危險(xiǎn)因素到管理動(dòng)脈粥樣硬化

他汀適應(yīng)癥升級(jí)引發(fā)的思考？

——冠心病管理從控制危險(xiǎn)因素到管理AS王華1945

既往他汀類藥物適應(yīng)癥范圍：高膽固醇血癥，或冠心病+高膽固醇血癥既往冠心病患者啟動(dòng)他汀治療

均受膽固醇水平限制適應(yīng)癥立普妥普拉固可定舒降之來適可冠心病+高膽固醇血癥√

√

高膽固醇血癥原發(fā)性高膽固醇血癥√√√√√純合子家族性高膽固醇血癥

√√√限制影響了冠心病患者

充分他汀治療的實(shí)現(xiàn)高膽固醇并無癥狀膽固醇升高不同于高血壓，其本身沒有直接癥狀，不易察覺以LDL-C作為冠心病他汀治療評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)易誤解他汀治療就“管箭頭”，冠心病患者“箭頭”消失后常常隨意停用他汀膽固醇水平正常的冠心病患者啟動(dòng)他汀時(shí)面臨“超適應(yīng)癥的尷尬”是冠心病從控制危險(xiǎn)因素治療邁向管理動(dòng)脈粥樣硬化的重要進(jìn)步！最近立普妥獲批直接降低冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病五大風(fēng)險(xiǎn)的新適應(yīng)癥，不受膽固醇水平限制1961年，F(xiàn)ramingham心臟研究

首次提出“危險(xiǎn)因素”概念A(yù)nnInternMed.1961;55:33-50年齡性別種族家族史……危險(xiǎn)因素包括

可改變危險(xiǎn)因素和不可改變危險(xiǎn)因素不可改變血脂異常高血壓糖尿病肥胖/超重吸煙高鹽飲食缺乏體力活動(dòng)……可改變聯(lián)合降壓、降膽固醇、抗血小板冠心病↓50%長(zhǎng)期阿司匹林冠心病↓1/5綜合控制多重可改變危險(xiǎn)因素

成為近半個(gè)世紀(jì)心血管疾病防治的重心降壓降膽固醇抗血小板收縮壓↓10mmHg冠心病↓1/6TC↓1mmol/L冠心病↓1/41980-2000年美國(guó)CHD死亡下降的重要經(jīng)驗(yàn)：

遵循循證證據(jù)，控制危險(xiǎn)因素ES.Fordetal.NEnglJMed2007;356:2388-981980－2000美國(guó)CHD死亡(/10萬人)1980年2000年542.9266.8263.3134.4其他國(guó)家的經(jīng)驗(yàn)也一致證實(shí)，

控制危險(xiǎn)因素大幅度降低冠心病死亡美國(guó)1968-76新西蘭1974-81荷蘭1978-85美國(guó)1980-90IMPACT蘇格蘭1975-94IMPACT新西蘭1982-93IMPACT英格蘭和威爾士1981-2000IMPACT美國(guó)1980-2000芬蘭1972-92IMPACT芬蘭1982-97CHD死亡降低治療控制危險(xiǎn)因素?zé)o法解釋ES.Fordetal.NEnglJMed2007;356:2388-98其中積極控制血脂

對(duì)冠心病死亡降低貢獻(xiàn)24.2%降膽固醇 24.2%治療47%控制危險(xiǎn)因素44%原因不明9%體重增加-7.6%戒煙 11.7%體力活動(dòng) 5.1%降壓 20.1%ES.Fordetal.NEnglJMed2007;356:2388-98糖尿病 -9.8%危險(xiǎn)因素控制達(dá)標(biāo)

成為冠心病現(xiàn)代治療的主要方向是否嚴(yán)格控制多重危險(xiǎn)因素

就能高枕無憂？高血壓動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展心腦血管疾病肥胖糖尿病不良生活方式血脂異?！?？達(dá)標(biāo)研究顯示，即使積極干預(yù)危險(xiǎn)因素，

仍有近60%的患者AS斑塊在進(jìn)展26%15%59%斑塊逆轉(zhuǎn)斑塊無改變斑塊進(jìn)展J.DavidSpence,etal.Stroke.2002;33:2916-2922Stroke.2010;41:1193-11991,686名卒中、TIA或癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者，嚴(yán)格按照指南治療傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素。B超檢測(cè)頸動(dòng)斑塊，觀察斑塊面積與心腦血管事件的關(guān)系，平均隨訪2.5±1.3年。*進(jìn)展或逆轉(zhuǎn)定義：頸動(dòng)脈斑塊面積(縱向切面中所有可見的斑塊面積)自基線變化≥0.05cm2斑塊進(jìn)展患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)是斑塊無改變患者的2.1倍動(dòng)脈粥樣硬化是進(jìn)展性疾病

斑塊的進(jìn)展破裂是導(dǎo)致事件的罪魁禍?zhǔn)證irculation.2005;111:143-149患者于左前降支行介入操作時(shí)發(fā)現(xiàn)右冠狀動(dòng)脈有輕度病變133天后再行介入操作時(shí)發(fā)現(xiàn)該病變進(jìn)展為重度狹窄Steno-2：嚴(yán)格控制危險(xiǎn)因素13年,

仍有近50%的患者無法避免心血管事件GaedeP,etal.NEnglJMed.2008;358(6):580-91.死亡風(fēng)險(xiǎn)任一心血管事件風(fēng)險(xiǎn)隨訪時(shí)間(年)常規(guī)治療強(qiáng)化治療事件累積發(fā)生率(%)常規(guī)治療強(qiáng)化治療隨訪時(shí)間(年)事件累積發(fā)生率(%)2型糖尿病患者(N=160)RRR57%RRR59%43%發(fā)生事件41%發(fā)生事件AJR2010;194:1235–1243通過CT檢測(cè)冠狀動(dòng)脈鈣化(CAC)，發(fā)現(xiàn)Framingham評(píng)分≤10分的低?；颊咧校?/3的女性和1/4的男性存在動(dòng)脈粥樣硬化病變AmericanJournalofRoentgenology.2010;194:1235-1243防治心血管疾病，如何做得更好？治療模式能否突破？危險(xiǎn)因素控制達(dá)標(biāo)?眾所周知，他汀是抗動(dòng)脈粥樣硬化的基石在動(dòng)脈粥樣硬化血管疾病的處理方面，他汀類藥減少主要血管事件，如死亡、心肌梗死和中風(fēng)的療效已超越所有其他類的藥物。TopolEJ.NEnglJMed,2004:April8；350：1562-1564TopolEJ美國(guó)心血管專家進(jìn)展逆轉(zhuǎn)2.7%-0.4%StevenE.Nissen,etal.JAMA.2004;291:1071-1080P=0.024立普妥?

80mg普伐他汀40mg與基線相比顯著進(jìn)展P=0.001與基線相比無顯著差異P=0.98REVERSAL研究：

立普妥?積極治療能阻斷AS斑塊進(jìn)展ESTABLISH：立普妥20mg/日，逆轉(zhuǎn)ACS患者冠脈斑塊GAIN：立普妥32.5mg/日，穩(wěn)定冠心病患者冠脈斑塊P＜0.0001立普妥組n=24-13.1與基線比顯著逆轉(zhuǎn)P＜0.0001常規(guī)治療組n=24與基線比顯著進(jìn)展P=0.02768.71050-5-10-15-20逆轉(zhuǎn)斑塊體積變化百分比（%）進(jìn)展斑塊高回聲指數(shù)變化百分比(%)立普妥組常規(guī)治療組0102030405042%10%P=0.021n=46n=50SchartleM,Circulation.2001;104:387-392.OkazakiS,etal.Circulation.2004;110:1061-1068立普妥常規(guī)劑量即可有效穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊LDL-CLDL-C達(dá)標(biāo)穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊為目標(biāo)他汀治療能否超越LDL-C達(dá)標(biāo)的限制，

直接將動(dòng)脈粥樣硬化作為治療目標(biāo)？J.DavidSpence,神經(jīng)病學(xué)及臨床藥理學(xué)教授，卒中預(yù)防&動(dòng)脈粥樣硬化研究中心(SPARC)主任J.DavidSpence教授在尋找新的治療靶點(diǎn)、探索新的治療模式方面，邁出了成功一步。動(dòng)脈粥樣硬化性疾病管理新理念探索2010年動(dòng)脈粥樣硬化管理新理念：

“TreatingArteriesInsteadofRiskFactors”J.DavidSpence,etal.Stroke.2010;41:00-00.研究背景卒中預(yù)防&動(dòng)脈粥樣硬化研究中心(SPARC)從1990年開始使用頸動(dòng)脈超聲測(cè)量就診患者的頸動(dòng)脈總斑塊面積(TPA)1992年對(duì)數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，盡管嚴(yán)格按照指南治療危險(xiǎn)因素，仍有69%的患者斑塊在進(jìn)展。Framingham評(píng)分為高危的患者中只有30%發(fā)生了事件，而70%的事件發(fā)生在高TPA患者中干預(yù)危險(xiǎn)因素致半數(shù)以上患者治療失敗，使作者轉(zhuǎn)變思路，從治療危險(xiǎn)因素轉(zhuǎn)而治療動(dòng)脈粥樣硬化。不管危險(xiǎn)因素是否達(dá)標(biāo)，對(duì)高TPA和斑塊進(jìn)展患者強(qiáng)化治療，直至斑塊穩(wěn)定或逆轉(zhuǎn)J.DavidSpence,etal.Stroke.2010;41:00-00.1997.1.1—2007.12.30在卒中預(yù)防&動(dòng)脈粥樣硬化研究中心(SPARC)就診的患者(包括卒中、TIA或癥狀性頸動(dòng)脈狹窄等)，n＝4378研究方法入選患者控制危險(xiǎn)因素達(dá)標(biāo)強(qiáng)化治療穩(wěn)定/逆轉(zhuǎn)斑塊1997年2003年2007年干預(yù)方法所有患者每年進(jìn)行頸動(dòng)脈斑塊總面積（TPA）測(cè)量J.DavidSpence,etal.Stroke.2010;41:00-00.不管LDL-C是否達(dá)標(biāo)，直接增加他汀至最大可耐受劑量如斑塊依然進(jìn)展，加用依折麥布10mg；如斑塊繼續(xù)進(jìn)展，加用煙酸或非諾貝特強(qiáng)化治療方案降脂針對(duì)斑塊依然進(jìn)展的患者進(jìn)行強(qiáng)化：有血管性疾病的患者確保使用ACEI或ARB(除非有禁忌癥）血壓不能達(dá)標(biāo)者，依據(jù)其腎素/醛固酮特點(diǎn)給予個(gè)體化治療降壓有胰島素抵抗但未形成糖尿病者，加用二甲雙胍或吡格列酮降糖所有患者都用抗血小板治療，未根據(jù)斑塊情況調(diào)整用量抗血小板J.DavidSpence,etal.Stroke.2010;41:00-00.以動(dòng)脈粥樣硬化斑塊為靶目標(biāo)進(jìn)行強(qiáng)化他汀治療，斑塊進(jìn)展率迅速降低甚至逆轉(zhuǎn)J.DavidSpence,etal.Stroke.2010;41:00-00.控制危險(xiǎn)因素為目的治療斑塊為目的頸動(dòng)脈斑塊進(jìn)展（cm2）+-SE以治療危險(xiǎn)因素達(dá)標(biāo)為靶目標(biāo)，

斑塊進(jìn)展患者在增加01020304050607080901001997-19981998-19991999-20002000-2001斑塊進(jìn)展患者（%）斑塊穩(wěn)定患者（%）斑塊逆轉(zhuǎn)患者（%）61.7%隨訪年J.DavidSpence,etal.Stroke.2010;41:00-00.以斑塊為靶目標(biāo)強(qiáng)化治療后

斑塊進(jìn)展患者大幅減少，而斑塊逆轉(zhuǎn)患者在增加J.DavidSpence,etal.Stroke.2010;41:00-00.隨訪年28.4%“TreatingArteriesInsteadofRiskFactors”

為更好防治心血管疾病提供了新思路危險(xiǎn)因素達(dá)標(biāo)管理動(dòng)脈粥樣硬化轉(zhuǎn)變治療觀念J.DavidSpence研究的啟示如果以血脂作為動(dòng)脈粥樣硬化治療的‘門檻’，那么眾多患者將失去斑塊逆轉(zhuǎn)的機(jī)會(huì)……動(dòng)脈粥樣硬化遠(yuǎn)比我們想象的要復(fù)雜得多，LDL是重要的危險(xiǎn)因素之一，但還有許多其他因素推動(dòng)AS進(jìn)展

Nature2008動(dòng)脈粥樣硬化是多因素影響的疾病內(nèi)皮細(xì)胞↓NO產(chǎn)物L(fēng)DL血液T細(xì)胞泡沫細(xì)胞平滑肌胞組織因子膽固醇結(jié)晶脂質(zhì)核心膠原纖維細(xì)胞凋亡VCAM1ICAM1和選擇素單核巨噬細(xì)胞纖維帽血小板纖維蛋白血栓內(nèi)彈力膜新生血管LiaoJK.AmJCardiol.2005;96(suppl1):24F-33F.血小板活化血凝內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)目膠原的作用金屬基質(zhì)蛋白酶

AT1

受體血管平滑肌細(xì)胞增殖內(nèi)皮素巨噬細(xì)胞炎癥免疫調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能活性氧

NO生物活性他汀通過多種途徑“穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊”

是管理動(dòng)脈粥樣硬化最有效的藥物他汀類藥物如立普妥在穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊方面積累了

充分的循證證據(jù)頸動(dòng)脈超聲評(píng)估CIMTASAP：逆轉(zhuǎn)ARBITER：逆轉(zhuǎn)頸動(dòng)脈內(nèi)膜組化分析ATROCAP：常規(guī)劑量穩(wěn)定IVUS評(píng)估斑塊體積GAIN：常規(guī)劑量穩(wěn)定ESTABLISH：常規(guī)劑量逆轉(zhuǎn)REVERSAL：阻斷（陽性藥物對(duì)照）TWINS：常規(guī)劑量穩(wěn)定與逆轉(zhuǎn)ASAP:Lancet2001;357:577–81.ARBITER:Circulation.2002;106:2055-2060.ATROCAP:ThrombHaemost2002;88:41-7.GAIN:Circulation.2001;104:387-392.ESTABLISH:Circulation.2004;110:1061-1068.REVERSAL:JAMA.2004;291:1071-1080.ATROCAP：立普妥?20mg即能夠減少頸動(dòng)脈壁炎癥，穩(wěn)定斑塊“穩(wěn)定斑塊是他汀減少心血管事件的重要機(jī)制”CortellaroMetal.ThrombHaemost.2002;88:41-47.缺血性卒中冠心病和心肌梗死周圍動(dòng)脈疾病他汀循證證據(jù)

覆蓋全身動(dòng)脈粥樣硬化TREADMILLSPARCLIDEALMIRACLTNTPROVEITDUAALARMYDA-ACS-RECAPTURENAPLESII危險(xiǎn)因素達(dá)標(biāo)轉(zhuǎn)變治療觀念，更好防治心血管疾病

從控制危險(xiǎn)因素達(dá)標(biāo)到管理動(dòng)脈粥樣硬化管理動(dòng)脈粥樣硬化—?jiǎng)用}硬化病變的進(jìn)展本身是慢性長(zhǎng)期的過程為什么冠心病患者堅(jiān)持長(zhǎng)期他汀治療？

(HMG-CoA)HMG-CoA還原酶（合成限速酶）膽固醇70%是內(nèi)源性合成的，是個(gè)持續(xù)不斷的過程膽固醇的內(nèi)源性合成——持續(xù)不斷的過程乙酰輔酶A3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A甲羥戊酸角鯊烯膽固醇58％曾確診冠心病第六屆國(guó)際心臟病預(yù)防大會(huì)報(bào)告：北京1984－2002年70萬人群的急性冠心病事件監(jiān)測(cè)：58％的急性冠心病事件來自于已被診斷為冠心病或已經(jīng)發(fā)生過急性冠脈綜合征的患者有多少“二進(jìn)宮”的病人？—目前我國(guó)冠心病患者事件復(fù)發(fā)率高趙冬，第六屆國(guó)際心臟病預(yù)防大會(huì)特邀報(bào)告出院一年后藥物治療狀況CPACS研究：出院后只有30％患者堅(jiān)持服用他汀堅(jiān)持服藥(%)LawMR.BMJ,2003;326:1423長(zhǎng)期強(qiáng)化降脂—給病人帶來更大獲益58項(xiàng)他汀臨床試驗(yàn)（治療者76359；安慰者71962）顯示：LDL-C降低幅度越大，時(shí)間越長(zhǎng)、心臟事件減少（%）越多缺血性事件降低幅度(%)LDL-C是冠心病的首要危險(xiǎn)因素是動(dòng)脈粥樣硬化的主要病因堅(jiān)持他汀治療至關(guān)重要停藥3個(gè)月LDL-C及CRP恢復(fù)到治療前水平斑塊的發(fā)生、發(fā)展不穩(wěn)定破裂、引發(fā)事件重新開始堅(jiān)持他汀長(zhǎng)期治療至關(guān)重要ESC指南，高血壓患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)分層高血壓(mm/Hg)其它風(fēng)險(xiǎn)因素，OD或疾病正常SBP120-129或DBP80-84正常高值SBP130-139或DBP85-891度高血壓SBP140-149或DBP90-992度高血壓SBP160-170或DBP100-1093度高血壓SBP≥180或DBP≥110無其它風(fēng)險(xiǎn)因素平均風(fēng)險(xiǎn)平均風(fēng)險(xiǎn)低危中危高危1-2個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素低危低危中危中危極高危3個(gè)或更多的風(fēng)險(xiǎn)因素，MS，OD或疾病中危高危高危高危極高危已有心血管疾病或腎臟疾病極高危極高危極高危極高危極高危MS：代謝綜合征；OD：亞臨床器官損害依據(jù)血壓水平和伴隨存在的危險(xiǎn)因素對(duì)患者進(jìn)行總體心血