艾滋病新藥Biktarvy醫(yī)學(xué)課件

GileadSciences宣布美國FDA批準了其新藥Biktarvy上市，作為每日一次的單片片劑療法，治療HIV-1感染。Biktarvy是一種三合一的復(fù)方劑型，由人類免疫缺陷病毒1型（HIV-1）整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑（INSTI）bictegravir（50mg）以及兩種HIV-1核苷類似物逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIs）emtricitabine（恩曲他濱）（200mg）和tenofoviralafenamide（替諾福韋艾拉酚胺）（25mg）組成。艾滋病新藥Biktarvy12021/4/2622021/4/26一、HIV的介紹HIV指的是人類免疫缺陷病毒，而它還有個更加為人所熟悉的名字——艾滋病病毒。艾滋病是一種危害性極大的傳染病，由感染艾滋病病毒（HIV病毒）引起，HIV能攻擊人體免疫系統(tǒng)，使人體喪失免疫功能。因此，人體易于感染各種疾病，并可發(fā)生惡性腫瘤，病死率較高。32021/4/26二、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療據(jù)估算，2017年全球共有2090萬人接受艾滋病毒抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療。抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療可通過防止病毒復(fù)制，降低感染者血液中的病毒數(shù)量（稱為“病毒載量”），來減緩疾病發(fā)展過程。標準的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法包括聯(lián)合使用至少三種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，以便最大程度地抑制艾滋病毒并制止艾滋病毒的病情進展。當使用了高效的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法，尤其是在疾病早期，就會大量降低死亡率和減少遭受的痛苦。42021/4/26三、Biktarvy適應(yīng)癥Biktarvy適應(yīng)癥為在沒有抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療史的成年人中用于治療HIV-1感染的完整方案，或者在接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法少于3個月、且取代抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法病毒學(xué)抑制（HIV-1RNA載量低于50個拷貝/mL）、沒有失敗的治療史，并且沒有對Biktarvy個體組分的抗性相關(guān)聯(lián)的既往反應(yīng)。52021/4/26四、作用機制BIKTARVY是一種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥bictegravir(BIC)，恩曲他濱(FTC)，和泰諾福韋alafenamide(TAF)固定劑量組合62021/4/26五、藥效動力學(xué)心臟電生理學(xué)在一項徹底QT/QTc試驗在48例健康受試者，BIC在劑量1.5和6倍推薦劑量不影響QT/QTc間期和不延長PR間期。在一項徹底QT/QTc試驗在48例健康受試者，TAF在推薦劑量或在一個劑量5

倍推薦劑量，不影響QT/QTc間期和不延長PR間期。不知道FTC對QT間期的影響。對血清肌酐影響健康受試者接受BIC75mg(1.5倍被批準的推薦劑量)每天1次與食物共14天，血清中肌酐與安慰劑比較從基線均數(shù)變化為0.1mg/dL在天7和14。BIC對估算的肌酐清除率或真實腎小球濾過率(通過探針藥物，iohexol清除率測定)沒有有意義影響。72021/4/26六、藥代動力學(xué)Bictegravir(BIC)恩曲他濱(FTC)泰諾福韋Alafenamide(TAF)吸收

Tmax(h)a2.0–4.01.5–2.00.5–2.0高脂肪餐效應(yīng)(相對空腹)bAUC比值1.24(1.16，1.33)0.96(0.93，0.99)1.63(1.43，1.85)

Cmax比值1.13(1.06，1.20)0.86(0.78，0.93)0.92(0.73，1.14)分布

%

結(jié)合至人血漿蛋白>99<4~80血-與-血漿比值0.640.61.0消除t1/2(h)c17.3(14.8，20.7)10.4(9.0，12.0)0.51(0.45，0.62)c代謝

代謝通路CYP3AUGT1A1不顯著地被代謝組織蛋白酶Ad(PBMCs)CES1(肝細胞)排泄

消除主要途徑代謝腎小球過濾和腎小管主動分泌代謝尿中排泄的劑量%e3570<1糞中排泄的劑量%e60.313.731.782021/4/26六、藥代動力學(xué)參數(shù)均數(shù)(CV%)Bictegravir恩曲他濱泰諾福韋

AlafenamideCmax(μg/mL)6.15(22.9)2.13(34.7)0.121(15.4)AUCtau(μg?h/mL)102(26.9)12.3(29.2)0.142(17.3)C谷(μg/mL)2.61(35.2)0.096(37.4)NA在HIV-感染的成年中BIKTARVY的口服給藥后BIC，F(xiàn)TC，和TAF的多次給藥PK參數(shù)92021/4/26七、特殊人群藥代動力學(xué)有腎受損患者受試者有嚴重腎受損(CLcr15至29mL每分鐘通過Cockcroft-Gault方法估算)和健康受試者間BIC，TAF，或其代謝物泰諾福韋未觀察到在藥代動力學(xué)臨床上相關(guān)差別。有肝受損患者Bictegravir:

在受試者有中度(Child-Pugh類別B)肝受損未觀察到BIC的藥代動力學(xué)臨床上相關(guān)變化。恩曲他濱：在肝受損有受試者尚未研究FTC的藥代動力學(xué)；但是，F(xiàn)TC是不顯著地被肝酶代謝，所以肝受損的影響應(yīng)被限制。泰諾福韋Alafenamide:

未觀察到臨床上相關(guān)變化在TAF或其代謝物泰諾福韋的藥代動力學(xué)未觀察到在有輕度或中度(Child-Pugh類別A和B)肝受損受試者[見在特殊人群中使用102021/4/26煩惱有何懼怕，既然躲不掉，就調(diào)好心態(tài)與它共存。心向陽光，何懼風(fēng)霜。

茫茫人海你我相遇就是緣分，歡迎下載！9、人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2月-232月-23Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。16:30:4916:30:4916:302/3/20234:30:49PM11、人總是珍惜為得到。2月-2316:30:4916:30Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請。16:30:4916:30:4916:30Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯的事來懲罰自己。2月-232月-2316:30:4916:30:49February3,202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20234:30:49下午16:30:492月-2315、一個人炫耀什么，說明他內(nèi)心缺少什么。。二月234:30下午2月-2316:30February3,202316、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2023/2/316:30:4916:30:4903February202317、一個人即使已登上頂峰，也仍要自強不息。4:30:49下午4:30下午16:30:492月-239、人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2月-232月-23Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。16:30:4916:30:4916:302/3/20234:30:49PM11、人總是珍惜為得到。2月-2316:30:4916:30Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請。16:30:4916:30:4916:30Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯的事來懲罰自己。2月-232月-2316:30:4916:30:49February3,202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20234:30:49下午16:30:492月-2315、一個人炫耀什么，說明他內(nèi)心缺少什么。。二月234:30下午2月-2316:30February3,202316、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2023/2/316:30:4916:30:4903February202317、一個人即使已登上頂峰，也仍要自強不息。4:30:49下午4:30下午16:30:492月-23七、特殊人群藥代動力學(xué)乙型肝炎和/或丙型肝炎病毒共感染在有乙型和/或丙型肝炎病毒共感染受試者中尚未曽評價BIC，F(xiàn)TC，和TAF的藥代動力學(xué)。

老年患者在老年人(65歲和以上)尚未完全評價BIC，F(xiàn)TC，和TAF的藥代動力學(xué)。HIV感染受試者群體藥代動力學(xué)分析。BIKTARVY的3期試驗顯示年齡對BIC和TAF暴露沒有一個臨床上相關(guān)影響至年齡74歲[見在特殊人群中使用(8.5)].種族和性別根據(jù)性別或種族未觀察到BIC，F(xiàn)TC，和TAF的藥代動力學(xué)臨床上相關(guān)變化。142021/4/26八、藥物相互作用研究因為BIKTARVY對HIV-1感染的治療是一個完整方案，未提供關(guān)于潛在藥物-藥物相互作用與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物綜合信息。BIC是CYP3A和UGT1A1的底物。BIC是OCT2和MATE1的一種抑制劑。在臨床上相關(guān)濃度，BIC不是肝轉(zhuǎn)運蛋白OATP1B1，OATP1B3，OCT1，BSEP，腎轉(zhuǎn)運蛋白OAT1和OAT3，或CYP(包括CYP3A)或UGT1A1酶的抑制劑。TAF

是P-gp和BCRP的一種底物。在臨床上相關(guān)濃度，TAF不是藥物轉(zhuǎn)運蛋白P-gp，BCRP，肝轉(zhuǎn)運蛋白OATP1B1，OATP1B3，OCT1，BSEP，腎轉(zhuǎn)運蛋白OAT1，OAT3，OCT2，MATE1，或CYP(包括CYP3A)或UGT1A1酶的一種抑制劑。152021/4/26九、安全性評估Biktarvy的主要安全性評估基于來自兩個隨機雙盲主動對照試驗（試驗1489和試驗1490）的48周數(shù)據(jù)，共招募了1274名HIV-1感染、沒有抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療史的成年受試者，其中有634名受試者接受每天一次一片Biktarvy。在試驗1489和1490試驗中，Biktarvy組中至少有5％的受試者報告最常見的不良反應(yīng)（所有成績）為腹瀉，惡心和頭痛。停用BIKTARVY，abacavir[ABC]/dolutegravir[DTG]/lamivudine[3TC]）或DTG+FTC/TAF治療，受試者嚴重程度不良事件比例依次1％，1％，<1％。162021/4/26九、安全性評估BIKTARVY另外的安全性使基于282名病毒學(xué)得到抑制的受試者48周數(shù)據(jù)。這項隨機雙盲主動對照試驗（試驗1844）中病毒抑制受試者從DTG+ABC/3TC或（ATV）（給與cobicistat或ritonavir）或地瑞那韋（darunavir）的方案其中病毒學(xué)抑制的受試者從含有阿扎那韋（ATV）的方案轉(zhuǎn)換為開放標簽，主動與對照試驗的290名受試者的第48周數(shù)據(jù)DRV（與cobicistat或ritonavir一起給藥）加FTC/TDF或ABC/3TC至BIKTARVY（試驗1878）進行對比?？偟膩碚f，1844和1878年試驗中病毒得到抑制的成年受試者的安全性與沒有抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療史的受試者相似。172021/4/26十、試驗1489629名患者以1：1的比例分為兩組，分別接受Biktarvy與abacavir/dolutegravir/lamivudine（600/50/300mg）的治療。在48周后，這兩組患者中，分別有92.4%和93.0%的患者達到了HIV-1RNA小于每毫升50c的主要終點。而在試驗1490中，645名患者接受的分別是Biktarvy與dolutegravir/FTC/TAF。同樣，兩組達到主要終點的比例接近，分別為89.4%與92.9%。182021/4/26十、試驗1878577名在藥物作用下，HIV-1RNA已經(jīng)小于每毫升50c的成人患者被1：1分為兩組，一組繼續(xù)現(xiàn)有的療法，另一組則切換到Biktarvy的治療。在48周后，兩組中均有1.7%的患者其HIV-1RNA回到不低于每毫升50c的水平；而根據(jù)FDA的算法，分別有92.1%（Biktarvy組）與88.9%（現(xiàn)有療法組）的患者保持了HIV-1RNA小于每毫升50c。這些結(jié)果表明了Biktarvy的非劣效性。試驗1844的結(jié)果將在今年晚些時候的科學(xué)會議上公開。192021/4/26十一、試驗結(jié)論“在為期48周的臨床試驗里，沒有一名使用bictegravir加FTC/TAF的患者發(fā)展出治療中出現(xiàn)的抵抗。無論是初治的患者，還是已經(jīng)在病毒學(xué)上得到抑制的患者，都展現(xiàn)出了這個結(jié)果，”布萊根婦女醫(yī)院（BrighamandWomen’sHospital）的傳染病部臨床主任PaulSax博士說道：“此外，臨床數(shù)據(jù)還表明其抗病毒的有效性、耐受性、以及有限的藥物相互作用，能為廣泛的HIV感染人群提供有效的新治療方案?！?02021/4/26十二、業(yè)內(nèi)人員分析及預(yù)期FDA批準Biktarvy后，LeerinkPartners分析師GeoffreyPorges評價道，由于該組合的“卓越的安全性和有效性”以及一個包含四個成功的Ⅲ期試驗的數(shù)據(jù)，被FDA提前批準是毋庸置疑的。分析師GeoffreyPorges