醫(yī)學遺傳學課件 4線粒體病

第四章線粒體遺傳病第一節(jié)線粒體DNA的結構特點與遺傳特征一線粒體DNA的結構特點一個線粒體內平均含2-10個mtDNA分子，一個細胞內有數百個線粒體，故一個細胞內含上千個mtDNA

mtDNA長約5um、分子量小,含16569個堿基對，為雙鏈閉合環(huán)狀分子。外環(huán)為重（H)鏈,內環(huán)為輕（L）鏈，兩條鏈堿基組成差別較大，分別具有各自的復制起點。mtDNA編碼37個基因（13種蛋白質基因，2種rRNA基因，22種tRNA基因）mtDNA分子上無核苷酸結合蛋白，缺少組蛋白的保護，基因與基因間少有間隔，且無DNA損傷修復系統(線粒體DNA易突變且難以修復）線粒體基因組（mtDNA）線粒體基因組（mtDNA）二線粒體DNA的遺傳特征1、線粒體DNA具有半自主性2、線粒體基因組所用遺傳密碼與通用密碼不同3、母系遺傳4、異質性與閾值效應5、線粒體DNA在細胞分裂過程中存在復制分離和遺傳瓶頸6、突變率極高由于受精卵的細胞質主要來自卵子，所以線粒體遺傳病表現為母系遺傳，即男女均可患病，但只有女性患者的子代患病，男性患者子代正常。母系遺傳I12II123456III1234567Leber遺傳性視神經病家系遺傳瓶頸：卵細胞形成過程中線粒體數目從10000個銳減到少于100個的過程稱為遺傳瓶頸。復制分離：突變型和野生型mtDNA在細胞分裂過程中隨機分配導致mtDNA異質性的變化過程稱為復制分離。異質性表示一個細胞或組織既含有突變型、又含有野生型線粒體基因組。異質性在異質性細胞中，突變型與野生型線粒體DNA的比例決定細胞是否出現能量短缺。閾值效應只有當突變的mtDNA達到一定的比例時，才有受損的線粒體疾病表型出現，稱閾值效應。不同組織閾值效應不同，高需能的組織閾值較低高突變率mtDNA突變率比核DNA高10-20倍任何兩個人：平均1000bp就有4個不同第二節(jié)線粒體基因突變與常見線粒體遺傳病以線粒體結構和功能缺陷為主要發(fā)病原因的疾病稱線粒體病。線粒體病的主要發(fā)病原因———mtDNA突變mtDNA突變導致的疾病主要累及肌肉、中樞和外周神經系統，與衰老和腫瘤相關。線粒體病一線粒體基因突變的類型（了解）（一）堿基突變

1錯義突變：線粒體DNA中的蛋白質編碼序列突變，如Leber遺傳性視神經病

2tRNA基因突變：如肌陣攣性癲癇伴破碎紅纖維病由tRNA（Lys)突變引起（二）缺失、插入突變（三）mtDNA拷貝數目突變又稱Leber病。其主要病變?yōu)橐暽窠浲诵行宰?，直至萎縮，發(fā)病較早，表現為急性亞急性視力減退，中心視野喪失最明顯。發(fā)病機制由于mtDNA點突變導致其第11778位精氨酸→組氨酸Leber遺傳性視神經病（Leber’s

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taryopticneuropathy,LHON）二常見線粒體遺傳病正常眼底MERRF綜合癥—肌陣攣性癲癇伴破碎紅纖維病多系統紊亂，肌陣攣性癲癇，共濟失調，肌細胞減少，輕度癡呆，耳聾，脊髓退化。大量團塊狀線粒體聚集于肌細胞中（可被特異性染料染成紅色，—破碎紅纖維）。由tRNA（Lys)突變引起本章節(jié)重點:掌握線粒體DNA