實驗流行病學(xué)

實驗流行病學(xué)第一頁，共七十一頁，2022年，8月28日分類實驗流行病學(xué)（experimentalepidemiology）亦稱流行病學(xué)實驗（epidemiologicalexperiment），是通過比較給予干預(yù)措施后的試驗組人群與對照組人群的結(jié)局，判斷干預(yù)措施效果的一種前瞻性研究方法，所以又稱干預(yù)研究。實驗流行病學(xué)常用的研究方法包括臨床試驗（clinicaltrial

）、現(xiàn)場試驗（fieldtrial

）和社區(qū)試驗（communitytrial

）。第二頁，共七十一頁，2022年，8月28日基本特點：屬于前瞻性研究隨機分組具有均衡可比的對照組有人為施加的干預(yù)措施或研究因素第三頁，共七十一頁，2022年，8月28日

實驗性研究與觀察性研究的異同：

相同（1）都要設(shè)立比較組；（2）都要對研究對象進行前瞻性隨訪（與隊列研究比較）以確定結(jié)局。不同（1）實驗性研究中的處理因素（干預(yù)因素）是研究者根據(jù)研究目的人為施加給受試對象的，而隊列研究中所研究的暴露因素是各隊列人群自然形成的；（2）實驗性研究中研究對象分組須遵循隨機化原則，而隊列研究相比較各組是根據(jù)客觀現(xiàn)時中暴露因素的有無或暴露程度的不同而自然區(qū)分開來的。第四頁，共七十一頁，2022年，8月28日三種實驗性研究的特點：種類研究現(xiàn)場研究對象干預(yù)措施施加現(xiàn)場試驗社區(qū)尚未患病的健康針對個人(個體)人群或高危人群

社區(qū)（干預(yù)）社區(qū)同上針對社區(qū)試驗臨床試驗醫(yī)院到醫(yī)院就診的已針對個人患某病的患者第五頁，共七十一頁，2022年，8月28日經(jīng)典性實驗研究如:JamesLind關(guān)于壞血病病因的研究;GeorgeBaker關(guān)于鉛與腹絞痛因果關(guān)系的研究;Goldberger關(guān)于糙皮病的研究;大型的人群實驗:1955年Francis進行的疫苗現(xiàn)場試驗;1979年前后中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院衛(wèi)生研究所在東北地區(qū)開展向人群投硒制劑的現(xiàn)場試驗;1979年蘇德隆等在江蘇啟東進行關(guān)于水源與肝癌發(fā)生關(guān)系的類實驗;第六頁，共七十一頁，2022年，8月28日臨床試驗概念：

臨床試驗是以臨床病人為研究對象，將研究對象隨機分配為試驗組（實驗組）和對照組，將所研究的干預(yù)措施人為地給予試驗組人群，對照組不給予干預(yù)措施，隨訪觀察一段時間并比較兩組人群結(jié)局效應(yīng)的差異，從而判斷干預(yù)措施的效果。多用于臨床防治性研究、藥物不良反應(yīng)及預(yù)后等方面的研究。一個好的臨床試驗必須經(jīng)過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑O(shè)計（Design）、客觀而精確的衡量（Measurement）及科學(xué)的評價(Evaluation)，這也是臨床流行病學(xué)的核心(DME)。第七頁，共七十一頁，2022年，8月28日結(jié)構(gòu)模式圖：研究對象隨機分配實驗組對照組追蹤一段時間比較結(jié)局差異（病人）干預(yù)措施第八頁，共七十一頁，2022年，8月28日

臨床科研的特點：研究因素外的非研究因素多,且不易控制；臨床科研對象的復(fù)雜性；觀察指標(biāo)中存有大量的“軟”指標(biāo)，影響結(jié)果的可靠性；觀察環(huán)節(jié)與參與人員多，不易掌握統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)；實驗性研究的醫(yī)德與倫理學(xué)問題；對照設(shè)置若不嚴(yán)格，不合理,會導(dǎo)致結(jié)果偏性。第九頁，共七十一頁，2022年，8月28日臨床科研設(shè)計的“三要素”

與“三原則”

研究對象三要素處理因素效應(yīng)指標(biāo)隨機化三原則設(shè)立對照盲法觀察第十頁，共七十一頁，2022年，8月28日

1.研究因素（處理因素）

研究因素是根據(jù)研究目的所確定的需要研究的某干預(yù)措施。第十一頁，共七十一頁，2022年，8月28日臨床試驗設(shè)計中，確定處理因素時應(yīng)明確以下幾方面：

（1）處理因素的數(shù)量一般一次研究只觀察一個處理因素，使其作用明確、突出且簡單、易實施。在需要和條件可能的情況下亦可同時觀察幾種因素，這樣可節(jié)約對照組，還可進行組間的互相比較。（2）處理因素的性質(zhì)和強度如在藥物療效考核中應(yīng)訂出藥物的劑量、給藥方法、療程等。第十二頁，共七十一頁，2022年，8月28日（3）處理因素的效應(yīng)期處理因素要在一定觀察期內(nèi)產(chǎn)生明顯而特異的效應(yīng)，且效應(yīng)期越短越好。（4）處理因素的標(biāo)準(zhǔn)化在對處理因素的使用作出細(xì)致具體的規(guī)定的同時，還需使處理因素在整個研究過程中始終如一，保持不變，如藥品的生產(chǎn)廠家、批號等必須一致，如觀察的是某新的手術(shù)方法，則試驗中所有手術(shù)的程序、熟練程度也應(yīng)保持一致。（5）注意區(qū)分處理與非處理因素即把可能對結(jié)果產(chǎn)生影響的非處理因素及其效應(yīng)區(qū)別開來，控制其對處理因素效果的干擾。第十三頁，共七十一頁，2022年，8月28日2.研究對象（受試對象）按規(guī)定條件所選出的參加臨床試驗的病人。第十四頁，共七十一頁，2022年，8月28日選擇研究對象應(yīng)注意的問題：（1）必須有明確的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)統(tǒng)一的納入標(biāo)準(zhǔn)篩選出來的受試對象基本條件一致，分組后組間有較好的可比性。根據(jù)不同目的，一般需對病人的病情、病程、分類等做出明確的規(guī)定。其中最重要的是診斷標(biāo)準(zhǔn)，最好采用國際或國內(nèi)統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：為了排除已知的干擾因素對試驗結(jié)果的影響，需將具有某些特征的患者排除于試驗之外。第十五頁，共七十一頁，2022年，8月28日（2）要有代表性，最好從人群普查中找病人。（3）要選對研究因素有較高反應(yīng)性的病人，如癥狀發(fā)作頻繁、明顯者。（4）應(yīng)注意研究對象的依從性、安全性。應(yīng)選絕對服從試驗安排并堅持合作到底者，否則受試對象若不遵守規(guī)定或中途退出，則會影響研究結(jié)果；同時應(yīng)保證受試對象試驗期間的安全，禁止使用危重病人。（5）不選接受處理因素后易發(fā)生不良反應(yīng)者。第十六頁，共七十一頁，2022年，8月28日3.效應(yīng)指標(biāo)即根據(jù)研究目的所選定的反映處理因素效應(yīng)的觀察或測量指標(biāo)。第十七頁，共七十一頁，2022年，8月28日選擇效應(yīng)指標(biāo)時應(yīng)注意的問題：（1）與處理因素有特異相關(guān)性，如抗結(jié)核治療應(yīng)選用痰菌陰轉(zhuǎn)為指標(biāo)。（2）盡量選用客觀性強的硬指標(biāo)，如易于量化（經(jīng)儀器測量和檢驗）的硬指標(biāo)，而少用憑主觀感覺而來的軟指標(biāo)。（3）選靈敏度高的指標(biāo)。即對處理因素的效應(yīng)反映靈敏，能最大限度反映處理效應(yīng)的指標(biāo)。（4）選用重復(fù)性強的指標(biāo)。第十八頁，共七十一頁，2022年，8月28日三原則隨機化（randomization）第十九頁，共七十一頁，2022年，8月28日一、概述

1、隨機抽樣

應(yīng)保證目標(biāo)人群中每一個體均有同等被抽取的機會;提高代表性，避免選擇偏倚。

2、隨機分組

保證每個研究對象有同等機會被分配到某一組。提高可比性，避免混雜偏倚。第二十頁，共七十一頁，2022年，8月28日二、隨機化的方法

（一）簡單隨機法

1、拋硬幣法

2、擲骰子法

3、抽簽隨機法4、隨機數(shù)字表法見表5-2

5、電子計算機或計算器隨機分組第二十一頁，共七十一頁，2022年，8月28日

第二十二頁，共七十一頁，2022年，8月28日（二）分層隨機法

（stratifiedrondomization）

含義

選擇分層因素的原則不考慮分層的三種情況

第二十三頁，共七十一頁，2022年，8月28日舉例如下圖：第二十四頁，共七十一頁，2022年，8月28日注意：在未作分層隨機分配的研究中，如兩組的總體間的最終效應(yīng)不能反應(yīng)真實情況，而影響總的結(jié)果評價時，則可用分層分析法對研究結(jié)果進行分析與評價。但分層隨機和分層分析是兩個不同的概念和方法：

分層隨機是在研究設(shè)計階段考慮到疾病的危險因素或影響預(yù)后的重要因素對結(jié)果有影響，故先分層再隨機分組，以使兩組間主要的基線狀況一致，增強可比性。

分層分析是研究工作已結(jié)束，考慮到某些因素可能對結(jié)果的影響，而采用的一種統(tǒng)計分析方法。第二十五頁，共七十一頁，2022年，8月28日（三）區(qū)組隨機法

（blockrondomization）

含義

分配方法及結(jié)果見表5-5

能保證區(qū)組內(nèi)和組間的病例數(shù)相等，且隨時保持兩組間例數(shù)的平衡。要注意的是每個區(qū)組內(nèi)人數(shù)不宜過多；

第二十六頁，共七十一頁，2022年，8月28日第二十七頁，共七十一頁，2022年，8月28日（四）系統(tǒng)隨機抽樣

（systematicsampling）

（五）多級抽樣法

（multi-stagesampling）

第二十八頁，共七十一頁，2022年，8月28日三、隨機化的優(yōu)缺點隨機分配可提高可比性，防止混雜偏倚；隨機抽樣可提高代表性，減少選擇偏倚；缺點是設(shè)計和實施較難。第二十九頁，共七十一頁，2022年，8月28日四、非隨機分配

（一）定義

分配患者到治療組或?qū)φ战M的方式是由主管患者的醫(yī)生決定，或者根據(jù)患者或家屬的意見，是否愿意接受某種療法或藥物而分組。

第三十頁，共七十一頁，2022年，8月28日（二）優(yōu)缺點

1、優(yōu)點：

實施較為容易，比較簡單；2、缺點：缺乏可比性，結(jié)論不可靠。第三十一頁，共七十一頁，2022年，8月28日

對照（control）第三十二頁，共七十一頁，2022年，8月28日一、概述1、設(shè)置對照組的目的（意義）

消除非研究因素的干擾，鑒定研究因素的效應(yīng)。原因:不能預(yù)知的結(jié)局霍桑效應(yīng)（Hawthorneeffect）

安慰劑效應(yīng)（placeboeffect）

潛在的未知因素的影響

第三十三頁，共七十一頁，2022年，8月28日2、設(shè)置對照的原則

齊同

即對照組與試驗組除研究因素外的其他條件應(yīng)均衡可比。

隨機

提高均衡性。

對等

對照組與試驗組在人數(shù)上應(yīng)相等，以保證較高的統(tǒng)計效能。第三十四頁，共七十一頁，2022年，8月28日

二、對照組的類別

●同期隨機對照（concurrentrandomizedcontrol）

●自身對照（selfcontrol）

●歷史對照（historicalcontrol）●非隨機同期對照（non-randomizedconcurrentcontrol）

●配對對照（matchingcontrol）

第三十五頁，共七十一頁，2022年，8月28日（一）同期隨機對照

1、注意點：

（1）試驗組和對照組的研究對象診斷一致，具有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)和納入研究的標(biāo)準(zhǔn)；（2）納入研究的對象無偏倚地、隨機分配到試驗組和對照組；（3）試驗組和對照組的研究要同步；（4）設(shè)立多中心對照：每個協(xié)作中心都應(yīng)設(shè)立對照組。第三十六頁，共七十一頁，2022年，8月28日2、對照組試驗措施的選擇

（1）安慰劑對照（placebocontrol）

（2）治療藥物對照3、優(yōu)點可比性強，研究結(jié)果更有說服力。第三十七頁，共七十一頁，2022年，8月28日（二）自身對照（selfcontrol）

受試者要接受前后兩個階段、兩種不同的處理措施，然后對其效果進行比較。

合格的對照措施+洗脫期研究因素+研究對象（第一階段）－（wash-out）（第二階段）－

可比性好、節(jié)約樣本量，但難以做到雙盲。第三十八頁，共七十一頁，2022年，8月28日（三）歷史性對照（historicalcontrol）1、含義

也稱文獻對照。試驗期間不專門設(shè)立對照，而是將該次試驗的結(jié)果與過去研究的結(jié)果進行比較。它是非隨機分配的非同期對照。2、資料來源

（1）醫(yī)學(xué)文獻（2）未經(jīng)正式發(fā)表的常規(guī)治療的病案資料第三十九頁，共七十一頁，2022年，8月28日3、優(yōu)缺點（1）優(yōu)點

節(jié)省時間和開支，不存在醫(yī)德問題；（2）缺點

可比性差4、應(yīng)用

對照組與試驗組可比性很差，一般不提倡。但如惡性腫瘤療效的評價，由于非研究因素的作用較弱，且不同時期的診斷標(biāo)準(zhǔn)都比較統(tǒng)一和嚴(yán)格。第四十頁，共七十一頁，2022年，8月28日（四）非隨機同期對照

是指治療組和對照組在同時間、同地點選擇的，但受試者不是用隨機的方法分配的。他們是由觀察者主觀指定的，或者按照受試者要求而分組的。

可比性差。（五）配對對照

為了消除某些混雜因素干擾組間的可比性，可將受試對象按配對因素與對照組相匹配。

有利于提高可比性。

第四十一頁，共七十一頁，2022年，8月28日

盲法試驗（blindtrial）第四十二頁，共七十一頁，2022年，8月28日一、概述1、含義在實驗實施過程中，有目的地使研究者和研究對象的一方或雙方不知道實驗設(shè)計內(nèi)容和分組情況，即讓其處于“盲”的狀態(tài)。2、意義

①消除主觀心理因素對實驗結(jié)果的影響如所謂的“霍桑效應(yīng)”。②減少失訪和不依從病人知道服用的是安慰劑則可能拒絕合作。

第四十三頁，共七十一頁，2022年，8月28日

3、盲法的分類

（１）單盲法（singleblind）含義

研究人員知道設(shè)計及分組情況，只是研究對象不知道。優(yōu)點

方法簡單，容易進行；安全性較高；可減少研究對象對研究結(jié)果帶來的影響。缺點

不能避免觀察者主觀愿望的干擾。第四十四頁，共七十一頁，2022年，8月28日

（２）雙盲法（singleblind）含義

研究對象和研究執(zhí)行者都不知道實驗設(shè)計及分組情況，只有研究設(shè)計者知道。優(yōu)點

有利于減少在收集資料和分析資料時的偏倚。缺點

不適用于危重病人；有特殊副作用的藥物容易被破密。第四十五頁，共七十一頁，2022年，8月28日

注意事項

a.在執(zhí)行中要有嚴(yán)格的管理制度和方法；

b.通常用于隨機對照試驗；

c.應(yīng)充分考慮保密措施；

d.一旦患者出現(xiàn)嚴(yán)重副作用或病情加重時，應(yīng)立即停止盲法，改用其它藥物。有利于減少在收集資料和分析資料時的偏倚。第四十六頁，共七十一頁，2022年，8月28日

（３）三盲法（triple-blind）含義

即受試者、觀察者和資料分析及報告者都不知道參與受試的對象分在哪個組和接受哪種干預(yù)措施不力，全部采用編號密封。優(yōu)點

偏倚減少到最小的程度。缺點

執(zhí)行時較為困難。第四十七頁，共七十一頁，2022年，8月28日臨床試驗效應(yīng)的評價第四十八頁，共七十一頁，2022年，8月28日評價原則1.

是否采用了同期隨機對照的方法；2.

是否采用“盲法”進行隨訪和評價；3.

是否如實報告了全部臨床結(jié)果；4.

是否詳細(xì)介紹了受試對象的情況；5.

是否同時考慮到統(tǒng)計學(xué)意義與臨床意義；6.

干預(yù)措施在臨床上是否有實用性；7.

評價指標(biāo)是否客觀、穩(wěn)定；8.

失訪率是否過高。第四十九頁，共七十一頁，2022年，8月28日研究實例現(xiàn)場試驗

凍干水痘減毒活疫苗現(xiàn)場流行病學(xué)保護效果研究第五十頁，共七十一頁，2022年，8月28日研究目的

評價長春祈健生物制品有限公司生產(chǎn)的凍干水痘減毒活疫苗（VaricellaAttenuatedLiveVaccine,Freeze-dried;VarV-Fd）的安全性及流行病學(xué)效果。第五十一頁，共七十一頁，2022年，8月28日現(xiàn)場和研究對象選擇

在某縣縣城及其周邊3個鄉(xiāng)（鎮(zhèn)）22所小學(xué)和21所幼兒園選擇未患過水痘、流行性腮腺炎等傳染病，無接種禁忌證，過去未接種過水痘、麻疹、流行性腮腺炎減毒活疫苗，且近一個月內(nèi)未接種過其他預(yù)防性生物制品，年齡在3～6歲的托幼機構(gòu)兒童和年齡在7～9歲在校小學(xué)生5192人，經(jīng)詢問病史、體檢和臨床判定健康，智力正常，腋下體溫≤37℃者作為觀察對象

第五十二頁，共七十一頁，2022年，8月28日方法分組按照隨機雙盲對照臨床試驗原則，將所有觀察對象用隨機數(shù)字表進行賦值分組，奇數(shù)為試驗組，共2593人接種VarV-Fd；偶數(shù)為對照組，共2599人接種麻疹-流行性腮腺炎聯(lián)合減毒活疫苗（MM聯(lián)合疫苗）。第五十三頁，共七十一頁，2022年，8月28日疫苗接種方法和次數(shù)試驗組接種長春祈健生產(chǎn)的VarV-Fd，所含活病毒量不低于3.3lgPFU（plagueformingunit,蝕斑形成單位）或2000PFU，批號200706071，有效期至2009-01-23；對照組接種武漢生物制品研究所生產(chǎn)的MM聯(lián)合疫苗，批號200712013-2，有效期至2009-07-11。第五十四頁，共七十一頁，2022年，8月28日兩種疫苗均為中國藥品生物制品檢定所批簽發(fā)的合格市售產(chǎn)品。上述兩種疫苗對每名觀察對象均接種1劑，接種部位為上臂外側(cè)三角肌附著處皮下注射，接種劑量為0.5ml。第五十五頁，共七十一頁，2022年，8月28日疾病診斷依據(jù)水痘接觸史、臨床特征性皰疹、瘙癢等進行診斷，同時采集發(fā)病后急性期和恢復(fù)期血清，應(yīng)用膜抗原免疫熒光抗體（fluorescentantibodytomembraneantigen，F(xiàn)AMA）試驗檢測血清水痘抗體，以抗體≥4倍增長為診斷依據(jù)。第五十六頁，共七十一頁，2022年，8月28日結(jié)果均衡性兩組共觀察5192人，其中試驗組2593人，對照組2599人。試驗組和對照組觀察人群年齡、性別分布均衡性良好（

X2年齡=1.6596，P=0.198；X2性別=2.77，P=0.096）。

第五十七頁，共七十一頁，2022年，8月28日觀察人群發(fā)病情況從2008年11月7日發(fā)現(xiàn)第一例水痘到2009年6月底，在研究期間觀察的縣城及其周邊3個鄉(xiāng)的22所小學(xué)和21所幼兒園，共監(jiān)測到水痘103例，其中接種過VarV-Fd或MM聯(lián)合疫苗的觀察人群44例，發(fā)病均以爆發(fā)形式發(fā)生，分布在4所小學(xué)和幼兒園。第五十八頁，共七十一頁，2022年，8月28日發(fā)病集中在5～9歲，男女性別比1.44∶1。44例水痘病例中，有29例采集了急性期和恢復(fù)期雙份血清，經(jīng)FAMA方法檢測，抗體水平均呈≥4倍增長；29例采集雙份血清的病例中，5例接種了VarV-Fd，其余24例接種了MM聯(lián)合疫苗。全部44例中，試驗組發(fā)病7例，發(fā)病率2.70‰，對照組發(fā)病37例，發(fā)病率14.24‰，經(jīng)二項分布極限式確切概率法檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。

第五十九頁，共七十一頁，2022年，8月28日疫苗保護率疫苗保護率，PR=81.04％。其中，P1=對照組發(fā)病率，

P2

=試驗組發(fā)病率。PR的95％可信區(qū)間（CI），下限PR-1.96Spq=65.75％，上限PR+1.96Spq=96.33％。第六十頁，共七十一頁，2022年，8月28日結(jié)論長春祈健生物制品有限公司生產(chǎn)的VarV-Fd疫苗對兒童水痘的感染具有良好的保護效果，其保護率可達(dá)到81.04％

第六十一頁，共七十一頁，2022年，8月28日社區(qū)干預(yù)試驗

社區(qū)干預(yù)對高血壓和腦卒中預(yù)防效果評價第六十二頁，共七十一頁，2022年，8月28日背景及研究目的

隨著我國人口老齡化、醫(yī)療體制改革的深化、社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)的擴展和延伸，高血壓及其相關(guān)疾病的流行情況日益嚴(yán)重，對預(yù)防工作不斷提出新問題，需要加以解決。此外，中老年人的社會經(jīng)濟條件也不一樣，不同年齡組人群的高血壓類型有所不同。故此，國家于1986-1990年在七城市開展了以社區(qū)人群為基礎(chǔ)的腦卒中預(yù)防研究，即“中國七城市腦卒中干預(yù)試驗研究”以使心腦血管病社區(qū)預(yù)防工作更加富有針對性。

第六十三頁，共七十一頁，2022年，8月28日研究對象

上海研究點由于城市建設(shè)的原因，居民失訪嚴(yán)重，多項研究終點資料無法收集，故而將上海隊列剔除，僅對其余六城市資料總結(jié)分析。在北京、哈爾濱、長春、鄭州、長沙和銀川六城市城區(qū)選擇2個不相鄰、框架人口約為1萬的自然人群，分別作為干預(yù)社區(qū)和對照社區(qū)，1987年5～7月從兩個社區(qū)35歲以上人群中分別選取2700名既往無腦卒中病史的居民作為隊列