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文檔簡介

糖尿病的分類I型糖尿病——胰島素依賴型糖尿?。?%)胰島素分泌絕對不足,需要胰島素治療II型糖尿病——非胰島素依賴型糖尿病(90%)組織敏感性降低或胰島素抵抗,一般不需要胰島素治療,通過飲食調(diào)整和口服降糖藥控制血糖第1頁/共27頁目前主要抗糖尿病藥物胰島素雙胍類:甲福明磺酰脲類:格列吡嗪、格列美脲格列奈類:瑞格列奈、米格列奈α-葡萄糖苷酶抑制劑:阿卡波糖PPARγ激動劑:羅格列酮、吡格列酮第2頁/共27頁DPPIV抑制劑的藥理機制第3頁/共27頁DPPIV抑制劑的結(jié)構特征第4頁/共27頁已上市的DPPIV抑制劑第5頁/共27頁Vildagliptin(Galvus,Novartis,2008)第6頁/共27頁Vildagliptin關鍵中間體的合成J.Med.Chem.2003,46,2774-2789US2008/0167479,2008BeilsteinJ.Org.Chem.2008,4No20酰胺脫水是合成腈的常用方法,可選脫水劑有很多。參見:藥明康德《經(jīng)典化學合成反應標準操作》第7頁/共27頁Saxagliptin(Onglyza,BMS,2009)300種縮合劑:Chem.Rev.2011,111,6557–6602第8頁/共27頁Saxagliptin關鍵中間體的合成J.Med.Chem.2005,48,5025-5037通過二碘甲烷與雙鍵反應引入三元環(huán)第9頁/共27頁Saxagliptin關鍵中間體的合成關鍵反應:(1)酯經(jīng)LAH還原、DMSO氧化兩步反應制備醛(2)以(R)-α-氨基苯乙醇為手性源,經(jīng)Strecker反應合成α-氨基酸(3)高錳酸鉀將金剛烷氧化成金剛烷醇第10頁/共27頁Saxagliptin的合成WO2005/106011,2005關鍵反應:利用生物酶合成α-氨基酸第11頁/共27頁Sitagliptin(Januvia,Merck,2006)第12頁/共27頁Sitagliptin關鍵中間體的合成J.Med.Chem.2005,48,141-151吡嗪環(huán)還原得到哌嗪環(huán)第13頁/共27頁Sitagliptin關鍵中間體的合成WO2004/085378,2004乙二胺環(huán)合得到哌嗪環(huán)第14頁/共27頁Sitagliptin的合成J.Med.Chem.2005,48,141-151;WO2003/004498,2003關鍵反應:(1)利用Schollkopf試劑合成α-氨基酸(2)利用重氮甲烷延長一個C第15頁/共27頁Sitagliptin的合成Org.ProcessRes.Dev.2005,9,634-639關鍵反應:(1)β-酮酸酯經(jīng)不對稱催化氫化,合成β-羥基酸酯(2)Mitsunobu反應手性翻轉(zhuǎn)第16頁/共27頁Sitagliptin的合成WO2004/085378,2004關鍵反應:(1)β-酮酸的合成(2)不對稱催化氫化第17頁/共27頁Sitagliptin的合成WO2004/085661,2004關鍵反應:通過引入手性輔基控制手性第18頁/共27頁Teneligliptin(Tenelia,Mitsubishi,2012)第19頁/共27頁Teneligliptin的合成Bioorganic&MedicinalChemistry2012,20,5705-5719關鍵反應:(1)哌嗪環(huán)兩個N上引入

不同取代基(2)吡唑環(huán)的合成(3)合成胺時手性的控制第20頁/共27頁Alogliptin(Nesina,TSD,2010)第21頁/共27頁Alogliptin的合成J.Med.Chem.2011,54,510-524第22頁/共27頁Linagliptin(Trajenta,BoehringerIngelheim,2011)第23頁/共27頁Linagliptin的合成J.Med.Chem.2007,50,6450-6453第24頁/共27頁Gemigliptin(Zemiglo,

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