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文檔簡介
XI因子抑制劑概述及反義寡核苷酸、單克隆抗體、小分子藥物、天然抑制劑效果與表現(xiàn)抗凝藥物是預防和治療血栓的基石,目前臨床常用的藥物主要有直接口服抗凝劑(DOAC)、維生素K拮抗劑(VKA)和肝素等。盡管NOAC在有效性和安全性等方面存在諸多優(yōu)勢,然而對出血風險的擔憂限制了其長期使用。如何在抗凝的同時降低出血風險?凝血因子XI(FXI)成為新的抗凝靶點。XI因子對血栓形成較為重要,而對止血作用較小。目前,多種XI因子抑制劑正在開展臨床試驗,包括胃腸外給藥的反義寡核苷酸(ASO)、單克隆抗體(mAbs)和口服的活性小分子抑制劑。XI因子抑制劑在接受骨科手術(shù)患者和終末期腎病、房顫和急性冠脈綜合征患者中試驗取得滿意結(jié)果。
概述根據(jù)化學結(jié)構(gòu),XI因子抑制劑可分為三大類,即ASO、mAb和小分子。ASO、mAb、小分子已在早期臨床試驗中得到安全評估。此外靶向XI因子的天然抑制劑和適配體正在進行臨床前開發(fā)。靶向XI因子的小分子不會降低XI因子水平,而ASO會減少XI因子合成,從而降低XI因子的水平。這些差異會對藥物的適應證和安全性產(chǎn)生潛在的影響。除出血風險,還需要關(guān)注特定藥物的其他風險,比如mAb可能具有免疫原性,并可能導致急性注射部位和(自身)免疫反應;ASO可發(fā)揮促炎作用,并誘發(fā)腎毒性、肝毒性和血小板減少癥、
反義寡核苷酸ASO是與細胞mRNA結(jié)合的RNA分子,從而阻止翻譯并降低表達蛋白的水平。正在進行臨床試驗的抗XI因子ASO包括IONIS-XIRX和Fesomersen。1.IONIS-FXIRX。IONIS-FXIRX,又名FXI-ASO、BAY2306001、ISIS-416858,是第一個進行2期試驗的抗XI因子ASO。IONIS-FXIRX靶向肝臟中的XI因子mRNA,以劑量依賴的方式降低XI因子血漿濃度。最大降低發(fā)生在治療開始后3-4周,并且停止治療后,效果持續(xù)數(shù)周。ASO和mAb不會被腎臟排出,也不會被透析去除,這使他們成為晚期腎臟病患者有吸引力的候選藥物。初步研究結(jié)果表明,血液透析對IONIS-FXIRX的藥代動力學和耐受性沒有影響,并且有效地減少了透析通路的凝血事件。Fesomersen。Fesomersen,又名IONIS-XI-LRX、FXI-LICA,是第二代ASO。Fesomersen通過與肝臟中的去唾液酸糖蛋白受體結(jié)合發(fā)揮作用,這種與配體結(jié)合的ASO比未結(jié)合的分子更有效,可以減少給藥頻次(每月一次或更少,皮下給藥)
單克隆抗體1.Osocimab。Osocimab,又名BAY1213790,是一種長效的人免疫球蛋白G1單抗,與XIa因子活躍位點附近的區(qū)域結(jié)合,從而引起實質(zhì)性的結(jié)構(gòu)變化。Osocimab起效迅速,達到血藥濃度峰值的時間為1-4小時,半衰期為30-44天。Osocimab用于預防膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者靜脈血栓栓塞的效果優(yōu)于或不劣于依諾肝素。2.Abelacimab。Abelacimab又名MAA868,是一種人源性單克隆抗體,與XI因子的催化結(jié)構(gòu)域結(jié)合,并將其鎖定在酶原(非活性前體)構(gòu)象中。靜脈給藥時,Abelacimab的半衰期為25-30天,可每月給藥或術(shù)后單次給藥。Abelacimab預防VTE的療效優(yōu)于或不劣于依諾肝素,安全性良好。全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后單次靜脈注射Abelacimab可有效預防靜脈血栓栓塞,且出血風險低。3.Xisomab3G3。Xisomab3G3,又名AB023,是一種重組人源性單克隆抗體,以濃度依賴的方式阻斷XIIa因子介導的XI因子激活,既不抑制凝血酶激活XI因子,也不抑制XIa因子的促凝作用。該藥抗凝效果持久,在最高劑量后抗凝作用維持了1個月以上。Xisomab3G3可延長aPTT且呈劑量依賴性,凝血酶原時間和出血時間沒有增加,Xisomab3G3組透析通路閉塞事件發(fā)生率較低。
小分子藥物小分子藥物能夠快速擴散穿過細胞膜到達細胞內(nèi)的作用位點,迅速發(fā)揮作用,并且小分子藥物可以口服,而ASO和mAb需要注射。小分子藥物和蛋白質(zhì)結(jié)合,因此很少被腎臟清除(8%-20%)。1.Milvexian。Milvexian,又名BMS-986177、JNJ-70033093,是一種口服的人Xia因子活性位點、高選擇性可逆抑制劑。在針對健康受試者的1期試驗中,Milvexian給藥后3-4小時達到血藥濃度峰值,終末半衰期為8.3-13.8小時。2.Asundexian。Asundexian,又名BAY2433334,是一種口服的化學合成小分子,能夠直接、有效、可逆地抑制Xia因子。該藥的完全生物利用度不受片劑配方、胃pH值或食物的影響。在房顫患者中Asundexian的出血風險(根據(jù)ISTH標準的大出血或臨床相關(guān)非大出血)低于阿哌沙班。Asundexian未減少隱匿性腦梗死或缺血性卒中復合終點發(fā)生率,也不增加大出血或臨床相關(guān)非大出血、所有出血、出血轉(zhuǎn)化的風險。天然抑制劑天然抑制劑提取自線蟲、蛇、蝙蝠等生物體內(nèi)。與ASO和mAb類似,天然抑
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