科素亞與高尿酸-11-18號(hào)最終版

高尿酸血癥及

科素亞的有益作用北京醫(yī)院心內(nèi)科劉德平1.高尿酸血癥與心血管疾病2.科素亞的降尿酸作用3.科素亞的其它作用高尿酸血癥及

科素亞的有益作用是嘌呤代謝紊亂和（或）尿酸排泄障礙引起的代謝性疾病主要與尿酸排泄減少和（或）尿酸生成增多有關(guān)老年人隨年齡增長，肌酐清除率降低，尿酸排泄障礙常見高尿酸血癥

尿酸的來源尿酸是嘌呤代謝的終末產(chǎn)物人體尿酸來源有兩條途徑內(nèi)源性：由體內(nèi)核蛋白分解代謝產(chǎn)生，約占總量80%外源性:由攝入的富含嘌呤食物分解代謝產(chǎn)生尿酸主要經(jīng)腸道(1/3)、腎臟(2/3)排泄尿酸的代謝外源性尿酸腎臟排泄600mg/日內(nèi)源性尿酸80%20%每天產(chǎn)生750mg尿酸池(1200mg)腸道排泄200mg/日進(jìn)入尿酸池60%參與代謝（每天排泄約500~1000mg)2/31/3影響血尿酸生成和（或）排泄的因素均可以導(dǎo)致血尿酸水平增加分泌50%重吸收98~100%6~12%40~44%重吸收少量重吸收少量重吸收堆積后可致腎結(jié)石尿酸在腎臟內(nèi)濾過及重吸收過程尿酸經(jīng)小球?yàn)V過后，98%在近端腎小管S1段主動(dòng)重吸收，50%在S2段分泌，40%-44%在S3段分泌后重吸收。僅有6-12%經(jīng)小球?yàn)V過的的尿酸隨尿液排出體外尿酸生成過多主要與磷酸核糖焦磷酸（PRPP）合成酶、磷酸核糖焦磷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶（PRPPT）、次黃嘌呤-鳥嘌呤核糖轉(zhuǎn)移酶等嘌呤代謝相關(guān)的酶缺陷有關(guān)與此相關(guān)的痛風(fēng)不足10%正常血尿酸濃度男性150~350μmol/L(2.5~6mg/dl)女性100~300μmol/L(1.7~5mg/dl)高尿酸血癥男性>420μmol/L(7mg/dl)女性>360μmol/L(6mg/dl)HUA診斷標(biāo)準(zhǔn)高尿酸血癥

好發(fā)于心血管疾病*尤其是利尿劑治療40%~50%接受降壓治療的高血壓患者*高尿酸血癥的發(fā)病率75%高血壓性腎功能不全患者高尿酸血癥的發(fā)病率老年人高尿酸血癥腎功能減退糖尿病高血壓動(dòng)脈粥樣硬化代謝綜合征心力衰竭高齡藥物因素：利尿劑、阿司匹林、磺脲類降糖藥等飲食因素：高嘌呤飲食酗酒遺傳因素、肥胖老年人：常合并高血壓、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、代謝綜合征和心力衰竭等腎動(dòng)脈硬化腎內(nèi)微循環(huán)血量不足腎小球?yàn)V過率下降及腎小管尿酸分泌功能降低導(dǎo)致尿酸排泄障礙，引起高尿酸血癥

高尿酸血癥高尿酸血癥分型診斷尿酸排泄尿酸清除率尿酸排泄不良型<0.48mg/kg/h<6.2ml/min尿酸生成過多型<0.51mg/kg/h≥6.2ml/min混合型>0.51mg/kg/h<6.2ml/min尿酸清除率=尿尿酸x每分鐘尿量/血尿酸目前我國約有HUA者1.2億（約占總?cè)丝诘?0%）男性為50-59歲后，女性于絕經(jīng)后高發(fā)5%-12%的高尿酸血癥患者出現(xiàn)痛風(fēng)高尿酸血癥流行病學(xué)HUA流行病學(xué)1.4%14.2%17.7%Men1980199719991.3%7.1%10.8%Women19801997199920年期間我國HUA的患病率增加近10倍高尿酸血癥的危害刺激血管壁沉積于關(guān)節(jié)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)變形沉積于腎臟痛風(fēng)性腎病尿毒癥導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化加重冠心病/高血壓血尿酸升高損傷β細(xì)胞誘發(fā)/加重糖尿病加重代謝綜合征血尿酸對心血管的危害WorksiteStμdy血尿酸每升高1mg/dl對心血管的危害至少相當(dāng)于膽固醇升高20mg或收縮壓升高10mmHgMichaelH,etal.Hypertension1999;34:144-150.MRFIT研究,老年男性12866例,隨訪16年荷蘭Rotterdam隊(duì)列研究,年齡>55歲,4395例,隨訪8.4年美國worksite研究,7978例,輕中度高血壓患者隨訪6.6年

血尿酸是急性心肌梗死、腦卒中和所有心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素ArthritisRheμm2006;54:2688-2696.Hypertension2000;36:1072-1078.Stroke2006;37:1503-1507.Hypertension1999;34:144-150.高尿酸與心血管事件高尿酸是高血壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(國外研究資料)c無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議中國專家共識(shí)59.5尿酸平均增加

(μmol/L)25%高血壓發(fā)病危險(xiǎn)Olivetti研究(N=547)中位隨訪12年血尿酸↑---與高血壓發(fā)病危險(xiǎn)↑獨(dú)立相關(guān)Framingham(n=3229，中位隨訪4年)ARJC研究

(n=9104，中位隨訪9年)無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議中國專家共識(shí)67.1μmol/L（1.14mg/dl）尿酸平均增加

(μmol/L)1.4倍高血壓發(fā)病危險(xiǎn)中國(N=1480)中位隨訪4年高尿酸是高血壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(國外研究資料)c尿酸是全因死亡和冠心病死亡

的獨(dú)立危險(xiǎn)因素美國第一次全國健康與營養(yǎng)調(diào)查(NHANESI，1971-1975)隨訪研究(1976-1992)交叉對照分析(5926例，年齡25-74歲)

：尿酸是全病因死亡和冠心病死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素血尿酸每升高1mg/dl危險(xiǎn)性：男性增加48%女性增加126%美國第一次全國健康與營養(yǎng)調(diào)查NHANESIII：

血尿酸>6mg/dl是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

血尿酸>7mg/dl是腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素AmJEpidemiol,1995,141:637-644;CardiolToday,1999,2:15心力衰竭死亡

的危險(xiǎn)因素1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0累積生存率0122436486072時(shí)間(月)100%3個(gè)危險(xiǎn)因素；n=13,16個(gè)月后全部死亡61830425466782個(gè)危險(xiǎn)因素n=36,27例死亡1個(gè)危險(xiǎn)因素n=57,29例死亡沒有危險(xiǎn)因素n=44,7例死亡94%60%28%低射血分?jǐn)?shù)(LVEF)(<25%)低氧耗峰值(MVO2)(<14ml/kg/min)高尿酸(>565μmol/l)IntJCardiol,2007,115:156-158尿酸性腎病尿酸在腎組織沉積，形成尿酸結(jié)石，導(dǎo)致腎損害，稱為尿酸性腎病，可發(fā)展為尿毒癥急性尿酸性腎病慢性尿酸性腎病尿酸結(jié)石無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議中國專家共識(shí)HUA與腎功能衰竭JEpidemiol,2000,10:404-409HUA與腎臟事件無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議中國專家共識(shí)GFR下降3ml/min/1.73ml/年美國心血管健康研究年齡≥65歲血尿酸每升高1mg/dl，腎臟病風(fēng)險(xiǎn)增加71%，腎功能惡化風(fēng)險(xiǎn)增加14%隨訪5.4年校正年齡、性別、基線肌酐、代謝綜合征、利尿劑應(yīng)用無癥狀高尿酸血癥無癥狀高尿酸血癥診斷男性和絕經(jīng)后女性血尿酸濃度＞7mg/dl（416.7μmol/L）絕經(jīng)前女性血尿酸濃度＞6mg/dl（357.1μmol/L）無痛風(fēng)發(fā)作史無癥狀高尿酸血癥合并

心血管危險(xiǎn)因素治療流程無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議中國專家共識(shí)無癥狀高尿酸血癥無痛風(fēng)發(fā)作但合并心血管危險(xiǎn)因素或心血管疾病無痛風(fēng)發(fā)作無心血管危險(xiǎn)因素或心血管疾病血清尿酸值7-8mg/dl血清尿酸值>8mg/dl血清尿酸值7-9mg/dl血清尿酸值>9mg/dl生活指導(dǎo)3-6月無效藥物治療生活指導(dǎo)聯(lián)合藥物治療生活指導(dǎo)3-6月無效藥物治療生活指導(dǎo)聯(lián)合藥物治療生活指導(dǎo)包括生活方式改變和危險(xiǎn)因素控制。心血管危險(xiǎn)因素和心血管疾病包括：高血壓，糖耐量異?；蛱悄虿。咧Y，冠心病，腦卒中，心力衰竭，腎功能異常。1.高尿酸血癥與心血管疾病2.科素亞的降尿酸作用3.科素亞的其它作用高尿酸血癥及

科素亞的有益作用只有科素亞?具有

降低尿酸的作用自基線的變化,μmol//L0.040.020-0.02-0.04-0.06-0.08P<0.01氯沙坦纈沙坦RaynerBL,etal..AJH2006;19:208–213.59例高血壓患者，入選時(shí)血尿酸水平≥7mg/dL,，隨機(jī)接受氯沙坦50-100mg或纈沙坦80-160mg治療24周，檢測兩種藥物對于血尿酸水平的影響32例高血壓患者，隨機(jī)接受氯沙坦50mg或坎地沙坦8mg治療1個(gè)月，檢測兩種藥物對于血尿酸水平的影響Hamada1T,

etal.AmJHypertens

2008;xx:xxx–xxx.自基線的變化,mg//dL0.40.20-0.2-0.4-0.6-0.8氯沙坦坎地沙坦科素亞?可降低中國

高血壓患者尿酸水平DangA,etal.EffectsoflosartanandirbesartanonserumuricacidinhypertensivepatientswithhyperuricaemiainChinesepopulationJHumHyper2006;20:45-50周8氯沙坦

厄貝沙坦7006005004003002000基線4n=351,伴高尿酸血癥的中國高血壓患者血清尿酸(μmol/L)P<0.001P<0.001科素亞?通過

抑制URAT1降低尿酸BurnieM,etal.KidneyInternational.1996,49:1787-1790.Hamada1T,etal.AmJHypertens

2008;xx:xxx–xxx.尿酸鹽urate重吸收XX氯沙坦尿酸鹽URAT1=尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)子1x=乳酸,a-酮戊二酸,琥珀酸,β-羥丁酸,乙酰乙酸,煙酸鹽等URAT1科素亞促進(jìn)尿酸排泄SicaDA.,Curr

Opin

Nephrol

Hypertens2002;11:475-482GS1S2S3濾過

100100重吸收9999重吸收4010排泄(%)1030分泌4939基線氯沙坦H?ieggenAetalKidneyInt2004;65:1–9.尿酸降低約占

科素亞?治療效益的29%LIFE研究顯示，尿酸是卒中的獨(dú)立預(yù)測因素。科素亞獨(dú)特的降尿酸特性可以推測LIFE研究中在主要復(fù)合終點(diǎn)方面的效益可能不應(yīng)歸于ARB類藥物的類效應(yīng)。------摘自Sverre

Kjeldsen,etal.Sverre

Kjeldsenetal.VascularHealthandriskmanagement2007;3(3)299-305

氯沙坦對尿酸尿和高尿酸血癥的作用已顯示氯沙坦在健康人體中能增加尿酸排泄(Nakashimaetal,1991)–在服藥后最初4小時(shí)就可見尿酸尿反應(yīng)，并持續(xù)至服藥后7天尿酸尿反應(yīng)不依賴于鈉的攝入(Burnieretal,1993)注射

E-3174不影響尿酸的排泄(Sweetetal,1994)在用其他AIIA時(shí)沒有見到尿酸尿(Burnieretal,1995,1996)↓收縮壓↓舒張壓↓尿酸同等降壓效果科素亞更卓著科素亞?降低尿酸優(yōu)勢獨(dú)具↓腦卒中↓心血管事件↓糖尿病發(fā)生科素亞更卓著降低血壓尿酸↑中間終點(diǎn)心腦血管事件降低血壓超越于降壓以外的益處1.高尿酸血癥與心血管疾病2.科素亞的降尿酸作用3.科素亞的其它作用高尿酸血癥及

科素亞的有益作用科素亞?降低

糖尿病的發(fā)生率LindholmkLH,etal.JHypertens.2002;20:1879–1886.氯沙坦阿替洛爾阿替洛爾(N=3979)氯沙坦(N=4019)研究月份06121824303642485460660.000.010.020.030.040.050.060.070.080.090.10危險(xiǎn)性下降25%,p<0.001B.Dahl?fattheAmericanCollegeofCardiology,Atlanta,GA,March17-20,2002.到達(dá)終點(diǎn)比率氯沙坦能改善2型糖尿病

患者的胰島素敏感性H.Parketal.Clinica

Chimica

Acta2006,374:129–134

A組：HOMA-R≤2.4

B組：HOMA-R>2.5BeforeAfter

BeforeAfterHOMA-R1.42±0.611.37±0.633.36±0.783.20±0.83**收縮壓(mmHg)155±13143±12**156±12143±11**舒張壓(mmHg)94±486±3**95±488±3**TNF-α(ng/l)2.6±0.62.6±0.43.1±0.72.9±0.5**EC-SOD(ng/ml)76.5±7.476.6±5.172.2±6.475.7±4.9**EC-SOD=細(xì)胞外過氧化物歧化酶HOMA-R=胰島素抵抗指數(shù)**P<0.01氯沙坦增加胰島素敏感性vs

阿替洛爾

LIFE亞組研究：高血壓伴LVH患者治療3年后變化氯沙坦組阿替洛爾組P值最小前臂血管阻力+4.3%+27%P<0.05胰島素敏感性（M/IG）+24%-14%P<0.01氯沙坦組和阿替洛爾組降壓療效相當(dāng)氯沙坦逆轉(zhuǎn)外周血管結(jié)構(gòu)重塑，增加胰島素敏感性Michael,etal.JHypertens,2005;23: