胰島素及其他降血糖藥

藥理學(xué)2021/5/71第三十七章胰島素及其他降血糖藥InsulinandOralHypoglycemicAgents2021/5/721.胰島素胰島素的藥理作用胰島素的劑型胰島素的不良反應(yīng)2.口服降血糖藥磺酰脲類雙胍類胰島素增敏劑α-葡萄糖甙酶抑制劑與餐時血糖調(diào)節(jié)劑

內(nèi)容提要2021/5/73內(nèi)容提要3.其他新型降糖藥以胰高血糖素樣肽-1為靶點(diǎn)的藥物

胰淀粉樣多肽類似物

2021/5/74引言

發(fā)病率在全球范圍內(nèi)均呈上升趨勢，已成為全世界發(fā)病率和死亡率最高的5種疾病之一。糖尿病有二個類型:①1型(insulin-dependentdiabetesmellitus,

IDDM)，β細(xì)胞破壞，胰島素分泌缺乏;②2型(Non-insulin-dependentdiabetesmellitus,

NIDDM)則是由于β細(xì)胞功能低下，胰島素相對缺乏與胰島素抵抗(Insulinresistance，

INR)。占患者總數(shù)的95%以上。2021/5/75引言

易疲勞過飲(>10杯/天)尿頻尤其夜間足部麻木、刺痛糖尿病的表現(xiàn)易餓尤其飯后非預(yù)期的減重視力模糊

性無能

2021/5/76引言

糖尿病足2021/5/77引言

研究進(jìn)展迅速，效益驚人最具革命性的產(chǎn)品為吸入型胰島素已獲FDA批準(zhǔn)。胰島素增敏劑：羅格列酮，8700萬美元，（1999，第3季度），20億美元。吡格列酮1740萬美元,20億美元。2021/5/78第一節(jié)胰島素一、注射用普通胰島素

insulin

多由豬、牛胰腺提得。其結(jié)構(gòu)有種屬差異，雖不直接妨礙在人體發(fā)揮作用，但可成為抗原，引起過敏反應(yīng)。目前可通過重組DNA技術(shù)利用大腸桿菌合成Ins，還可將豬Insβ鏈第30位的丙氨酸用蘇氨酸替代而獲得人Ins。2021/5/79

第一節(jié)胰島素2021/5/7109、人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20234:55:33PM11、人總是珍惜為得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯的事來懲罰自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一個人炫耀什么，說明他內(nèi)心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2023/2/32023/2/303February202317、一個人即使已登上頂峰，也仍要自強(qiáng)不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32021/5/711第一節(jié)胰島素

胰島素的作用2021/5/712【藥理作用】1.對代謝的影響①降低血糖:

加速葡萄糖的氧化和酵解；促進(jìn)糖原的合成和貯存；抑制糖原分解和異生。

第一節(jié)胰島素2021/5/713【藥理作用】1.對代謝的影響②能促進(jìn)脂肪合成并抑制其分解，減少游離脂

肪酸和酮體的生成，增加脂肪酸和葡萄糖的

轉(zhuǎn)運(yùn)，使其利用增加。③增加氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)和核酸、蛋白質(zhì)的合成，

抑制蛋白質(zhì)的分解。第一節(jié)胰島素2021/5/714

2.其他可加快心率，加強(qiáng)心肌收縮力和減少腎血流。在伴發(fā)相應(yīng)疾病時應(yīng)予充分注意。第一節(jié)胰島素2021/5/715

胰島素脂肪蛋白質(zhì)葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞酵解氧化糖原合成糖原分解糖原異生合成分解合成分解來源減少去路增加血糖酮癥肥胖加重體質(zhì)2021/5/716【臨床應(yīng)用】治療I型糖尿病的最重要藥物，對胰島素缺乏的各型糖尿病均有效。第一節(jié)胰島素2021/5/717主要用于下列情況:

1.I型糖尿病。

2.II型糖尿病起始治療時降低血糖至正常水平用。

3.II型糖尿病經(jīng)飲食控制或用口服降血糖藥未能

控制者。第一節(jié)胰島素2021/5/718主要用于下列情況:4.糖尿病發(fā)生各種急性或嚴(yán)重并發(fā)癥者,如酮癥酸

中毒及非酮癥性高滲性昏迷。

5.合并重度感染、消耗性疾病、高熱、妊娠、創(chuàng)

傷以及手術(shù)的各型糖尿病。

6.細(xì)胞內(nèi)缺鉀者，Ins與葡萄糖同用可促使鉀內(nèi)流。第一節(jié)胰島素2021/5/719【不良反應(yīng)】1.過敏反應(yīng)可用其他種屬動物的胰島素代替，高純度制劑或人Ins更好。

2.低血糖癥為胰島素過量所致，嚴(yán)重者引起昏

迷、驚厥及休克，甚至腦損傷及死亡。第一節(jié)胰島素2021/5/720【不良反應(yīng)】3.胰島素抵抗可分兩型:(1)急性型:并發(fā)感染、

創(chuàng)傷、手術(shù)、情緒激動等所致應(yīng)激狀態(tài)時血中

拮抗Ins作用之物質(zhì)增多(2)慢性型:臨床指

每日

需用Ins200u以上，且無并發(fā)癥的糖尿病人。4.脂肪萎縮見于注射部位，女性多于男性。第一節(jié)胰島素2021/5/721二、不同劑型的胰島素胰島素注射劑

速效胰島素中效胰島素長效胰島素單組分胰島素胰島素吸入劑第一節(jié)胰島素2021/5/722第二節(jié)口服降糖藥包括胰島素增敏劑、磺酰脲類、雙胍類、α-葡萄糖甙酶抑制劑及餐時血糖調(diào)節(jié)劑瑞格列奈等。發(fā)展歷史：

1918年，胍，1926，肝毒性而被終止，但雙胍類卻是在其基礎(chǔ)上誕生的。

1930年，磺胺，1940年（傷寒），1950s（泌尿）重視；1954第一個磺酰脲類。

2021/5/723一、磺酰脲類

甲苯磺丁脲(tolbutamide,甲磺丁脲，甲糖寧，D860)是在磺胺類基礎(chǔ)上發(fā)展而來，與氯磺丙脲(chlorpropamide)同屬第一代磺酰脲類降糖藥。若在苯環(huán)上接一帶芳香環(huán)的碳酰胺即成為第二代磺酰脲類如格列本脲(glyburide,優(yōu)降糖，glibenclamide，)及格列吡嗪(glipizide，吡磺環(huán)已脲)，作用可加強(qiáng)數(shù)十至上百倍。

第二節(jié)口服降糖藥2021/5/724若在磺酰脲的尿素部分加一個二環(huán)雜環(huán)，則不僅降血糖，且能改變血小板功能，對糖尿病人容易凝血和有血管栓塞傾向的問題可能有益，此即第三代，代表藥有格列齊特(gliclazide，達(dá)美康)。第二節(jié)口服降糖藥2021/5/725【藥理作用】l.降血糖作用該類藥降低正常人血糖，對胰島

功能尚存的病人有效，而對I型或嚴(yán)重糖尿病

病人及切除胰腺之動物則無作用。

2.對水排泄的影響促進(jìn)ADH分泌和增強(qiáng)其作

用而有抗利尿作用，可用于尿崩癥。第二節(jié)口服降糖藥2021/5/726【藥理作用】3.對凝血功能的影響為第三代磺酰脲類的特點(diǎn)。

能使血小板黏附力減弱，代謝旺盛的血小板數(shù)

減少，刺激纖溶酶原的合成。第二節(jié)口服降糖藥2021/5/727【臨床應(yīng)用】1.糖尿病用于胰島功能尚存的II型糖尿病且單

用飲食控制無效者。對胰島素產(chǎn)生耐受的患者

用后可刺激內(nèi)源性胰島素的分泌而減少胰島素

的用量。

2.尿崩癥只用氯磺丙脲，0.125～0.5g/d可使病

人尿量明顯減少。第二節(jié)口服降糖藥2021/5/728【不良反應(yīng)】低血糖反應(yīng)發(fā)生率較高。常見不良反應(yīng)為胃腸不適，皮膚過敏，嗜睡、眩暈，神經(jīng)痛，也可致黃疽和肝損害，氯磺丙脲尤較多見。少數(shù)病人有白細(xì)胞和血小板減少及溶血性貧血。第二節(jié)口服降糖藥2021/5/729二、雙胍類國內(nèi)常用的有甲福明(metformin，二甲雙胍)、苯乙福明(phenformine,苯乙雙胍)。糖尿病人用之血糖可較明顯降低，但對正常人血糖無明顯影響。其作用機(jī)制可能是促進(jìn)脂肪組織攝取葡萄糖，降低葡萄糖等在腸的吸收及糖原異生，抑制胰高血糖素釋放等。主要用于輕癥糖尿病患者，尤適用于肥胖者，單用飲食控制無效者。第二節(jié)口服降糖藥2021/5/730ADA和美國醫(yī)師學(xué)會（ACP,AmericanCollegeofPhysicians）分別在糖尿病口服藥物指南中指出，絕大多數(shù)經(jīng)生活方式調(diào)整（包括節(jié)食、運(yùn)動、降低體重）后血糖控制仍不理想的2型糖尿病患者開始治療時建議使用二甲雙胍單藥治療，效果仍不理想的可在使用二甲雙胍的基礎(chǔ)上加用一種降糖藥。第二節(jié)口服降糖藥2021/5/731三、胰島素增敏劑

噻唑烷酮類化合物（thiazolidinediones）是一類新型的胰島素增敏劑，能改善B細(xì)胞功能，顯著改善胰島素抵抗及相關(guān)代謝紊亂，對2型糖尿病及其心血管并發(fā)癥均有明顯療效。臨床上常用的包括吡格列酮等。第二節(jié)口服降糖藥2021/5/732【藥理作用】1．改善胰島素抵抗、降低高血糖。2．改善脂肪代謝紊亂。3．對2型糖尿病血管并發(fā)癥的防治作用。4．改善胰島B細(xì)胞功能。第二節(jié)口服降糖藥2021/5/733

【作用機(jī)制】

該類藥物改善胰島素抵抗及降糖的機(jī)制與競爭

性激活過氧化物酶增殖體受體γ(peroxisomalproliferatoractivatedreceptorγ,PPARγ)，調(diào)節(jié)胰島素反應(yīng)性基因的轉(zhuǎn)錄有關(guān)?！九R床應(yīng)用】

主要用于治療胰島素抵抗和2型糖尿病。第二節(jié)口服降糖藥2021/5/734【不良反應(yīng)】

該類藥物具有良好的安全性和耐受性，低血糖

發(fā)生率低。副作用主要有嗜睡、肌肉和骨骼痛、

頭痛、消化道癥狀等。值得注意的是該類藥物

中的曲格列酮對極少數(shù)高敏人群具有明顯的肝

毒性，可引起肝功能衰竭甚至死亡。羅格列

酮因?yàn)闈撛诘男难芪ｋU也已限制使用。第二節(jié)口服降糖藥2021/5/735四、其他阿卡波糖(acarbose）

α-葡萄糖甙酶抑制劑?！咀饔脵C(jī)制】

在小腸上皮刷狀緣與碳水化合物競爭水解碳水化合物的糖苷水解酶（glycoside-hydrolase)，從而減慢水解及產(chǎn)生葡萄糖的速度并延緩葡萄糖的吸收。第二節(jié)口服降糖藥2021/5/736瑞格列奈(Repaglinide)餐時血糖調(diào)節(jié)劑。

【作用機(jī)制】與胰島β細(xì)胞膜上的特異性受體結(jié)合來促進(jìn)胰島細(xì)胞膜上ATP敏感性K+通道關(guān)閉，抑制K+從β細(xì)胞外流，使細(xì)胞膜去極化，開放電壓依賴的Ca2+通道，使細(xì)胞外Ca2+進(jìn)入胞內(nèi)，促進(jìn)儲存的胰島素分泌。第二節(jié)