GB/T 21771-2008化學(xué)品重復(fù)劑量毒性合并生殖/發(fā)育毒性篩選試驗(yàn)方法

犐犆犛１３．３００；１１．１００

犃８０

中華人民共和國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)

犌犅／犜２１７７１—２００８

化學(xué)品重復(fù)劑量毒性合并生殖／發(fā)育

毒性篩選試驗(yàn)方法

犆犺犲犿犻犮犪犾狊—犜犲狊狋犿犲狋犺狅犱狅犳犮狅犿犫犻狀犲犱狉犲狆犲犪狋犲犱犱狅狊犲狋狅狓犻犮犻狋狔狊狋狌犱狔狑犻狋犺

狋犺犲狉犲狆狉狅犱狌犮狋犻狅狀／犱犲狏犲犾狅狆犿犲狀狋犪犾狋狅狓犻犮犻狋狔狊犮狉犲犲狀犻狀犵

２００８０５１２發(fā)布２００８０９０１實(shí)施

中華人民共和國(guó)國(guó)家質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)檢疫總局

發(fā)布

中國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化管理委員會(huì)

書(shū)

犌犅／犜２１７７１—２００８

前言

本標(biāo)準(zhǔn)等同采用經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織（ＯＥＣＤ）化學(xué)品測(cè)試指南Ｎｏ．４２２（１９９６年）《重復(fù)劑量毒性合

并生殖／發(fā)育毒性篩選試驗(yàn)》（英文版）。

本標(biāo)準(zhǔn)作了以下編輯性修改：

———增加了范圍部分；

———計(jì)量單位改成我國(guó)法定計(jì)量單位；

———?jiǎng)h除了ＯＥＣＤ的參考文獻(xiàn)部分。

本標(biāo)準(zhǔn)附錄Ａ、附錄Ｂ為規(guī)范性附錄。

本標(biāo)準(zhǔn)由全國(guó)危險(xiǎn)化學(xué)品管理標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)委員會(huì)（ＳＡＣ／ＴＣ２５１）提出并歸口。

本標(biāo)準(zhǔn)負(fù)責(zé)起草單位：中國(guó)疾病預(yù)防控制中心職業(yè)衛(wèi)生與中毒控制所。

本標(biāo)準(zhǔn)參加起草單位：北京市疾病預(yù)防控制中心、深圳出入境檢驗(yàn)檢疫局、上海出入境檢驗(yàn)檢

疫局。

本標(biāo)準(zhǔn)主要起草人：穆嘯群、鄧瑛、吳維皚、趙超英、孫金秀、林錚、李英、邱璐。

Ⅰ

書(shū)

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犗犈犆犇前言

１．１９９０年１月，在倫敦特別召開(kāi)的生殖毒性篩選方法專(zhuān)家會(huì)議上，討論并達(dá)成了一項(xiàng)有關(guān)亞急性

毒性合并生殖／發(fā)育毒性篩選試驗(yàn)的方案，可有效應(yīng)用于現(xiàn)有的化學(xué)品初步評(píng)價(jià)。

２．本篩選試驗(yàn)方案是１９９２年１０月在東京召開(kāi)的生殖毒性篩選方法指定（委派）專(zhuān)家會(huì)議的成果，

也是倫敦會(huì)議達(dá)成的草案的更新版本。本方案中生殖／發(fā)育毒性篩選部分是建立在成員國(guó)利用最初的

方法對(duì)現(xiàn)有大量已生產(chǎn)的化學(xué)品所進(jìn)行的試驗(yàn)和針對(duì)陽(yáng)性對(duì)照化學(xué)品進(jìn)行探索性試驗(yàn)所積累的經(jīng)驗(yàn)基

礎(chǔ)上。亞急性毒性部分的內(nèi)容與指南４０７（及現(xiàn)在正在更新的提案）是一致的。

３．在對(duì)化學(xué)品的毒作用特征進(jìn)行評(píng)價(jià)的過(guò)程中，通常在急性經(jīng)口毒性試驗(yàn)以后再進(jìn)行亞急性經(jīng)口

毒性試驗(yàn)，本試驗(yàn)可提供在一個(gè)相對(duì)有限的時(shí)間內(nèi)多次給予受試樣品后可能出現(xiàn)的健康損害效應(yīng)。在

尚未批準(zhǔn)進(jìn)行９０ｄ試驗(yàn)時(shí)（如產(chǎn)量沒(méi)有超過(guò)需做９０ｄ試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)時(shí)），本試驗(yàn)可提供多次給予受試樣品

的基本毒作用資料，也可作為長(zhǎng)期試驗(yàn)的預(yù)試驗(yàn)。

４．由于與生殖／發(fā)育毒性篩選試驗(yàn)合并進(jìn)行，本試驗(yàn)還可初步提供受試樣品對(duì)雌性和雄性動(dòng)物生

殖能力（生殖腺功能、交配行為、懷孕、胎鼠和仔鼠的發(fā)育情況）可能影響的資料。本試驗(yàn)也可在危險(xiǎn)度

評(píng)價(jià)的早期進(jìn)行（作為化學(xué)品或有關(guān)化學(xué)品毒性的早期評(píng)價(jià)），也可對(duì)特定種類(lèi)的化學(xué)品進(jìn)行有針對(duì)性

的檢測(cè)。本試驗(yàn)不能提供生殖和發(fā)育方面的全部信息。須特別指出的是，本試驗(yàn)對(duì)檢測(cè)出生前染毒引

起的出生后表現(xiàn)或可能源于出生后染毒所致的可能損害作用提供有限的證據(jù)。除其他理由外，由于試

驗(yàn)終點(diǎn)具有選擇性以及試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間相對(duì)較短，本方法不能得出無(wú)生殖／發(fā)育毒性作用的確切結(jié)論。雖

然獲得陰性結(jié)果并不表示受試物在生殖和發(fā)育方面絕對(duì)安全，如化學(xué)品的實(shí)際暴露量遠(yuǎn)低于未觀察到

有害作用的劑量（ＮＯＡＥＬ），那么陰性結(jié)果可以消除生殖／發(fā)育毒性的一些疑慮。

５．本指南特別強(qiáng)調(diào)將神經(jīng)毒性指標(biāo)也列為檢測(cè)終點(diǎn)，也強(qiáng)調(diào)需要對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行非常細(xì)致的臨床

觀察，以便獲得盡可能多的信息。本方法應(yīng)識(shí)別化學(xué)品可能存在的神經(jīng)毒作用，以便今后在這方面進(jìn)行

深入研究。此外，本試驗(yàn)還可提供一些免疫毒性的基本指征。

６．在缺乏其他系統(tǒng)毒性、生殖／發(fā)育毒性、神經(jīng)毒性和免疫毒性研究資料時(shí)，陽(yáng)性結(jié)果對(duì)初步的危

害（險(xiǎn)度）評(píng)價(jià)和作出是否必須做其他試驗(yàn)或進(jìn)行多長(zhǎng)時(shí)間的試驗(yàn)周期是有用的。陽(yáng)性結(jié)果可為初步的

危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)提供依據(jù)，且可判斷為是否需要進(jìn)行其他試驗(yàn)或確定試驗(yàn)周期提供依據(jù)。試驗(yàn)的結(jié)果可作

為“毒性篩查數(shù)據(jù)庫(kù)”（ＳｃｒｅｅｎｉｎｇＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎＤａｔａＳｅｔ；ＳＩＤＳ）提供資料的組成部分之一，對(duì)評(píng)價(jià)毒性資

料很少或沒(méi)有的現(xiàn)存化學(xué)品尤為有用，本試驗(yàn)還可用于替代亞急性毒性試驗(yàn)和生殖／發(fā)育毒性篩選試驗(yàn)

這兩個(gè)獨(dú)立的試驗(yàn)。另外，本試驗(yàn)還可為長(zhǎng)期生殖／發(fā)育毒性試驗(yàn)選擇劑量范圍，或用于其他相關(guān)的

情況。

７．一般認(rèn)為，懷孕與非懷孕動(dòng)物對(duì)化學(xué)品的敏感性是不同的。由于本試驗(yàn)既觀察一般系統(tǒng)毒性，

又觀察生殖／發(fā)育毒性，因此，確定劑量水平比分別進(jìn)行亞急性毒性試驗(yàn)和生殖／發(fā)育毒性篩選試驗(yàn)更復(fù)

雜。而且，由于在研究中血清生化指標(biāo)測(cè)定和組織學(xué)檢查不是同時(shí)進(jìn)行的，因此對(duì)一般系統(tǒng)毒性的解釋

也比獨(dú)立進(jìn)行的亞急性毒性試驗(yàn)難度大。由于存在上述技術(shù)難點(diǎn)，開(kāi)展本試驗(yàn)需要具備毒性試驗(yàn)方面

的豐富經(jīng)驗(yàn)。另一方面，本試驗(yàn)不僅可以節(jié)省動(dòng)物，為區(qū)分受試樣品對(duì)生殖／發(fā)育系統(tǒng)的直接損害和繼

發(fā)于其他系統(tǒng)損害的間接損害，提供了較好的方法。

８．本試驗(yàn)比傳統(tǒng)的２８ｄ重復(fù)染毒試驗(yàn)的染毒時(shí)間長(zhǎng)，但比分別進(jìn)行亞急性毒性試驗(yàn)和生殖／發(fā)育

毒性篩選試驗(yàn)節(jié)省動(dòng)物。

９．本方案的染毒途徑為經(jīng)口給予，如采用其他染毒方式，應(yīng)作適當(dāng)調(diào)整。

Ⅱ

犌犅／犜２１７７１—２００８

化學(xué)品重復(fù)劑量毒性合并生殖／發(fā)育

毒性篩選試驗(yàn)方法

１范圍

本標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定了化學(xué)品重復(fù)劑量毒性合并生殖／生長(zhǎng)發(fā)育毒性篩選試驗(yàn)的范圍、術(shù)語(yǔ)和定義、試驗(yàn)基

本原則、試驗(yàn)方法、試驗(yàn)數(shù)據(jù)和報(bào)告。

本標(biāo)準(zhǔn)適用于檢測(cè)化學(xué)品的重復(fù)劑量毒性及致畸性、繁殖及生長(zhǎng)發(fā)育毒性篩選。

本標(biāo)準(zhǔn)也可以作為致畸試驗(yàn)、一代和兩代繁殖毒性的預(yù)試驗(yàn)。

２術(shù)語(yǔ)和定義

下列術(shù)語(yǔ)和定義適用于本標(biāo)準(zhǔn)。

２．１

生殖毒性狉犲狆狉狅犱狌犮狋犻狅狀狋狅狓犻犮犻狋狔

對(duì)后代的有害作用，和（或）損害雄性、雌性（動(dòng)物）生理或生殖功能。

２．２

母體毒性犿犪狋犲狉狀犪犾狋狅狓犻犮犻狋狔

對(duì)雌性妊娠動(dòng)物直接或間接的有害作用。

２．３

繁殖力的損害犻犿狆犪犻狉犿犲狀狋狅犳犳犲狉狋犻犾犻狋狔

雌性