解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥講座

第二十章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥2021/8/121目錄第一節(jié)概述第二節(jié)非選擇性環(huán)氧酶抑制藥第三節(jié)選擇性環(huán)氧酶-2抑制藥2021/8/122第一節(jié)概述解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥（antipyretic-analgesicandanti-inflammatorydrugs）是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛，而且大多數(shù)還有抗炎、抗風濕作用的藥物。鑒于其化學結構與糖皮質激素的甾體結構不同，抗炎作用特點也不同，因此稱為非甾體抗炎藥（non-steroidalanti-inflammatorydrugs，NSAID）。2021/8/123第一節(jié)概述分類根據(jù)其化學結構的不同，通?？煞譃椋核畻钏犷?、苯胺類、吲哚類、芳基乙酸類、芳基丙酸類、烯醇酸類、吡唑酮類、烷酮類、異丁芬酸類等。2021/8/124作用機制NSAID主要的共同作用機制是抑制體內環(huán)氧化酶（cycloxygenase，COX）活性而減少局部組織前列腺素（prostaglandin，PG）的生物合成。根據(jù)其對COX作用的選擇性可分為非選擇性COX抑制藥和選擇性的COX-2抑制藥。第一節(jié)概述2021/8/125第一節(jié)概述藥理作用與機制炎癥反應中，細胞膜磷脂在磷脂酶A2(phospholipaseA2，PLA2)

的作用下釋放出花生四烯酸（arachidonicacid，AA）。AA經(jīng)環(huán)氧化酶作用生成前列腺素和血栓素（thromboxanA2，TXA2）；經(jīng)脂氧化酶（lipoxygenase，LO）作用則產(chǎn)生白三烯（leukotriene，LT）、脂氧素（lipoxin）和羥基環(huán)氧素（hepoxilin，HX）。2021/8/126藥理作用與機制PG是炎癥反應中一類活性很強的炎癥介質，對血管、神經(jīng)末梢、炎癥細胞和其他組織具有多種作用，可擴張小血管，增加微血管通透性，還有致熱、吸引中性粒白細胞及與其他炎癥介質的協(xié)同作用。第一節(jié)概述2021/8/127圖20-1自膜磷脂生成的各種物質及其作用以及抗炎藥的作用部位示意圖PLA2—磷脂酶A2；NSAID—非甾體抗炎藥；PAF—血小板活化因子；5-HPETE—5-氫過氧化二十碳四烯酸；LX—脂氧素(Lipoxin)；HX—羥基環(huán)氧素(hepoxilin)；PGI2—前列環(huán)素；PG—前列腺素；TXA2—血栓素A2；LT—白三烯第一節(jié)概述2021/8/128NSAID主要作用抗炎作用鎮(zhèn)痛作用

解熱作用其他第一節(jié)概述2021/8/129第一節(jié)概述抗炎作用

大多數(shù)解熱鎮(zhèn)痛藥都具有抗炎作用。其作用機制是抑制體內環(huán)氧酶(COX)的生物合成。COX屬于二聚體膜蛋白，具有過氧化物酶及環(huán)加氧酶的活性，是體內合成前列腺素(PG)的關鍵酶。目前發(fā)現(xiàn)COX三個亞型：有COX-1、COX-2及COX-3。2021/8/12109、人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20234:37:33PM11、人總是珍惜為得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯的事來懲罰自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一個人炫耀什么，說明他內心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2023/2/32023/2/303February202317、一個人即使已登上頂峰，也仍要自強不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32021/8/1211第一節(jié)概述鎮(zhèn)痛作用NSAID對于炎癥和組織損傷引起的疼痛有效，可抑制PG合成使局部痛覺感受器對緩激肽等致痛物質的敏感性降低，其本身也有一定的致痛作用。其與阿片樣物質聯(lián)用可抑制術后疼痛，且可以減少阿片樣物質的用量。2021/8/1212第一節(jié)概述鎮(zhèn)痛作用部分NSAID能在中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，主要作用與于脊髓，可能與其阻礙中樞神經(jīng)系統(tǒng)PG的合成或干擾傷害感受系統(tǒng)的介質和調質的產(chǎn)生及釋放有關。2021/8/1213第一節(jié)概述解熱作用正常體溫的調節(jié)是由下丘腦支配的，下丘腦體溫調節(jié)中樞使散熱和產(chǎn)熱之間保持一個動態(tài)平衡。當體溫升高時，NSAID能促使升高的體溫恢復到正常水平，而NSAID對正常的體溫沒有明顯的影響。2021/8/1214第一節(jié)概述解熱作用NSAID主要通過抑制下丘腦PG的生成而發(fā)揮解熱作用。COX-3也可能與發(fā)熱有關。研究顯示，前列腺素并非發(fā)熱的唯一介質，因而NSAID可能存在其他未被發(fā)現(xiàn)的降溫機制。2021/8/1215第一節(jié)概述其他NSAID通過抑制環(huán)氧化酶而對血小板聚集有強大的、不可逆的抑制作用。NSAID對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉移可能均有抑制作用。2021/8/1216第一節(jié)概述其他此外尚有預防和延緩阿爾茨海默病發(fā)病、延緩角膜老化以及防止早產(chǎn)等作用。有研究發(fā)現(xiàn)NSAIDs還可通過抑制轉錄因子NF-κB及AP-1產(chǎn)生抗炎作用。除此之外，尚有其他作用機制參與。2021/8/1217第一節(jié)概述常見不良反應胃腸道反應皮膚反應腎損害肝損傷心血管系統(tǒng)反應血液系統(tǒng)反應其他不良反應

2021/8/1218第一節(jié)概述胃腸道反應胃腸功能紊亂是最常見的應用NSAID的不良反應，其原因主要是抑制胃部的COX-1的阻斷，COX-1生成的PG對于抑制胃酸分泌，保護胃黏膜起到重要的作用。2021/8/1219第一節(jié)概述胃腸道反應通常的胃腸道反應包括上腹不適，惡心、嘔吐、潰瘍、出血和甚至穿孔潰瘍等?？诜傲邢兕愃莆锶缒z體次枸櫞酸鉍可以減輕這類藥物對胃腸的損害。2021/8/1220第一節(jié)概述皮膚反應皮膚反應是NSAID藥物應用的第二大常見的不良反應，以舒林酸、萘普生、甲氯芬酸和吡羅昔康為多見。皮膚損害包括皮疹、蕁麻疹、瘙癢、剝脫性皮炎、光敏等皮膚反應，有時尚可發(fā)生一些非常罕見的、嚴重甚至致命的不良反應。2021/8/1221第一節(jié)概述腎損害對健康個體使用治療劑量的NSAID一般很少引起腎功能損傷，但對一些易感人群會引起急性腎臟損害，停藥可恢復。其原因主要是NSAID抑制了對維持腎臟血流量方面有重要作用的因子的生成如前列腺素(PGE2)和前列環(huán)素PGI2等。2021/8/1222第一節(jié)概述腎損害長期服用NSAID可引起“鎮(zhèn)痛藥性腎病”，導致慢性腎炎和腎乳頭壞死。在某些病理情況或合并其他腎臟危險因素時，更易發(fā)生腎損害。

2021/8/1223第一節(jié)概述肝損傷NSAID所致肝功能障礙輕者為轉氨酶升高，重者表現(xiàn)為肝細胞變性壞死。但肝損傷發(fā)生率較低，不可逆性肝損傷罕見，老齡、腎功能損害、長期大劑量應用者可增加肝損害。2021/8/1224第一節(jié)概述心血管系統(tǒng)反應NSAID長期大量應用可能引起心血管系統(tǒng)不良反應，其中包括心律不齊、血壓升高、心悸等。由于NSAID的前列腺素抑制作用以及抗利尿和收縮血管作用，其對血壓有很大的影響。2021/8/1225第一節(jié)概述心血管系統(tǒng)反應在比較選擇性COX-2抑制劑與COX抑制劑在臨床使用的不良反應時發(fā)現(xiàn)，前者的胃腸道不良反應明顯減小，但其對某些病人仍具有潛在的心血管系統(tǒng)的改變。FDA已要求藥品生產(chǎn)廠家在其說明書中加入黑框警示。2021/8/1226第一節(jié)概述血液系統(tǒng)反應NSAID幾乎都可以抑制血小板聚集，延長出血時間，但只有阿司匹林引起不可逆性反應。吲哚美辛、保泰松、雙氯芬酸發(fā)生再生障礙性貧血危險度較大。NSAID致血液系統(tǒng)不良反應的機制尚未闡明，可能由變態(tài)反應所致。2021/8/1227第一節(jié)概述其他不良反應所有NSAID都有中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應，如頭暈、頭痛、嗜睡、精神錯亂等。其他不良反應如耳鳴、耳聾、視力模糊、味覺異常、心動過速和高血壓等，長期服用NSAIDs可發(fā)生角膜沉積和視網(wǎng)膜病變。2021/8/1228第一節(jié)概述為了降低NSAID不良反應的發(fā)生，臨床采取多種措施：由阿司匹林衍生得到的NO-Aspirin具有良好的抗炎

和抗血栓作用，且對胃腸道的損害較原藥明顯減小。選擇性COX-2抑制劑，COX／5-LO雙重抑制劑，特

異性5-LO抑制劑也將是未來抗炎藥物研究的重點方

向。2021/8/1229第一節(jié)概述2021/8/1230第二節(jié)非選擇性環(huán)氧酶抑制藥非選擇性環(huán)氧酶抑制藥從最早人工合成乙酰水楊酸起，已歷經(jīng)100年。盡管化學結構各異，但均具有解熱、鎮(zhèn)痛作用而其抗炎作用卻各具特點。2021/8/1231第二節(jié)非選擇性環(huán)氧酶抑制藥藥物分類

水楊酸類苯胺類吲哚類芳基乙酸類芳基丙酸類烯醇酸類吡唑酮類烷酮類異丁芬酸類2021/8/1232第二節(jié)非選擇性環(huán)氧酶抑制藥一、水楊酸類水楊酸類藥物包括阿司匹林和水楊酸鈉。水楊酸鈉阿司匹林2021/8/1233第二節(jié)非選擇性環(huán)氧酶抑制藥1898年，德國化學家霍夫曼用水楊酸與醋酐反應，合成了乙酰水楊酸。1899年，德國拜耳藥廠正式生產(chǎn)這種藥品，取商品名為Aspirin，這就是醫(yī)院里最常用的藥物――阿斯匹林。2021/8/1234第二節(jié)非選擇性環(huán)氧酶抑制藥阿斯匹林從發(fā)明至今已有百年的歷史，在這100年里，它從一個治療頭痛的藥物，直至被飛往月球的“太陽神十號”作為急救藥品之一。人們不斷地發(fā)現(xiàn)阿斯匹林的新效用，它因此被稱為“神奇藥”。2021/8/1235第二節(jié)非選擇性環(huán)氧酶抑制藥藥理作用及臨床應用1.解熱鎮(zhèn)痛及抗風濕

用于頭痛、牙痛、肌肉痛、痛經(jīng)及感冒發(fā)熱

等，能減輕炎癥引起的紅、腫、熱、痛等癥狀，

迅速緩解風濕性關節(jié)炎的癥狀。2021/8/1236第二節(jié)非選擇性環(huán)氧酶抑制藥藥理作用及臨床應用1.解熱鎮(zhèn)痛及抗風濕大劑量阿司匹林能使風濕熱癥狀在用藥后24～48h明顯好轉，故可作為急性風濕熱的鑒別診

斷依據(jù)，用于抗風濕最好用至最大耐受劑量，

一般成人每日3～5g，分4次于飯后服用。2021/8/1237第二節(jié)非選擇性環(huán)氧酶抑制藥藥理作用及臨床應用2.影響血小板的功能

低濃度阿司匹林能使PG合成酶（COX）活性中心的絲氨酸乙?；Щ睿豢赡娴匾种蒲“瀛h(huán)氧酶，減少血小板中血栓素A2（TXA2）的生成，而影響血小板的聚集及抗血栓形成，達到抗凝作用。2021/8/1238第二節(jié)非選擇性環(huán)氧酶抑制藥藥理作用及臨床應用2.影響血小板的功能

高濃度阿司匹林能直接抑制血管壁中PG合成酶，減少了前列環(huán)素（prostacyclin，PGI2）合成。因此，臨床上采用小劑量（50～100mg）阿司匹林治療缺血性心臟病、腦缺血病、房顫、人工心臟瓣膜、動靜脈瘺或其他手術后的血栓形成。2021/8/1239第二節(jié)非選擇性環(huán)氧酶抑制藥藥理作用及臨床應用3.兒科用于皮膚黏膜淋巴結綜合征（川

崎病）的治療。2021/8/1240第二節(jié)非選擇性環(huán)氧酶抑制藥不良反應1．胃腸道反應最為常見?？诜芍苯哟碳の葛つぃ鹕?/p>

腹不適、惡心、嘔吐。

2．加重出血傾向

大劑量阿司匹林可以抑制凝血酶原的形成，

引起凝血障礙，加重出血傾向，維生素K可以

預防。2021/8/1241第二節(jié)非選擇性環(huán)氧酶抑制藥不良反應

3．水楊酸反應阿司匹林劑量過大（5g/d）時，可出現(xiàn)

頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、視、

聽力減退，總稱為水楊酸反應，是水楊

酸類中毒的表現(xiàn)，嚴重者可出現(xiàn)過度呼

吸、高熱、脫水、酸堿平衡失調，甚至

精神錯亂。2021/8/1242第二節(jié)非選擇性環(huán)氧酶抑制藥

不良反應

4．過敏反應

少數(shù)患者可出現(xiàn)蕁麻疹、血管神經(jīng)性水

腫和過敏性休克。某些哮喘患者服用阿

司匹林或其他解熱鎮(zhèn)痛藥后可誘發(fā)哮喘，

稱為“阿司匹林哮喘”。

2021/8/1243第二節(jié)非選擇性環(huán)氧酶抑制藥不良反應5．瑞夷綜合征（Reye’ssyndrome）在兒童感染病毒性疾病如流感、水痘、麻

疹、流行性腮腺炎等使用阿司匹林退熱時，

偶可引起急性肝脂肪變性-腦病綜合征（瑞

夷綜合征），以肝衰竭合并腦病為突出表

現(xiàn)，雖少見，但預后惡劣。病毒感染患兒

不宜用阿司匹林，可用對乙酰氨基酚代替。2021/8/1244第二節(jié)非選擇性環(huán)氧酶抑制藥不良反應6．對腎臟的影響阿司匹林對正常腎功能并無明顯影響。但在

少數(shù)人，特別是老年人，伴有心、肝、腎功能損害的患者，即便使用藥前腎功能是正常，也可引起水腫、多尿等腎小管功能受損的癥狀。其發(fā)病原因可能是由于存在隱性腎損害或腎小球灌注不足，由于阿司匹林抑制PG，取消了前列腺素的代償機制，而出現(xiàn)水腫等癥狀。偶見間質性腎炎、腎病綜合征，甚至腎衰竭，其機制未明。

2021/8/1245第二節(jié)非選擇性環(huán)氧酶抑制藥二、苯胺類對乙酰氨基酚（acetaminophen，C8H9NO2），又名撲熱息痛（paracetamol）是非那西?。╬henacetin）的體內代謝產(chǎn)物，化學結構為苯胺類。2021/8/1246第二節(jié)非選擇性環(huán)氧酶抑制藥藥理作用及臨床應用本類藥物解熱鎮(zhèn)痛作用與阿司匹林相當，但抗炎作用極弱。通常認為在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，對乙酰氨基酚抑制前列腺素合成，產(chǎn)生解熱鎮(zhèn)痛作用，在外周組織對環(huán)氧酶沒有明顯的作用，這可能與其無明顯抗炎作用有關。2021/8/1247第二節(jié)非選擇性環(huán)氧酶抑制藥藥理作用及臨床應用臨床主要用于退熱和鎮(zhèn)痛。由于對乙酰氨基酚無明顯胃腸刺激作用，故對不宜使用阿司匹林的頭痛發(fā)熱病人，適用本藥。2021/8/1248第二節(jié)非選擇性環(huán)氧酶抑制藥不良反應

短期使用不良反應輕，常見惡心和嘔吐，偶見皮疹、粒細胞缺乏癥、貧血、藥熱和黏膜損害等過敏反應。過量中毒可引起肝損害。長期大量用藥，尤其是在腎功能低下者，可出現(xiàn)腎絞痛或急性腎衰竭或慢性腎衰竭（鎮(zhèn)痛藥性腎病）。2021/8/1249第二節(jié)非選擇性環(huán)氧酶抑制藥三、吲哚類吲哚美辛（indomethacin，

C19H16CINO4，消炎痛）為人工合成的吲哚衍生物。2021/8/1250第二節(jié)非選擇性環(huán)氧酶抑制藥藥理作用及臨床應用吲哚美辛是最強的PG合成酶抑制藥之一。對COX-1和COX-2均有強大的抑制作用，也能抑制磷酯酶A2和磷酯酶C，減少粒細胞游走和淋巴細胞的增殖，其抗炎作用比阿司匹林強10～40倍。故有顯著抗炎及解熱作用，對炎性疼痛有明顯鎮(zhèn)痛效果。2021/8/1251第二節(jié)非選擇性環(huán)氧酶抑制藥藥理作用及臨床應用不良反應多，故臨床僅用于其他藥物不能耐受或療效不顯著的病例。對急性風濕性及類風濕性關節(jié)炎，約2/3患者可得到明顯改善。2021/8/1252第二節(jié)非選擇性環(huán)氧酶抑制藥不良反應1．胃腸反應有食欲減退、惡心、腹痛、上消

化道潰瘍等。2．中樞神經(jīng)系統(tǒng)25%～50%患者有前額頭痛、

眩暈，偶有精神失常。3．造血系統(tǒng)可引起粒細胞減少、血小板減少、

再生障礙性貧血等。4．過敏反應常見為皮疹，嚴重者可誘發(fā)哮喘、

血管性水腫及休克等。“阿司匹

林哮喘”者禁用本藥。2021/8/1253第二節(jié)非選擇性環(huán)氧酶抑制藥四、芳基乙酸類雙氯芬酸（diclofenac，C14H10Cl2NO2）為鄰氨基苯甲酸（滅酸）類衍生物，是環(huán)氧酶抑制藥。2021/8/1254第二節(jié)非選擇性環(huán)氧酶抑制藥藥理作用與臨床應用本品為強效抗炎鎮(zhèn)痛藥。此外，可以通過改變脂肪酸的釋放或攝取，降低白細胞間游離花生四烯酸的濃度。2021/8/1255第二節(jié)非選擇性環(huán)氧酶抑制藥藥理作用與臨床應用臨床適用于各種中等程度疼痛、類風濕關節(jié)炎、粘連性脊椎炎、非炎性關節(jié)痛、椎關節(jié)炎等引起的疼痛，各種神經(jīng)痛、手術及創(chuàng)傷后疼痛，以及各種疼痛所致發(fā)熱等。2021/8/1256第二節(jié)非選擇性環(huán)氧酶抑制藥不良反應不良反應輕，除與阿司匹林相同外，偶見

肝功能異常，白細胞減少。2021/8/1257第二節(jié)非選擇性環(huán)氧酶抑制藥五、芳基丙酸類布洛芬（ibuprofen，C13H18O2）是第一個應用到臨床的丙酸類的NSAID。2021/8/1258第二節(jié)非選擇性環(huán)氧酶抑制藥藥理作用與臨床應用本類藥物為非選擇性COX抑制劑，有明顯的抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用。臨床主要用于風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、強直性關節(jié)炎、急性肌腱炎、滑液囊炎等，也可用于痛經(jīng)的治療。2021/8/1259第二節(jié)非選擇性環(huán)氧酶抑制藥不良反應胃腸道反應是最常見的不良反應，主要有惡心、

上腹部不適，長期使用可引起胃出血，頭痛、耳鳴、

眩暈等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀也有報道。少數(shù)患者有皮

膚黏膜過敏、血小板減少、頭痛、頭暈及視力障

礙等不良反應。2021/8/1260第二節(jié)非選擇性環(huán)氧酶抑制藥六、烯醇酸類吡羅昔康（piroxicam，C15H13N3O4S）為烯醇酸類衍生物。2021/8/1261第二節(jié)非選擇性環(huán)氧酶抑制藥藥理作用與臨床應用本品可抑制軟骨中的黏多糖酶和膠原酶活性，減輕了軟骨的破壞，減輕炎癥反應。臨床主要用于治療風濕性及類風濕性關節(jié)炎，對急性痛風、腰肌勞損、肩周炎、原發(fā)性痛經(jīng)也有一定療效。2021/8/1262第二節(jié)非選擇性環(huán)氧酶抑制藥不良反應偶見頭暈、浮腫、胃部不適、腹瀉或便秘、粒細胞減少、再生障礙性貧血等，停藥后一般可自行消失。本品不宜長期服用，長期服用可引起胃潰瘍及大出血。2021/8/1263第二節(jié)非選擇性環(huán)氧酶抑制藥七、吡唑酮類保泰松（phenylbutazone，C19H20N2O2）及其代謝產(chǎn)物羥基保泰松（oxyphenbutazon