阿思欣泰科會(急診和ICU)

阿思欣泰產(chǎn)品介紹N-乙酰半胱氨酸注射液

『N-acetylcysteineInjection』2013.3目錄阿思欣泰?在急診科的應(yīng)用二

臨床應(yīng)用標準操作規(guī)范三阿思欣泰?藥理作用一N-乙酰半胱氨酸(NAC)的發(fā)展史上世紀60年代--祛痰治療70年代--對乙酰氨基酚過量中毒所致急性肝衰竭的解毒90年后至近期--各種原因引起的肝衰竭、急性肺損傷、急性心梗、神經(jīng)缺氧修復(fù)、艾滋?。ㄑ鯌?yīng)激致CD4+凋亡）等隨著藥理作用的深入研究阿思欣泰?

(NAC)藥理機制1.真正進入細胞內(nèi)的抗氧化劑

直接抗氧化：含有巰基，直接清除自由基

間接抗氧化：①提高細胞內(nèi)GSH含量②提高非酶抗氧化劑含量2.調(diào)節(jié)NO合成，改善微循環(huán)3.其他機制：保護線粒體功能、抑制炎癥、免疫、凋亡調(diào)節(jié)等。

多重藥理機制，全面保護肝臟NAC是真正進入細胞內(nèi)的抗氧化劑半胱氨酸谷氨酸谷胱甘肽N-乙酰半胱氨酸還原性谷胱甘肽肝細胞膜氧化型性谷胱甘肽谷氨酰半胱氨酸還原酶合成酶過氧化物酶NACGSH結(jié)構(gòu)分子量1個羧基，氨基被封閉163.202個羧基，1個氨基307.32脂溶性偏脂溶性，易進細胞偏水溶性，不易進細胞轉(zhuǎn)運藥動學(xué)易化擴散（陰離子）肝、腎、肺、肌肉分布廣主動轉(zhuǎn)運（借助載體）肝、腎、皮膚、脾為多代謝30%從尿排出在細胞內(nèi)脫去乙?；铣蒅SH70%從尿排出，被酶降解作用顯著提高肝細胞、紅細胞、肺上皮等細胞內(nèi)GSH含量較難提高細胞內(nèi)GSH含量阿思欣泰?(NAC)與還原型谷胱甘肽的比較NO合成酶（NOS）eNOS（內(nèi)皮型）iNOS（誘導(dǎo)型）生理狀態(tài)合成NO，保護細胞維持血管舒張功能保證血管擴張，組織供氧不表達病理狀態(tài)表達減少解偶聯(lián)失去合成NO功能激活，長時間產(chǎn)生過量NO使細胞凋亡、與炎癥、腫瘤、退行性變等有關(guān)NAC的調(diào)節(jié)恢復(fù)eNOS表達及偶聯(lián)合成NO，改善循環(huán)，糾正缺氧抑制iNOS表達抑制過量NO的產(chǎn)生阿思欣泰?(NAC)調(diào)節(jié)NO合成的作用阿思欣泰?(NAC)恢復(fù)eNOS水平及功能大量實驗證實：NAC恢復(fù)eNOS表達及功能。

STZ(鏈脲霉素)導(dǎo)致APN(脂聯(lián)素)及其受體AdipoR2水平降低，使其介導(dǎo)的Akt-eNOS和STAT3-eNOS激活受損，NAC可恢復(fù)APN水平及AdipoR2，激活eNOS，聯(lián)用ALP可增效1。NAC可增加BH4/BH2比(BH4是eNOS協(xié)同因子），阻止eNOS解偶聯(lián)2。參考文獻：1.PLoSOne.20112.FreeRadicRes.2011C：對照組D：鏈脲霉素N：NACA:硫唑嘌呤阿思欣泰?(NAC)抑制iNOS水平各種文獻證明：NAC抑制iNOS的表達，糾正過量NO的生成3,4,5,6。對于CCl4誘導(dǎo)的肝硬化小鼠試驗證實，NAC抑制iNOS表達，對肝硬化表現(xiàn)出抗纖維化和抗氧化應(yīng)激的保護作用3。參考文獻：3.ArqGastroenterol.20084.EnvironToxicol.20095.ClinExpDermatol.2010

6.JNatMed.2012目錄阿思欣泰?在急診科的應(yīng)用二

臨床應(yīng)用標準操作規(guī)范三阿思欣泰?藥理作用一阿思欣泰?應(yīng)用-對乙酰氨基酚中毒對乙酰氨基酚(APAP)是感冒藥的主要成分。APAP服用過量或?qū)υ撍幟舾姓咭字赂螕p害，主要通過細胞色素P450系統(tǒng)后的毒性代謝產(chǎn)物如N-乙酰苯丙琨亞胺的氧化作用，耗竭肝細胞內(nèi)GSH貯存而損傷肝臟。在國外，是導(dǎo)致急性肝衰竭的主要原因。2011年AASLD急性肝衰竭指南：NAC治療對APAP引起的肝衰竭有效并安全，建議疑似或可能是對APAP過量的每個ALF患者都應(yīng)該給予NAC治療。NAC是唯一被美國食品及藥物管理局（FDA）批準用于治療APAP中毒的藥物。自2004年美國有NAC注射制劑后，靜脈使用越來越多，研究顯示NAC靜脈較口服治療可減少治療和住院時間。目前口服NAC已大部分被靜脈給藥替代（負荷劑量為150mg/kg溶于5%葡萄糖液，滴注15分鐘以上，維持治療為50mg/kg，4小時，后100mg/kg維持16小時以上或為6mg/kg/h）。阿思欣泰?應(yīng)用-對乙酰氨基酚中毒2011年AASLD急性肝衰竭指南更新AASLDPositionPaper:TheManagementofAcuteliverFailuer:Update2011

美國肝病研究學(xué)會（AASLD）：2011年急性肝衰竭指南更新

—Despitedecadesofresearch,however,nosingletherapyhasbeenfoundtoimprovetheoutcomeofallpatientswithALF，withthepossibleexceptionofNAC.盡管過去進行了數(shù)十年的研究，除了NAC外，還沒有發(fā)現(xiàn)哪一種單獨療法能夠改善所有ALF患者的預(yù)后。2011年AASLD急性肝衰竭指南NAC治療非APAP引起的ALF能改善預(yù)后。NAC可提高藥物或乙型肝炎引起的急性肝衰竭昏迷早期（I和Ⅱ級）患者的自然生存率。NAC對藥物性肝損傷引起的急性肝衰竭有益。（Ⅰ級）確診或疑似毒蕈中毒的ALF患者，考慮應(yīng)用青霉素G和NAC。（Ⅲ級）

中華醫(yī)學(xué)會肝衰竭診治指南（2012年版）已有研究證明，N-乙酰半胱氨酸（NAC）對藥物性肝損傷所致急性肝衰竭有益（Ⅰ）對于非APAP引起的急性肝衰竭患者，應(yīng)用NAC亦可改善結(jié)局。證據(jù)等級*定義Ⅰ

隨機對照試驗Ⅱ-1

非隨機對照試驗Ⅱ-2

分組或病例對照分析研究Ⅱ-3

多時間序列，明顯非對照實驗Ⅲ

專家、權(quán)威的意見和經(jīng)驗，流行病學(xué)描述阿思欣泰?臨床應(yīng)用——酒精性肝病2011年11月，新英格蘭雜志報道法國亞眠大學(xué)醫(yī)院開展的多中心、隨機、對照試驗研究設(shè)計：174例急性重癥酒精性肝病患者隨機分組

強的松組（89例）：強的松4周

NAC+強的松組（85例）：強的松4周+靜脈注射NAC阿思欣泰?臨床應(yīng)用——酒精性肝病P=0.006P=0.02P=0.001NAC聯(lián)合強的松治療急性重癥酒精性肝病，可顯著降低短期死亡率，減少肝腎綜合征和感染等并發(fā)癥。參考文獻：12NEnglJMed.2011Nov

隨機、對照研究表明：皮質(zhì)類固醇和NAC具有協(xié)同效應(yīng)，聯(lián)用降低肝腎綜合征和感染的發(fā)生率降低。

NAC+皮質(zhì)類固醇聯(lián)合治療的1個月生存優(yōu)于單用皮質(zhì)類固醇。N-乙酰半胱氨酸對于接受皮質(zhì)類固醇治療的重癥ASH可能有用（B2級推薦）2012EASL酒精性肝病臨床實踐指南EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver北京大學(xué)深圳醫(yī)院在2000年10月至2003年10月所收治的急性中毒病例145例，隨機分為常規(guī)治療對照組和NAC治療。阿思欣泰?臨床應(yīng)用——急性中毒中毒原因鎮(zhèn)靜催眠藥解熱鎮(zhèn)痛藥酒精有機磷亞硝酸鹽環(huán)磷酰胺殺鼠劑氨基甲酸酯殺蟲劑丙烯腈銀鹽光氣氰化氫組別ALT(U/L)AST(U/L)BUN(mmol/L)CR(μmol/L)IL-18(Pg/ml)治療后第4天NAC組60±851±106.3±5.8101±9122.23±14.09對照組142±10131±1014.8±5.2198±14371.28±17.19P值<0.05<0.05<0.01<0.01<0.01治療后第7天NAC組對照組P值<0.05<0.05<0.01<0.01<0.01阿思欣泰?臨床應(yīng)用——急性中毒NAC治療組的肝腎功能、炎性介質(zhì)的指標下降均明顯優(yōu)對照組研究結(jié)論：急性中毒的發(fā)病機制與與自由基、脂質(zhì)過氧化以及炎癥反應(yīng)有關(guān),N-乙酰半胱氨酸可有助于清除體內(nèi)活性氧自由基及炎癥介質(zhì),改善肝腎功能,提高解毒作用。N-乙酰半胱氨酸不僅是一些毒物的特殊解毒劑,而且有助于很多急性中毒的解毒作用,可能是一種廣譜解毒劑。阿思欣泰?臨床應(yīng)用——急性中毒參考文獻：17甄勝西，周惠云等.《中華急診醫(yī)學(xué)雜志》.2004.國外報道，一個19歲的男性氯仿自殺，就診時患者已意識喪失，血清氯仿水平為91μg/mL（既往死亡病例的平均水平64μg/mL），立即靜脈內(nèi)注射NAC，治療共6天?；颊吒喂δ苤笜送耆謴?fù)，痊愈出院。阿思欣泰?臨床應(yīng)用——急性氯仿中毒——總膽紅素-------PT(mg/dl）——ALT-------AST(mg/dl）參考文獻：18Dell‘AglioDM,SutterME,etal.MedToxicol.2010.百草枯進入細胞內(nèi)產(chǎn)生活性氧自由基，誘發(fā)細

胞內(nèi)氧化應(yīng)激發(fā)生，同時消耗還原型谷胱甘肽，對機體細胞具有明顯的毒性作用。研究證實，NAC能減少ROS和炎癥標志物，增加谷胱甘肽，減少百草枯誘導(dǎo)細胞凋亡和炎癥反應(yīng)，NAC使百草枯的LD100增加一倍。NAC被做為抗氧化劑用于臨床百草枯中毒的治療。阿思欣泰?臨床應(yīng)用——百草枯中毒參考文獻：19MitsopoulosP,

SuntresZE.JToxicol.

2011現(xiàn)在由采礦、廢氣排放、污水灌溉和使用重金屬制品等導(dǎo)致環(huán)境中的重金屬污染日益嚴重。重金屬中毒病例時有發(fā)生。重金屬進入機體內(nèi)，產(chǎn)生自由基，可與-SH基為活性基團的酶喪失活性，改變線粒體活性，引起各種器官的損害?？寡趸瘎┦侵委熤亟饘僦卸镜挠行侄?。各種國內(nèi)外文獻報道，阿思欣泰成功用于汞、鉛、砷、鎘、鉻等各種重金屬中毒的解救。阿思欣泰?臨床應(yīng)用——重金屬中毒參考文獻：20PatrickL.AlternMedRev.

2003.常見肝病用藥循證醫(yī)學(xué)證據(jù)比較產(chǎn)品肝病臨床研究外文文獻NACHepatology.2011Sep.AASLDpositionpaper:themanagementofacuteliverfailure:update2011.Hepatology.2011Feb;53(2):567-76.EuropeanJournalofGastroenterology&Hepatology2010,22:1235–1238.Gasrroenterology.2009;137:856-864.Lancet.1995;346;547-552.BMJ.1991Oct26;303(6809):1026-9.Lancet.1990;335;1572-1573.NEnglJMed.1988Dec15;319(24):1557-62.……水飛薊素BMCGastroenterol.2012;12:32.螺旋藻的病毒反應(yīng)率大于水飛薊素，兩者無顯著性差異。JPharmacolPharmacother.2011Oct-Dec;2(4):287–289

水飛薊素對恢復(fù)肝功能具有良好效果，對血糖控制的糖尿病患者肝病治療確實有效。Phytomedicine.2009May;16(5):

標準推薦劑量的水飛薊素是安全的，是改善臨床急性肝炎癥狀的潛在有效藥物，盡管未檢測到反應(yīng)

肝細胞炎癥的標志物。常見肝病用藥循證醫(yī)學(xué)證據(jù)比較產(chǎn)品肝病臨床研究外文文獻磷脂酰膽堿Hepatogastroenterology.1998May-Jun;45(21):797-804.多不飽和磷脂酰膽堿可以聯(lián)合干擾素和在干擾素治療結(jié)束后治療慢性丙型肝炎以減少高復(fù)發(fā)率，不推薦用于慢性乙型肝炎患者。AlimentPharmacolTher.1995Dec;9(6):699-703.多不飽和磷脂酰膽堿治療急性病毒性肝炎無效。甘草酸制劑DigDisSci.2011Dec;56(12):3638-47.14例“甘草酸+強的松”，17例“強的松”對照治療早期自身免疫性肝病患者。兩組ALT下降水平無差別，前者的恢復(fù)率高于后者(P=0.035)。(日本）還原性谷胱甘肽未查到臨床研究文獻，現(xiàn)有文獻為動物或細胞水平研究。產(chǎn)品肝病臨床研究外文文獻苦參素WorldJGastroenterol.2004Nov15;10(22)苦參素膠囊治療慢性病毒性肝炎引起的肝硬化有效并安全(中國）。硫普羅寧未查到臨床研究文獻，現(xiàn)有文獻為動物或細胞水平研究。雙環(huán)醇片HepatolInt.2011Jul20.阿德福韋酯（ADV）聯(lián)合雙環(huán)醇聯(lián)合治療HBeAg陽性CHB患者是安全的，優(yōu)于ADV單藥治療（中國）。常見肝病用藥循證醫(yī)學(xué)證據(jù)比較目錄阿思欣泰?在急診科的應(yīng)用二

臨床應(yīng)用標準操作規(guī)范三阿思欣泰?藥理作用一臨床應(yīng)用標準操作規(guī)程產(chǎn)品規(guī)格：20ml:4g/支用法用量：中輕度肝損患者，建議劑量為4g/d；重肝或搶救用藥時，建議劑量為8g/d，并密切注意患者的反應(yīng)進行劑量調(diào)整。稀釋/滴速：5%或10%葡萄糖注射液250ml稀釋滴注，滴速控制在30滴/min；打開后應(yīng)立即配入GS溶液，減少在空氣中暴露時間。滴速過快或急性肝炎急性發(fā)作期患者容易產(chǎn)生惡心、嘔吐。少部分患者出現(xiàn)類過敏樣反應(yīng)：如皮疹、瘙癢、頭暈頭痛、發(fā)熱、面部潮紅、呼吸困難、胸悶。減慢低速可減輕不良反應(yīng)，必要時對癥處理，使用抗組胺藥物。NAC的副反應(yīng)NAC可引起惡心、嘔吐及類過敏樣反應(yīng)：皮疹、瘙癢、支氣管痙攣、頭暈頭痛、發(fā)熱、面部潮紅、呼吸困難、胸痛、頭暈。類過敏樣反應(yīng)并非免疫機制引起，也就是說非真正的過敏反應(yīng)，其與過敏反應(yīng)不同處在于：①臨床上有類似過敏反應(yīng)癥狀；但無免疫特異性，不能通過血清轉(zhuǎn)移(IgE一般不增加)。②與藥物劑量有關(guān)，藥物劑量增高，發(fā)生機會也隨之增高。③在一定劑量條件下，首次接觸即可反應(yīng)，無一定潛伏期，一般用藥后30分鐘至3小時內(nèi)發(fā)生反應(yīng)。NAC副反應(yīng)與促進組胺釋放有關(guān)據(jù)文獻報道，NAC副反應(yīng)越大的患者，體內(nèi)組胺水平越高，抗組胺藥物可緩解NAC類過敏樣反應(yīng)，因此副反應(yīng)可能與NAC促進非肥大細胞的組胺釋放有關(guān)。NAC的類過敏樣反應(yīng)不是真正的過敏反應(yīng)，并且蕁麻疹和支氣管哮喘很少見。皮疹反應(yīng)出現(xiàn)多，可能與單次劑量使用過大、過快有關(guān)，應(yīng)通過調(diào)整用藥方法減少類過敏反應(yīng)的發(fā)生，發(fā)生反應(yīng)后可用抗組胺藥處理。副反應(yīng)：濃度有關(guān)還是劑量有關(guān)？原來：4g+5%或10%葡萄糖注射液250ml，30滴/min（2ml），約2小時。目前：NAC的副反應(yīng)與單位時間內(nèi)進入體內(nèi)的劑量有關(guān)系，和濃度無直接關(guān)系。因此在不減少滴注時間的情況下可減少液體量：如4g+5%或10%葡萄糖注射液100ml，12-16滴/m