破壞性試驗(yàn)說課材料

破壞性試驗(yàn)個(gè)人從事藥物質(zhì)量研究分析好幾年了，關(guān)于藥物破壞性試驗(yàn)壇子有很多討論現(xiàn)在只想說說個(gè)人的一點(diǎn)看法，和大家分享一下個(gè)人理解，拋磚引玉，希望高手多多指教有沒有標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)原則參考，放在質(zhì)量研究的哪部分問題二是如何做，需要什么樣的條件三是破壞性試驗(yàn)要達(dá)到什么樣的標(biāo)準(zhǔn)才算完成談強(qiáng)制降解試驗(yàn)正文審評四部黃曉龍摘要：本文簡要介紹了強(qiáng)制降解試驗(yàn)的定義、目的與常規(guī)的考察項(xiàng)目及試驗(yàn)條件，為規(guī)范這方面的研究提供參考。關(guān)鍵詞：強(qiáng)制降解試驗(yàn)?zāi)康目疾祉?xiàng)目試驗(yàn)條件強(qiáng)制降解試驗(yàn)是指將原料藥或制劑置于比較劇烈的試驗(yàn)條件下，考察其穩(wěn)定性的一系列試驗(yàn)。一般而言，該試驗(yàn)的目的主要有以下兩方面：一是通過考察藥品在一系列劇烈條件下的穩(wěn)定性，了解該藥品內(nèi)在的穩(wěn)定特性及其降解途徑與降解產(chǎn)物。例如，通過高溫降解試驗(yàn)，可以了解所考察的藥品在高溫條件下是否穩(wěn)定；如果不穩(wěn)定，大致在何種條件下不穩(wěn)定，該藥品又是通過何種降解途徑得到何種降解產(chǎn)物。其二，這些試驗(yàn)也能在一定程度上對有關(guān)物質(zhì)分析方法用于檢查降解產(chǎn)物的專屬性進(jìn)行驗(yàn)證。對于創(chuàng)新藥，由于對其各方面的性質(zhì)均不夠了解，因此，通過設(shè)計(jì)比較完整的強(qiáng)制降解試驗(yàn)，可以比較全面地了解其穩(wěn)定特性，從而為制劑處方、工藝的設(shè)計(jì)，以及產(chǎn)品儲(chǔ)存條件的確定等提供有益的參考。所以對于創(chuàng)新藥而言，通過強(qiáng)制降解試驗(yàn)來了解藥物的穩(wěn)定特性就顯得尤為重要。對于仿制藥而言，如果已有充分的文獻(xiàn)資料對該藥物的穩(wěn)定特性及其降解途徑與降解產(chǎn)物進(jìn)行比較全面的闡述，則沒有必要再通過強(qiáng)制降解試驗(yàn)來重復(fù)了解這些背景知識(shí)。此時(shí)，強(qiáng)制降解試驗(yàn)的目的主要就是為了驗(yàn)證降解產(chǎn)物分析方法的專屬性。 并且，由于國內(nèi)在進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)研究時(shí)，一般不對各有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行定性研究，也無相應(yīng)的雜質(zhì)對照品，所以在對有關(guān)物質(zhì)的分析方法進(jìn)行驗(yàn)證時(shí)，很難用雜質(zhì)對照品對方法的專屬性、檢測限等進(jìn)行驗(yàn)證。 故作為對有關(guān)物質(zhì)分析方法驗(yàn)證的一種補(bǔ)充，國內(nèi)在制定相關(guān)指導(dǎo)原則時(shí)，要求對原料藥及制劑進(jìn)行必要的強(qiáng)制降解試驗(yàn)，以考察分析方法的可靠性。經(jīng)查閱國內(nèi)外相關(guān)的指導(dǎo)原則，均未對強(qiáng)制降解試驗(yàn)的具體項(xiàng)目與試驗(yàn)條件作明確的規(guī)定。國內(nèi)的部分研發(fā)單位在進(jìn)行該項(xiàng)研究時(shí)，由于未充分理解該項(xiàng)試驗(yàn)的目的，所做的研究根本達(dá)不到強(qiáng)制降解試驗(yàn)的要求?；谝陨犀F(xiàn)實(shí)情況，本人在查閱相關(guān)資料的基礎(chǔ)上，綜合提出了強(qiáng)制降解試驗(yàn)的常規(guī)項(xiàng)目與部分試驗(yàn)條件，供大家參考。根據(jù)強(qiáng)制降解試驗(yàn)的目的，該項(xiàng)試驗(yàn)一般應(yīng)考察藥品在酸、堿、高溫、強(qiáng)光、氧化等因素影響下的穩(wěn)定性。對固體狀態(tài)的原料藥而言，一般還需分別考察該原料藥在固體和溶液狀態(tài)下的穩(wěn)定性。另外，為全面了解該藥品的穩(wěn)定特性及其降解途徑，還可根據(jù)情況進(jìn)行以上因素綜合存在時(shí)的強(qiáng)制降解試驗(yàn)，例如，可以考察樣品溶液分別在中性、酸性或堿性條件下對高溫或強(qiáng)光的穩(wěn)定性等。在設(shè)計(jì)各項(xiàng)目的具體試驗(yàn)條件時(shí)，應(yīng)結(jié)合該藥的劑型、工藝條件等進(jìn)行綜合考慮，只要達(dá)到了強(qiáng)制降解試驗(yàn)的目的，所選的試驗(yàn)條件就是合理的。由于各藥品的化學(xué)結(jié)構(gòu)、劑型、工藝條件等各有不同，很難提出一個(gè)統(tǒng)一的試驗(yàn)條件，下面所介紹的各降解試驗(yàn)的條件僅供大家在研究中參考：1酸降解試驗(yàn)一般選擇0.1N的鹽酸，在室溫或加熱條件下進(jìn)行考察。酸液的濃度、考察的溫度與時(shí)間均可根據(jù)具體品種，在前期預(yù)試驗(yàn)的基礎(chǔ)上靈活確定。2?堿降解試驗(yàn)一般選擇0.1N的氫氧化鈉溶液，在室溫或加熱條件下進(jìn)行考察。堿液的濃度、考察的溫度與時(shí)間均可根據(jù)具體品種，在前期預(yù)試驗(yàn)的基礎(chǔ)上靈活確定。咼溫降解試驗(yàn)可分別在固體和溶液狀態(tài)下進(jìn)行考察，具體的考察溫度與時(shí)間均可根據(jù)具體品種，在前期預(yù)試驗(yàn)的基礎(chǔ)上靈活確定。例如，可分別在60、80C考察30天，或在130C考察8小時(shí)。光降解試驗(yàn)可分別在固體和溶液狀態(tài)下進(jìn)行考察，具體的光強(qiáng)度與考察時(shí)間可根據(jù)具體品種，在前期試驗(yàn)的基礎(chǔ)上靈活確定。例如，可按照ICH的Q1B指導(dǎo)原則進(jìn)行2個(gè)循環(huán)的考察：先經(jīng)一百二十萬勒克斯（Lx）X小時(shí)的冷白熒光燈照射，再經(jīng)200瓦小時(shí)/平方米的紫外熒光燈照射。氧化降解試驗(yàn)主要在溶液狀態(tài)下進(jìn)行考察，氧化劑可采用飽和的氧氣或不同濃度的雙氧水，分別在室溫或加熱條件下進(jìn)行考察。在以上試驗(yàn)結(jié)束后，應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)的目的與結(jié)果，總結(jié)得出明確的結(jié)論：藥品在各種條件下的穩(wěn)定特性、降解途徑與降解產(chǎn)物，有關(guān)物質(zhì)分析方法是否可用于檢查降解產(chǎn)物等。ICHQ2上說得比較籠統(tǒng)，實(shí)際上也不可能要求得很詳細(xì)，藥物降解千差萬別，只能多試驗(yàn)，看到不少公司將這部分放在穩(wěn)定性試驗(yàn)里，個(gè)人認(rèn)為還是放在方法驗(yàn)證專屬性里為好。如果要深入研究的話，推薦很不錯(cuò)的一本書，網(wǎng)上可以找得到的：PharmaceuticalStressTesting二，三，怎么做，涉及到設(shè)計(jì)問題，一般強(qiáng)酸，強(qiáng)堿，氧化，高溫，高濕，強(qiáng)光，濃度或強(qiáng)度根據(jù)藥物性質(zhì)來定，個(gè)人所做實(shí)驗(yàn)一般降解 5%-10%，對于某些性質(zhì)很穩(wěn)定的藥物，幾個(gè)條件中至少要有一個(gè)藥物能降解即可。這些條件要準(zhǔn)確記錄下來，要能重現(xiàn)。每個(gè)條件都要用DAD,PAD掃描看純度。求助破壞性試驗(yàn)的具體實(shí)施新藥或仿制藥申報(bào)時(shí)其中質(zhì)量研究部分下專屬性試驗(yàn)里的破壞試驗(yàn)該如何實(shí)施，比如：1?強(qiáng)堿破壞試驗(yàn)，用多少濃度，加多少量，加完后需要加熱破壞還是常溫震搖？破壞試驗(yàn)是將供試品預(yù)先加熱還是配成供試品溶液再加熱？破壞試驗(yàn)是在多大的光強(qiáng)度照射下進(jìn)行？雙氧水破壞用多大量，破壞后怎么取出雙氧水？堿降解采用0.1mol/L—1mol/L的氫氧化鈉溶液，具體濃度和量，視降解程度而定，對于采用HPLC法測定降解產(chǎn)物時(shí)，以主成分計(jì)算，一般降解 10%左右；為了加快反應(yīng)或者提高降解強(qiáng)度，必要時(shí)可以加熱或提高濃度；對于原料藥一般直接進(jìn)行，有時(shí)可考慮水溶液或混懸液的降解；3.光照試驗(yàn)條件可采用4500LX;4.氧化降解通常采用30%勺過氧化氫溶液，用量也是視降解程度而定。首先你應(yīng)該明確破壞性試驗(yàn)的目的：一是通過考察藥品在一系列劇烈條件下的穩(wěn)定性，了解該藥品內(nèi)在的穩(wěn)定特性及其降解途徑與降解產(chǎn)物。其二，這些試驗(yàn)也能在一定程度上對有關(guān)物質(zhì)分析方法用于檢查降解產(chǎn)物的專屬性進(jìn)行驗(yàn)證。既然試驗(yàn)的目的是確定可能出現(xiàn)雜質(zhì)的來源，并證明分析方法專屬性強(qiáng)，雜質(zhì)與主峰分離度良好。因此對于強(qiáng)酸、強(qiáng)堿及強(qiáng)氧化劑的濃度及時(shí)間、取樣方式等沒有明確的規(guī)定。具體品種具體模索，初步試驗(yàn)了解樣品對影響的因素，酸、堿、氧化等條件基本穩(wěn)定情況后，進(jìn)一步調(diào)整破壞試驗(yàn)條件，只要，使藥物有一定量的降解，并對可能的降解途徑和降解機(jī)制進(jìn)行分析，保證實(shí)驗(yàn)的意義即可。實(shí)驗(yàn)一般的濃度范圍為：強(qiáng)酸：0.1~1.0mol/LHCL溶液或視情況調(diào)節(jié)強(qiáng)堿：0.1~1.0mol/LNaOH溶液或視情況調(diào)節(jié)強(qiáng)氧化劑：30%勺H2O2或視情況配置不同濃度的溶液但在研究中應(yīng)注意如下的問題：1、 破壞條件太劇烈，主藥峰太低，提供的色譜圖主峰與降解物或降解物間分離不好，甚至主峰消失，失去破壞性試驗(yàn)意義。一般樣品含量控制在 85%-90%￡圍（歸一化法）主成份含量占絕大部分，已產(chǎn)生一定量的降解產(chǎn)物與樣品長期放置的降解情況較接近，此情況下，破壞性試驗(yàn)的結(jié)果更具有實(shí)際意義，像樓主所說的堿破壞主藥基本沒有的結(jié)果是不能采用的。2、 在進(jìn)行酸、堿、強(qiáng)氧化破壞試驗(yàn)時(shí)，每個(gè)試驗(yàn)最好都要做相應(yīng)的空白破壞溶劑的試驗(yàn)作為輔助?？戳?樓推薦的文章，很有收益。根據(jù)以前接觸到的 ICH等相關(guān)規(guī)定，補(bǔ)充兩點(diǎn)意見，供參考：強(qiáng)制破壞試驗(yàn)的主要目的在于驗(yàn)證有關(guān)物質(zhì)檢測系統(tǒng)的性能；而對考察藥品的穩(wěn)定特性、降解途徑、降解產(chǎn)物的試驗(yàn)則是通過確證試驗(yàn)一一即中國藥典穩(wěn)定性試驗(yàn)中的因素試驗(yàn)完成的。試驗(yàn)條件一般由實(shí)驗(yàn)者設(shè)計(jì)，包括試劑濃度、試驗(yàn)溫度、溫度選擇，試樣以固體還是液體狀態(tài)進(jìn)行等等，