能確認(rèn)

符合預(yù)期用途的恰當(dāng)?shù)脑O(shè)計(jì)，足夠大小以及合適的位置

在工藝條件下，設(shè)備表面不應(yīng)因起反應(yīng)，釋放或者吸收物料而改變物料質(zhì)量

設(shè)備（如反應(yīng)罐，儲(chǔ)罐）和固定安裝的工藝管路應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)臉?biāo)識(shí)

2/2/202380李宏業(yè)廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（4）與設(shè)備操作有關(guān)的物質(zhì)（如潤滑劑，加熱液或冷卻劑）不應(yīng)與起始物料，中間體，最終的APIs以及容器接觸應(yīng)審核清潔程序、清潔驗(yàn)證和消毒方法，以確認(rèn)殘留，微生物，適宜時(shí)內(nèi)毒素的污染已被減少到低于按科學(xué)方法建立的恰當(dāng)?shù)乃皆O(shè)備確認(rèn)，校準(zhǔn)和維護(hù)，包括計(jì)算機(jī)確認(rèn)/驗(yàn)證和安全2/2/202381李宏業(yè)廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（5）用可追溯到已檢定標(biāo)準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)來進(jìn)行校驗(yàn)

設(shè)備發(fā)生變更時(shí)的控制系統(tǒng)

任何偏差的文件（關(guān)鍵偏差的調(diào)查應(yīng)包含在質(zhì)量系統(tǒng)內(nèi)）

培訓(xùn)和人員資格確認(rèn)2/2/202382李宏業(yè)公用工程系統(tǒng)飲用水系統(tǒng)：儲(chǔ)罐，清潔記錄，檢驗(yàn)報(bào)告；純化水系統(tǒng)：1.系統(tǒng)驗(yàn)證；2.系統(tǒng)安裝；平面系統(tǒng)介紹；3.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析方法；4.系統(tǒng)的清潔與消毒；5.系統(tǒng)的取樣點(diǎn)位置和盲管，排空點(diǎn)；6.過去6個(gè)月的純化水的趨勢(shì)分析報(bào)告；7.取樣SOP；2/2/202383李宏業(yè)公用工程系統(tǒng)空調(diào)系統(tǒng)：1.潔凈空氣的標(biāo)準(zhǔn)；2.系統(tǒng)圖；3.控制要求；4.空調(diào)系統(tǒng)驗(yàn)證；5.系統(tǒng)監(jiān)控；壓縮空氣系統(tǒng)：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，終端過濾無菌空氣系統(tǒng)2/2/202384李宏業(yè)生產(chǎn)系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（1）培訓(xùn)/人員的資格確認(rèn)生產(chǎn)工藝規(guī)程建立與執(zhí)行工藝變更的控制關(guān)鍵操作的明確和控制關(guān)鍵偏差的記錄與調(diào)查實(shí)際收率與理論收率的比較對(duì)于特定生產(chǎn)步驟的生產(chǎn)時(shí)限要求2/2/202385李宏業(yè)生產(chǎn)系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（2）中間體和原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)合理性過程控制的執(zhí)行和記錄過程取樣的控制母液回收，批準(zhǔn)的規(guī)程，確定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)溶劑的回收和再利用，確定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，再利用和與原有溶劑混合前的檢驗(yàn)多功能的設(shè)備預(yù)防交叉污染的措施2/2/202386李宏業(yè)生產(chǎn)系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（3）工藝驗(yàn)證，包括計(jì)算機(jī)系統(tǒng)批生產(chǎn)記錄任何偏差的記錄（關(guān)鍵偏差的調(diào)查在質(zhì)量系統(tǒng)中涵蓋）2/2/202387李宏業(yè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)系統(tǒng)和設(shè)備專用的問題；生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)全部內(nèi)容，與申報(bào)文件中工藝描述對(duì)照檢查現(xiàn)場(chǎng)；現(xiàn)場(chǎng)設(shè)備的清潔問題；設(shè)備的維保記錄；備品備件的位置（過濾袋）；現(xiàn)場(chǎng)的管理問題；2/2/202388李宏業(yè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)潔凈區(qū)1.物料傳遞問題；2.潔凈度要求；3.更衣程序，現(xiàn)場(chǎng)操作；4.物料的開口和污染的防護(hù)；5.干燥設(shè)備的檢查；6.粉碎設(shè)備檢查；7.清潔間檢查；2/2/202389李宏業(yè)包裝與貼簽系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（1）培訓(xùn)/人員的資格確認(rèn)包裝和貼簽的變更控制標(biāo)簽的儲(chǔ)存（待驗(yàn)問題）不同API使用的，外觀相似的標(biāo)簽的管理包裝的記錄，包括標(biāo)簽的樣張標(biāo)簽的控制，使用標(biāo)簽與法定標(biāo)簽的比較貼簽后的成品的最終檢查2/2/202390李宏業(yè)包裝與貼簽系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（2）進(jìn)廠標(biāo)簽的檢查標(biāo)簽數(shù)量的核對(duì)，包括使用，銷毀和剩余數(shù)量與發(fā)放數(shù)量的比較不同批次產(chǎn)品同時(shí)包裝的控制標(biāo)簽上的有效期和復(fù)驗(yàn)期包裝操作的驗(yàn)證任何偏差的記錄2/2/202391李宏業(yè)實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（1）培訓(xùn)/人員的資格確認(rèn)實(shí)驗(yàn)室的設(shè)備，儀器管理分析儀器和設(shè)備的計(jì)量與維保計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)品分析方法驗(yàn)證，色譜系統(tǒng)的系統(tǒng)適用性取樣及樣品的管理2/2/202392李宏業(yè)實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（2）任何偏差的記錄；完整的分析記錄，分析結(jié)果總結(jié)OOS結(jié)果的處理雜質(zhì)研究穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)微生物限度檢查管理2/2/202393李宏業(yè)文件檢查批生產(chǎn)記錄；驗(yàn)證主計(jì)劃；工藝驗(yàn)證報(bào)告；偏差報(bào)告；變更報(bào)告；投訴處理記錄；不合格品的處理SOP，記錄；2/2/202394李宏業(yè)文件檢查現(xiàn)場(chǎng)記錄的原料，中間體，成品的批號(hào)的COA；批號(hào)的編制SOP，包括尾料；自檢SOP；成品放行程序；飲用水的COA；關(guān)鍵設(shè)備的確認(rèn)（驗(yàn)證）；設(shè)備清潔驗(yàn)證2/2/202395李宏業(yè)文件檢查原料取樣SOP，水取樣SOP；母液處理的SOP；純化水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，檢驗(yàn)SOP；微生物檢驗(yàn)SOP;（沉降菌的測(cè)定，取樣）OOS調(diào)查SOP，記錄；空氣過濾器使用，維護(hù)記錄；壓縮空氣的確認(rèn)；2/2/20239