劉嘉茵-輔助生殖技術(shù)的黃體支持-2012-7-北京

輔助生殖技術(shù)的黃體支持南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院臨床生殖醫(yī)學(xué)科劉嘉茵ART的胎兒丟失率增加20-45%血液中孕酮水平排卵前1ng/ml

黃體期5-20ng/ml

早孕期20-30ng/ml

中孕期50-100ng/ml

晚孕期100-400ng/mlScottetal.1991.黃體-胎盤的“接力”22ART周期的黃體功能不足的原因ART促排卵周期GnRH-a的降調(diào)作用嚴(yán)重干擾了黃體期孕酮產(chǎn)生的量和時間；ART周期高的雌激素水平可能有溶黃體的作用；取卵手術(shù)中大量顆粒黃體細(xì)胞的丟失，黃體細(xì)胞減少；ART誘導(dǎo)排卵與流產(chǎn)的相關(guān)性常規(guī)IVF促排卵方案募集多個卵泡發(fā)育在刺激周期黃體期的孕酮水平

(Macklonetal,2006）自然周期黃體期的種植窗（WOI）IVF刺激周期影響子宮內(nèi)膜的接受性通常，70%的選擇移植的胚胎是種植失敗的，其中至少50%的失敗是由于內(nèi)膜失去了接受性。NorwitzERetal.N.Engl.J.Med.2001,345,1400–1408.在ART周期,卵巢刺激影響了正常的黃體功能，觀察到種植窗改變和移動。C.Bourgain,etal,Hum.Reprod.Update2003,9:515–522.B.A.Lessey,etal,Hum.Reprod.2000,15(Suppl.6):39–50.許多研究已經(jīng)證明刺激周期內(nèi)膜的接受性下降，特別是卵巢對Gn高反應(yīng)的患者。低雌激素可以使內(nèi)膜維持一個較好的接受狀態(tài)，但大劑量雌激素則不利。FauserBC,etal,TrendsEndocrinol

Metab.2003,14:236–242Simo′nC,TrendsEndocrinol

Metab200314:197–199自然和刺激周期子宮內(nèi)膜基因的差異表達(dá)基因芯片方法對自然周期和刺激周期黃體期和種植窗子宮內(nèi)膜的調(diào)控因子表達(dá)分析：

COH和自然周期在LH/HCG+1~+9的基因表達(dá)是很相似的。但是在LH/HCG+7的種植窗階段基因表達(dá)有很大差別。Horcajadas

etal.JClin

Endocrinol

Metab,November2008,93(11):4500–4510刺激周期和自然周期子宮內(nèi)膜的細(xì)胞因子環(huán)境自然和刺激周期內(nèi)膜基因的差異性表達(dá)這些研究結(jié)果提示，在特定的時段中，COH的子宮內(nèi)膜達(dá)不到“接受”狀態(tài)。COH內(nèi)膜的細(xì)胞結(jié)構(gòu)在種植窗期并沒有建好。顯然這是對胚胎種植是有害的。在延遲表達(dá)的基因中，VEGF和MAP2K1基因在調(diào)節(jié)聚類分析的正中位置，提示內(nèi)膜異常的血管化和蛻膜化功能，關(guān)系到一系列的內(nèi)膜事件。Horcajadas

etal.JClin

Endocrinol

Metab,2008,93(11):4500–4510黃體期孕酮支持針劑黃體酮陰道黃體酮口服黃體酮ART的黃體支持策略針劑黃體酮注射的利弊效果最好20~50mg/天，生理性血漿水平疼痛偶有局部感染膿腫發(fā)生偶有局部皮膚過敏需要護(hù)士或丈夫幫助注射5例報道：IVF后因注射黃體酮導(dǎo)致的急性嗜伊紅細(xì)胞型肺炎陰道用黃體酮對子宮的滲透使用后4小時Bullettietal.HumReprod.1997;12:1073.使用后1小時陰道或肛門用黃體酮栓劑25mg，每天2次。陰道膠凍（Crinone8%)90mg，每天1次。微粒化孕酮制劑100mg，每天3次。肌注vs

陰道黃體酮持續(xù)妊娠率的比較Zarutskieetal.Fertil

Steril.2009;92:163.StudyIMProgesteronen/NVaginalProgesteronen/NOddsRatio(Fixed)95%CIOddsRatio

(Fixed)95%CIWithGnRHa

Smitz199225/13140/131 1.86 (1.05,3.30) Abate199915/526/52 0.32 (0.11,0.91) Saucedo200011/4011/37 1.12 (0.41,3.00)

Propst200139/9925/102 0.50 (0.27,0.91) Saucedo20037/5015/50 2.63 (0.97,7.17)

DalPrato200838/13832/137 0.80 (0.47,1.38)Total(therapeuticdoses)135/510129/509 0.94 (0.71,1.26)IntramuscularvsvaginalPadministration:ongoingpregnancyperETTestforhomogeneitychi-square=18.8df=5P=0.002TestforoverallP=0.676.陰道vs

肌注黃體酮血清水平的比較Mitwallyetal.Fertil

Steril.2010.肌注和口服黃體酮的藥代動力學(xué)肌肉注射孕酮8小時血內(nèi)濃度達(dá)最高峰，可維持24小時肌肉注射孕酮

10mg

25mg

50mg血漿濃度

7ng/mL

28ng/mL50ng/mL口服微粒化黃體酮后2-3小時血漿濃度最高微?；S體酮

100mg200mg300mg最高血濃度

17.3±21.9ng/mL38.1±37.8ng/mL60.6±72.5ng/mL半衰期

18.3±3.3小時16.8±2.3小時16.2±2.7小時黃體期雌激素添加:

P+E2

vs

P

(Gelbayaetal,2008)

對垂體不產(chǎn)生抑制，口服方便；每次10mg，每天2~3次，可于排卵后服用，直至孕3個月左右。可以和雌激素和/或HCG聯(lián)用?？梢杂谠?3周~37周應(yīng)用防止早產(chǎn)。

地屈孕酮（達(dá)芙通）IVF治療中的黃體支持臨床結(jié)果分析一個大樣本的系統(tǒng)分析對比HCG,P(天然或合成),P+HCG,P+E,P+GnRH激動劑方案在IVF中的黃體支持作用。結(jié)果提示黃體酮的應(yīng)用是最好的黃體支持的藥物。妊娠結(jié)局和活產(chǎn)率與黃體酮應(yīng)用的途徑和持續(xù)時間無關(guān)。添加HCG或E2沒有增加治療效果。合并使用GnRH-a可以改善活產(chǎn)率。vanderLindenM,etal,CochraneDatabaseSystRev.2011,5(10):009154GnRH

-A周期采用GnRH-a觸發(fā)排卵在GnRH

-A周期聯(lián)合GnRH-a觸發(fā)排卵，可以明顯降低OHSS的發(fā)生。GnRH-a觸發(fā)LH和FSH峰值，有效促進(jìn)排卵和卵母細(xì)胞的成熟，獲得的M-II卵增多。但是妊娠率、種植率低于常規(guī)GnRH-a降調(diào)方案的IVF周期，流產(chǎn)率也增加。但不影響凍胚復(fù)蘇周期。GnRH-a觸發(fā)排卵明顯損害黃體功能，降低內(nèi)膜接受性。GnRH-A聯(lián)合GnRH-a的黃體支持方案是研究的熱點(diǎn)，需要更多的臨床RCT研究證據(jù)。OrvietoR，ReproductiveBioMedicineOnline,2012Humaidan,Petal,Reprod.Biomed.Online2012,24:134–141GnRH-a激發(fā)后的LH峰值Humaidan

Reprod

BiomedOnline,2006,13(2):173-178.hCG12hourshCG35hours4h020hHumaidanetal.2006.GnRH-A聯(lián)合GnRH-a觸發(fā)排卵的HCG補(bǔ)救對GnRH-a觸發(fā)排卵的黃體支持方案大劑量黃體酮+雌激素的黃體支持。取卵當(dāng)日起1000~1500IU/天的HCG注射。HCG1000IU取卵當(dāng)日注射，繼后黃體酮+雌激素應(yīng)用。新鮮IVF/ICSI刺激周期地屈孕酮的應(yīng)用

2006年1月-2006年5月

A組B組

(60mg黃體酮）（40mg黃體酮+20mg地屈孕酮）

周期數(shù)n=200n=186

受精方式(IVF/ICSI)139/61121/65NS

年齡31.67±4.7930.82±4.17NS

不孕年限5.67±3.714.63±2.94NS

基礎(chǔ)FSH值7.93±5.048.45±3.46NS

平均移植胚胎數(shù)2.16±0.572.16±0.52NS

種植率

20.6%27.7%P<0.05

妊娠率38%47.3%NS

流產(chǎn)率8.5%4.8%NS

江蘇省人民醫(yī)院生殖中心新鮮IVF/ICSI刺激周期地屈孕酮的應(yīng)用

2008年1月-2009年8月

地屈孕酮20mg+黃體酮20mg地屈孕酮10mg+黃體酮20mg地屈孕酮10mg+黃體酮40mg周期數(shù)9531431823年齡29.9±3.930.4±4.330.2±4.1不孕年限4.5±3.04.8±3.24.8±3.3BMI(kg/m2)21.7±2.722.0±2.521.8±2.6基礎(chǔ)FSH(U/L)7.5±2.38.0±3.77.8±3.0ET胚胎數(shù)1.94±0.311.97±0.361.99±0.38種植率(%)33.03%32.03%27.31%生化妊娠(%)58.03%59.44%49.92%臨床妊娠

(%)50.79%51.05%43.39%流產(chǎn)率(%)7.02%12.33%13.27%江蘇省人民醫(yī)院生殖中心新鮮IVF/ICSI刺激周期黃體支持的應(yīng)用

2010年5月-2010年8月

黃體酮20mg+達(dá)芙通20mg安琪坦300mg+達(dá)芙通20mgP周期436149NS年齡30.4±4