北京講義：風(fēng)險管理計劃

風(fēng)險管理計劃（RMP）

羅氏公司王玉虹2010年7月22日內(nèi)容為何需要制定風(fēng)險管理計劃？相關(guān)法律要求風(fēng)險管理計劃的準(zhǔn)備與實施?何時？何人？如何？案例分享結(jié)論為何需要制定風(fēng)險管理計劃？定義?風(fēng)險管理制度是指與藥物警戒相關(guān)的所有活動與干預(yù)措施，主要用于識別、描述、預(yù)防、或最小化與藥品相關(guān)的風(fēng)險，包括對所采取的干預(yù)性措施的有效性予以評價。?歐盟人用藥品風(fēng)險管理系統(tǒng)指南背景?所有藥品都有副作用，上市后按照產(chǎn)品說明書安全地使用?在獲得上市批準(zhǔn)時，藥品安全性方面的數(shù)據(jù)相對有限，不是所有存在的或潛在的風(fēng)險都已識別出來目的?確保積極有效地管理風(fēng)險，盡可能將用藥者的嚴(yán)重不良反應(yīng)減至最少?確保藥品帶來的益處大于風(fēng)險風(fēng)險管理是一個持續(xù)的過程，貫穿于藥品的每一個生命周期藥品風(fēng)險的來源

已知風(fēng)險用藥/儀器錯誤產(chǎn)品缺陷

不可避免的可避免的

假冒制品

可預(yù)防的AEs

其它不確定因素未預(yù)期的風(fēng)險

缺失信息

?長期應(yīng)用的反應(yīng)

?說明書以外的反應(yīng)

?說明書以外的應(yīng)用

?試驗中尚未研究的人群

?藥物-藥物/疾病的影響

損傷或死亡對不同的問題采取不同的解決辦法

相關(guān)法規(guī)要求全球?ICHE2E?藥物警戒計劃（2004年11月）EMEA人用藥品風(fēng)險管理系統(tǒng)指南（2005年11月）FDA?FDA2007年修正法規(guī)法案，2007年9月27日簽署；2008年3月25日生效?第九部分（加強(qiáng)對上市后藥物的安全監(jiān)管）授予FDA提出以下要求的權(quán)力：額外的臨床試驗和上市后研究上市后風(fēng)險評估和風(fēng)險最小化計劃（REMS)更改說明書

EU風(fēng)險管理計劃（EU-RMP)

安全性詳述-總結(jié)重要的已知風(fēng)險，潛在風(fēng)險和缺失信息

（ICHE2E）-闡明有潛在風(fēng)險的人群（兒童、老人、孕婦、或哺乳婦女等PARTⅠ-提出需要進(jìn)一步調(diào)查的重要的藥品安全問題

藥物警戒（PV）計劃-常規(guī)PV（自發(fā)報告收集系統(tǒng)，ICSR的單個報告和匯總報告審閱等）-額外PV措施和實施計劃（登記注冊，安全性研究等）

評估風(fēng)險最小化-評估常規(guī)RMA（例如：藥品說明書和包裝）是否足夠

措施（RMAs）的需求-考慮潛在的用藥錯誤可能性

PARTⅡ-常規(guī)RMP:藥品說明書和包裝

風(fēng)險最小化計劃-額外RMP：致醫(yī)療保健人員的信件、控制處方藥量

（RMP）-RMAs有效性評價EU風(fēng)險管理計劃（EU-RMP）（2-2）何時遞交?在一個產(chǎn)品生命周期的任何時期都可以被有關(guān)部門要求提交RMP，如上市前和上市后何種產(chǎn)品：RMPs在以下情況需要遞交

?新的上市申請：*含有一種新的有效成分的藥品*類似的生物制品

*仿制混合藥，當(dāng)確認(rèn)其被仿制藥（原研藥）的某一安全問題需要額外的風(fēng)險最小化措施時?涉及對上市許可證有顯著改變的申請（例如：增加適應(yīng)癥、新劑型等），除非監(jiān)管當(dāng)局同意不需遞交RMP?監(jiān)管當(dāng)局要求時，包括上市前和上市后?在藥品生命周期內(nèi)的任一時期，發(fā)現(xiàn)與安全有關(guān)問題時FDA風(fēng)險評估與最小化計劃（REMS）（1/2）FDA對REMS的要求分必要的和自由決定的兩個部分自由決定的

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用藥指南或患者說明書?溝通計劃例如：致醫(yī)療保健人員的信件、期刊廣告等?保證安全用藥的的方法（ETASU）例如：處方者資格證書和報告特殊不良事件的要求；減低美國藥品說明書中列出的特殊的嚴(yán)重不良反應(yīng)的項目?執(zhí)行計劃建立支持（操作、監(jiān)測、評估）REMS的系統(tǒng)，尤其要求有ETASU計劃的必要的進(jìn)行評估的時間表：?REMS的有效性評估是基于已獲批準(zhǔn)的REMS中預(yù)先定義的目標(biāo)和衡量標(biāo)準(zhǔn)

?評估時限：REMS獲批準(zhǔn)后18月/3年/7年，或協(xié)商決定FDA風(fēng)險評估和最小化計劃（REMS)(2/2)何時需要：?FDA如果認(rèn)為必需，可以在審批藥物過程中和/或藥物批準(zhǔn)后發(fā)現(xiàn)新的藥品安全信息時遞交REMsFDA基于以下條件決定是否需要REMs?藥物的估計使用人群大小?藥物治療的疾病/病情的嚴(yán)重性?預(yù)期的受益

?治療的實際持續(xù)時間?已知/潛在AEs的嚴(yán)重性和其在一般人群中的背景發(fā)病率?藥物是否是一個新的分子實體處罰：法律上進(jìn)行的約束強(qiáng)制執(zhí)行并有罰款處分?虛假或誤導(dǎo)的直接面對消費(fèi)者的廣告：罰款$500,000?違反FDA要求的REMS，上市后研究/臨床試驗，或更新藥品說明書的每一個違規(guī)罰款$250,000*每30天加倍$100,000；所有違規(guī)處罰不超過$10millionRMP的準(zhǔn)備?何時？在藥品開發(fā)階段開始準(zhǔn)備RMP的時間在不同的制藥公司是不一樣的，但是監(jiān)管部門一般要求在在遞交上市申請時提交此文件（EU-RMP）通常RMP在藥品首次進(jìn)入人提前就開始準(zhǔn)備，并隨著來自各個部門的信息變化，在藥品的整個生命周期內(nèi)進(jìn)行更新

RMP的準(zhǔn)備?何人？準(zhǔn)備RMP是一項跨部門的工作，需要：?臨床前科學(xué)家、臨床研究團(tuán)隊、藥品安全醫(yī)生、流行病學(xué)專家提供的信息?注冊事務(wù)和法律部門的意見

?市場和銷售部門的參與，尤其是在實施風(fēng)險最小化措施的階段?公共關(guān)系和溝通部門的參與，當(dāng)藥物的獲益/風(fēng)險有重要變化時

RMP需要團(tuán)隊合作！RMP的準(zhǔn)備?如何？（1/4）安全性詳述全面審閱所有可用的信息，包括：

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非臨床研究資料：藥物毒性、藥理學(xué)、藥物間相互作用等?臨床研究資料?上市后安全性資料（自發(fā)報告的不良事件、文獻(xiàn)報告、Ⅳ期臨床研究和藥物流行病學(xué)研究）詳述（定性和定量）已知風(fēng)險概述由于藥理學(xué)原因可能引起的潛在和可能的風(fēng)險，潛在的安全性信號或同類藥物的已知安全性問題列出在某些特定人群中（不同年齡、性別、孕婦、哺乳婦女、不同種族），伴隨疾?。I功能和肝功能受損）和合并用藥的情況下使用藥物的確實信息流行病學(xué)資料：適應(yīng)癥的描述（發(fā)病率、患病率、死亡率和相關(guān)并發(fā)癥）；重要的不良事件（背景發(fā)病率）發(fā)生藥物過量、感染因子通過藥物傳播、非法目的的濫用藥物、未按說明書使用和說明書的兒童應(yīng)用的潛在可能性RMP的準(zhǔn)備?如何？（2/4）PV計劃進(jìn)行安全信號探測和評估的常規(guī)監(jiān)測方法：

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個案安全報告的個例和匯集審閱（通常資料不完整且無法核實）?探索分析：自發(fā)報告率（真實發(fā)生率的粗略估計）和不成比例分析法額外的安全監(jiān)測方法：?加強(qiáng)隨訪

?

廣泛的監(jiān)測系統(tǒng)?處方監(jiān)測?注冊登記?標(biāo)準(zhǔn)化問卷?安全性研究/藥物流行病學(xué)研究?臨床試驗RMP的準(zhǔn)備?如何？（3/4）風(fēng)險最小化措施RMAs常規(guī)的RMAs?通過藥品說明書、患者宣傳單和包裝進(jìn)行溝通額外的RMAs?處方醫(yī)生和患者教育：致醫(yī)療保健人員的信件、患者信息手冊、醫(yī)生或藥師處方指南、處方前檢查清單?特殊包裝和限制藥量：小量包裝，一次只能開一劑，只有醫(yī)生看過才能開藥?需處方醫(yī)生證書和病人知情同意的導(dǎo)向用藥?限定于醫(yī)院、專家和強(qiáng)制的實驗室檢查的限制用藥?強(qiáng)制進(jìn)行監(jiān)測項目或患者注冊登記監(jiān)測RMAs的有效性和修訂?通過處方/AE信息、調(diào)查、藥物流行病學(xué)研究RMP的準(zhǔn)備?如何？（4/4）RMP更新RMP更新報告應(yīng)當(dāng)與定期安全性更新報告（PSUR)一并提交，除非該品種由于其他原因不再上市銷售另外，以下情況應(yīng)當(dāng)提交更新RMP：

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發(fā)現(xiàn)新的安全信息，可能會影響到現(xiàn)行的安全性詳述、PV計劃或者風(fēng)險最小化措施?在達(dá)到重要的里程碑（PV計劃或風(fēng)險最小化措施）或者獲得研究結(jié)果時，應(yīng)于60天內(nèi)提交?在監(jiān)測部門提出要求時更新應(yīng)包括以下內(nèi)容：?新的安全信息以及額外的PV計劃或風(fēng)險最小化措施（如果需要）?RMP中定義的風(fēng)險最小化措施的有效性評價?對于評價顯示目前措施無效的藥品安全問題，是否需要制定新的風(fēng)險最小化措施?在RMP的首頁應(yīng)當(dāng)簡要的闡述與先前RMP的變化：如果沒有任何改變，只需在首頁中予以聲明，并注明上次提交時間，無需提交RMPRMP的實施在RMP實施過程中對其有效性進(jìn)行實時評價是RMP的必不可少的部分通過直接度量風(fēng)險的減少進(jìn)行有效性評估當(dāng)然最好；但是由于有的藥物不良反應(yīng)罕見發(fā)生或需長時間應(yīng)用后才能出現(xiàn)，此種情況通過間接度量評估其有效性在實施過程中，制藥公司內(nèi)部跨部門的合作努力非常重要RMP要最終實施到處方醫(yī)生和可能發(fā)生風(fēng)險的病人，否則只是一紙空文！RMP的準(zhǔn)備?與監(jiān)管部門的協(xié)作制藥公司應(yīng)掌握其產(chǎn)品知識（是包括有科學(xué)家和醫(yī)生的全功能的團(tuán)隊）監(jiān)管部門擁有唯一渠道可以看到類似藥物的各個公司未公開的保密性安全資料（包括研發(fā)中的上市后安全資料），所以能夠?qū)MP進(jìn)行嚴(yán)格審查制藥公司需與藥監(jiān)部門嚴(yán)密協(xié)作，以保護(hù)患者用藥安全案例分享-TYSABRI（那他珠單抗）（1/2）

RMP能否幫助一個撤市產(chǎn)品重回市場？抗alpha4-integrin單克隆抗體，每月一次靜脈給藥；用于治療復(fù)發(fā)-緩發(fā)型多發(fā)性硬化癥（MS）?提供顯著療效：年復(fù)發(fā)率減低68%；致殘進(jìn)展減低42%-54%2004年11月，F(xiàn)DA基于兩個Ⅲ期安慰劑對照臨床試驗的有顯著意義的1年有效性數(shù)據(jù)通過快速通道批準(zhǔn)上市2005年2月28日，BiogenIdec公司和其合作伙伴Ela制藥公司自愿暫停Tysab