糖尿病腎病北京大學(xué)

糖尿病腎病北京大學(xué)第一醫(yī)院張鳴和2005年12月3日糖尿病腎病概念（一〕

什么是糖尿病腎病?全稱；糖尿病性腎小球硬化癥初名；Kimmelstel-WillsonSyndrome(1936)

金、威二氏綜合征(糖尿病、蛋白尿與“右心衰竭“)病理：毛細血管間腎小球硬化癥(輕度系膜病變→彌漫性硬化→結(jié)節(jié)性硬化）[“特異性”病變；金威結(jié)節(jié)、假血管瘤、滲出性病變(球曩滴，纖維蛋白帽]糖尿病腎病概念（二〕糖尿病＋腎臟病≠糖尿病腎病直接相關(guān)的腎臟?。惶悄虿∧I病糖尿病性IV型腎小管酸中毒糖尿病性神經(jīng)膀胱致梗阻性腎病腎乳頭壞死(常由感染誘發(fā))

間接相關(guān)的腎臟病泌尿系感染（腎結(jié)核、非特異性感染）缺血性腎臟?。ǜ哐獕?，動脈硬化）并存無關(guān)的腎臟病（見后鑒別診斷）糖尿病腎病概念（三）嚴重性患病率高：

DM：1％（79年）2.02%(89年)3.21％（二型，96年）

DN：一型DM的33～40％；二型DM的20～25％危害性糖尿病的主要死因：一型居首位：二型僅次以于心血管病占透析病人的5～10％國家和家庭的人力與財力損失大，醫(yī)療資源消耗多糖尿病如何引起糖尿病腎病

（圖1）

缺乏胰島素↓細胞異常代謝↓￣￣￣￣￣↓￣￣￣￣￣￣↓￣￣￣￣↓￣￣￣￣￣↓￣￣￣↓直接損害腎小球腎小管功能↑刺激GF因子提高其他腎小球蛋白糖化↓↓球內(nèi)壓力？｜｜腎臟肥大↑｜｜↓↓｜↓￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣糖尿病腎病

糖尿病腎病的病因與發(fā)病機理（一）高血糖：引起DN的決定因素

(1)代謝化學(xué)效應(yīng)：簡單或單純糖基化蛋白→高度糖基化終末產(chǎn)物→沉積在系膜區(qū)引起蛋白尿與細胞因子（炎癥、增殖）激活→系膜間質(zhì)增多硬化

(2)血流動力作用：高血糖→高濾過高灌注→蛋白尿與腎小球肥大→腎小球硬化癥高血壓；促進DN進展的重要因素（1）高濾過高灌注→蛋白尿與腎小球肥大硬化癥（2）直接損傷血管內(nèi)皮細胞糖尿病腎病的病因與發(fā)病機理（二）遺傳因素（內(nèi)因)；同胞手足、種族差異（美國黑人、西班牙人）、與家族性高血壓相關(guān)（共同土壤學(xué)說)及一型DM的RBC的Na-Li交換與WBC的Na-H交換加強等、提示遺傳決定DN易感性有重要作用

多基因：特異基因、誘發(fā)的等位基因如RAA、Glutl、ACE、醛糖還原酶、AGER、胰島素受體、IV膠原等基因

單基因DM其他

（外因）：家族聚集、經(jīng)濟、社會、環(huán)境個人因素、抽煙、酗酒、偏食（糖、脂）、高齡Glutl細胞因子PKC通路AGEs機制C蛋白激活糖尿病腎病的臨床表現(xiàn)1）腎臟病的臨床表現(xiàn)●蛋白尿（腎小球蛋白尿、白蛋白尿）：微量白蛋白尿→臨床白蛋白尿→腎病綜合征測定方法：常規(guī)紙片法（定性與半定量：＋～4＋）、24小時尿（總）蛋白定量（克/24小時或g/d）●腎功能；正常/不全代償/氮質(zhì)血癥/尿毒癥/終末期腎病測定方法；清除率與血氮質(zhì)濃度●高血壓（40％）；良性高血壓、加速高血壓、惡性高血壓（1）血壓<150/80微血管并發(fā)癥發(fā)生率下降25%（2）高血壓加速DN和CRF進展●水腫：低白蛋白血癥、球管不平衡、GFR<5ml/min●腎小管功能不全(高血鉀伴高氯性代謝性酸中毒)DM類型收縮壓mmHgGFR下降速度一型＞1406℅/年＜1401℅/年二型＞14013.5℅/年＜140１℅/年℅/年糖尿病腎病的臨床表現(xiàn)1）腎臟病的臨床表現(xiàn)●蛋白尿（腎小球蛋白尿、白蛋白尿）：微量白蛋白尿→臨床白蛋白尿→腎病綜合征測定方法：常規(guī)紙片法（定性與半定量：＋～4＋）、24小時尿（總）蛋白定量（克/24小時或g/d）●腎功能；測定方法；清除率與血氮質(zhì)濃度●高血壓（40％）；良性高血壓、加速高血壓、惡性高血壓（1）血壓<150/80微血管并發(fā)癥發(fā)生率下降25%（2）高血壓加速DN和CRF進展尿蛋白的檢測方法

尿微白蛋白量(生化或放免法，隨機一次尿或定時尿，定量或排泄率)微白蛋白尿測定與糖尿病腎病篩查和早期診斷

測定方法：常規(guī)紙片法（定性與半定量：＋～4＋）、24小時尿（總）蛋白定量（克/24小時或g/d）癥狀前期癥狀期

1604

140蛋

G

1203白

R

100最初診斷糖尿病排

F

802出

60試片陽性率

40蛋白尿1·

20微白蛋白尿

透析或0移植05101520尿蛋白的檢測方法

尿微白蛋白量(生化或放免法，隨機一次尿或定時尿，定量或排泄率)

微白蛋白尿測定與糖尿病腎病篩查和早期診斷方法病期24小時尿白蛋白定量尿白蛋白排泄率(UAER)隨機尿ug/mgCr正常量白蛋白尿（1～2期）微量白蛋白尿期(3期)*臨床蛋白尿期（4～5期）<30mg/24（－）30~299mg/24=>300mg/24<20ug/min20~199ug/min=>300ug/min<30（－）30~299（－）=>3001。三期篩查對象：一型病程>5年，二型確診后

2。診斷需以6個月內(nèi)兩次檢測結(jié)果陽性，且可排除體位、運動、蛋白攝入量、尿量、高齡等生理因素與感染、高血壓、酸中毒等病理因素影響腎功能的檢測方法測定方法；清除率與血氮質(zhì)濃度清除率：GFR=Cin(Ccr+Curea)/2、Ccr(24小時尿或4小時尿法)

急性尿少與費時限制了在臨床應(yīng)用經(jīng)驗公式推算GFR：

Cockeroft方程:Ccr(ml/min)=[(140-年齡)×體重×(0.85女性)]/(72×Scr)

Jelliffe方程：Ccr(ml/min)={98－0.8×(年齡－20)×(0.09女性)}/Scr

Mawer方程：男性Ccr=體重×｛29.3－(0.023－年齡)｝×｛1－(0.03×Scr)｝×體重

(14.4×Scr)×70

女性Ccr=體重×｛25.3－（0.175×年齡）｝×｛1－（0.03×Scr）｝×體重（14.4×Scr）×70Gates方程：男性Ccr=血氮質(zhì)濃度：肌酐、尿素氮或尿素、尿酸、α1-球蛋白、β-球蛋白

γ球蛋白或腎功能分期標準腎功能亢進正常不全代償?shù)|(zhì)血癥尿毒癥終末腎病

Ccrml/min120～16080～12060～8030～6015～30<15

Scrμmol/l133～177177～445445～544

Scrmg/dl1.5～2.02.0～4.04.0～6.0（2）糖尿病及其他并發(fā)癥的臨床表現(xiàn)

高血糖與“三多一少”（GHb<7%微血管并發(fā)癥發(fā)生率可下降25%）(血壓<150/80微血管并發(fā)癥發(fā)生率下降37%〕急性代謝合并癥：酮癥酸中毒和非酮癥性高滲昏迷等直接相關(guān)的慢性并發(fā)癥微血管病變視網(wǎng)膜病變92%(I型)55-65%(II型)

神經(jīng)病變83%(I型)82%(II型)

大血管病變引起心腦血管病變%67(I型)67%(II型)

周圍血管病變29%(I型)21%(II型)間接相關(guān)的慢性并發(fā)癥：各種感染：結(jié)核病、各種急慢性炎癥代謝綜合征與胰島素抵抗心，腦，腎等器官功能衰竭，消化道出血頑固低血糖2、病程與分期

一型糖尿病腎病的病理與病理生理分型分期：病理：GFR(ml/min)UAER（ug/min）BP(mmHg)一期腎功能亢進二期正常量尿白蛋白期三期微量尿白蛋白期四期臨床白蛋白尿期五期尿毒癥或腎小球肥大GBM開始增厚系?；|(zhì)稍擴張上述病變明顯，并進行性增重上述病變進一步增重腎小球硬化腎纖維化硬化150N或稍高N120→70→10)<10N<20g/min20～200ug/min>300或>0.5/d同上NN或開始↑N或↑明顯↑明顯↑腎病的臨床分期與治療

主要指標Mogensen的相應(yīng)期

GFRml/分備注（治療）早期:

亞臨床或隱匿期腎功能亢進→正常）前期：正常白蛋白期；后期

微白蛋白尿期，(間歇→應(yīng)激

→持續(xù)）一期二期三期160~120120～80控制高血糖可加ACEI或ARB中期:

臨床尿期腎功能正常→不全代償前期（單純蛋白尿期）后期（腎病綜合征期）四期120～60同上＋控制高血壓＋對癥晚期：腎功能不全（氮質(zhì)血癥→尿毒癥A期B期（尿毒癥）（終末期）四期五期<60<30<10非透析療法透析或移植臨床分期糖尿病腎病分期臨床表現(xiàn)分期描述臨床表現(xiàn)

有潛在危險有糖尿病、高血壓、家族史1～2期腎臟損害微量白蛋白尿；DB病程5~10

年，視網(wǎng)膜病變，血壓升高，

白蛋白尿；DB病程10～15年，視網(wǎng)膜病變。高血壓

3～4期GFR下降高血壓，視網(wǎng)膜病變，新腦血管疾病，

其他糖尿病合并癥5期腎衰竭視網(wǎng)膜病變，新腦血管疾病。其他糖尿病合并癥

糖尿病腎病診斷1。糖尿病的證據(jù)2．腎病證據(jù)：蛋白尿（腎小球蛋白尿、白蛋白尿：（持續(xù)微白蛋白尿～臨床白蛋白尿～腎病綜合征）腎功能亢進或不全3。提示腎病與糖尿病可能相關(guān)的證據(jù)糖尿病的病程：一型>10～15年；二型6～10年。存在糖尿病其他微血管合并癥如DR四級以上4?？沙夥翘悄虿∧I?。ㄒ婅b別診斷〕腎病是由糖尿病引起的理由

糖尿病的病程：一型：>10～15年，二型6～10年存在糖尿病其他微血管合并癥如DR四級以上附一型糖尿病慢性合并癥出現(xiàn)時間*增殖性視網(wǎng)膜病變914

臨床腎病1043

遠端對稱性多發(fā)性神經(jīng)病變1043*異常糖化血紅蛋白(g%)與糖尿病持續(xù)時間（月）排除非糖尿病腎病(見后鑒別診斷)病理診斷

糖尿病腎病的鑒別診斷1。需鑒別與除外的腎臟病缺血性腎臟病：高血壓動脈硬化致其他靶器官損傷無蛋白尿或很輕慢性腎盂腎炎：病史與炎癥表現(xiàn)、無蛋白尿或輕、無明顯水腫繼發(fā)性腎小球疾?。耗I殿粉樣變、多發(fā)性骨髓瘤等其他系統(tǒng)有同樣病變與其特征性表現(xiàn)原發(fā)性腎小球疾?。喝鏜CD、MN等可活檢鑒別，2。以下情況常提示非糖尿病腎病無明顯蛋白尿的明顯腎功能GFR下降較快（急性或急進性疾病，>1ml/min-month）突然發(fā)生的腎病綜合征有肉眼血尿;明顯鏡下血尿或伴紅細胞管型。糖尿病腎病病理（1）糖尿病腎病病理（2）糖尿病腎病病理（3）糖尿病腎病病理（4）糖尿病腎病病理（5）糖尿病腎病病理（6）糖尿病腎病病理（7）糖尿病腎病病理（8）糖尿病腎病病理（9）糖尿病腎病病理（10）糖尿病腎病病理（11）糖尿病腎病病理（12）糖尿病腎病的治療與預(yù)防控制高血糖防治高血壓ACEI、ARB與蛋白尿治療腎性貧血與生血素的應(yīng)用調(diào)脂藥與高血脂治療氮質(zhì)血癥與非透析療尿毒癥的替代治療：透析與腎移植糖尿病腎病的預(yù)防與治療展望糖尿病腎病的降糖治療糖尿病腎病的降壓治療(一)(1)降壓藥物的類型（作用機制）ARBACEICCBB-受體阻滯劑A-受體阻滯劑利尿劑其他

糖尿病腎病的降壓治療(二)(2)降壓藥物的選用首選ACEI和/或ARB注意高血鉀次選Ca鈣通道阻滯劑（CCB）：硝苯地蘋緩釋片。拜心同、圣通平、尼郡地平，擴張血管、增加腎血流量、心動過速、水腫α受體阻滯劑：壓寧定、哌唑嗪、高特靈極易引起體位性低血壓慎用β-阻滯劑，氨醯心安、倍他樂克，可致高血鉀，高血糖，低血糖。影響胰島素分泌慎用利尿劑，可致胰島素抵抗及代謝綜合征、高血糖、高血脂、高尿酸

糖尿病腎病的降壓治療(三)（3）降壓的目標:蛋白尿大于1g/d125/75mmHg

蛋白尿小于1g/d130/80mmHg（4）注意事項::降壓不應(yīng)速度太快幅度太大,要個體化.蛋白尿的控制與ACEI和ARB的應(yīng)用(一)用藥目的：降低系統(tǒng)高血壓與腎內(nèi)灌注壓，消除蛋白尿、保護腎功能延緩腎內(nèi)病變進展與腎組織纖維化蛋白尿的控制與ACEI和ARB的應(yīng)用(二)(1)常用ACEI與ARB的藥物

ACEI

ARB1锍基類：卡托普利（開搏通）2羧基類：苯那普利（洛丁新）、一平蘇3磷酸基類：福辛普利（蒙諾、雙通道排泄）1氯沙坦（科素亞）2依貝沙坦3沙坦(戴文)4康地沙坦5替米沙坦（美卡素）蛋白尿的控制與ACEI和ARB的應(yīng)用(三)

(3)兩類藥物作用的比較作用ACEIARB作用水平降低醛固酮對AT2受體影響對緩激肽的影響對延緩腎組織纖維化的影響降低轉(zhuǎn)化生長因子B1降低纖溶酶原活化抑制劑1ACE水平，僅阻斷AngII經(jīng)典合成途徑（腎素↑）＋＋，易引起高血鉀無影響阻斷緩激肽滅活引起干咳血管神經(jīng)性浮腫＋＋＋AngII受體，經(jīng)典與非經(jīng)典途徑均阻斷（腎素與AII↑）＋，可引起高血鉀增強其作用無影響，無此副作用＋＋蛋白尿的控制與ACEI和ARB的應(yīng)用(四)(4)禁忌癥與注意事項：

Scr大于3mg/dl

腎動脈狹窄。體液容量不足或并用利尿劑對本類藥物過敏高血鉀、仃用含鉀‘、保鉀藥物與非NSAID

老年人高血脂與調(diào)脂藥的應(yīng)用(一)(1)調(diào)脂藥物的類型與常用藥物

1、他汀類(3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A還原酶抑制劑(HMG-CoA還原酶抑制劑)::主要降低血請膽固醇，兼具降低LDL-C與升高HDL-C作用辛伐他汀Simvastatin

舒降之或京必舒新洛伐他汀Lovastatin

美降之普伐他汀Pravastatin普拉固氟伐他汀Fluvasatin來適可兼具抗動脈硬化與抗血栓作用阿伐他汀Atorvastatin西立伐他汀Cerivastatin(Baycol)因?qū)е聶M紋肌溶解癥于2001年撤出市場羅伐蘇他汀Rosuvastatin(商品名Crestor)目前最強降LDL-C與升HDL-C藥物匹伐他汀Pitvastatin

Ezetimibe2、貝特類：主要降低血請TG和升高HDL-C

吉非貝特(諾衡)、苯扎貝特（必降脂）、非諾貝特（立平脂）3、其他：膽酸螯合劑：消膽胺、降膽寧。阻滯腸道膽固醇硝酸吸收，降低膽固醇為主。纖維酸及其衍生物：煙酸、益平（目前最強升HDL-Ch與甘油三脂藥）樂脂平、Acipimox(阿西莫司5-甲基吡脞林-2羧酸-4氧化物)魚油：降低甘油三脂中藥：大蒜、車前、亞麻子、血脂康高血脂與調(diào)脂藥的應(yīng)用()調(diào)脂效果（以調(diào)脂幅度為指標）藥物膽固醇下降LDL-C下降HDL-C上升甘油三脂下降常用藥他訂類18～55％5～15％7～30％舒降之貝特類5～20％3～5％15～30％

膽酸15～303～5％高血脂與調(diào)脂藥的應(yīng)用(一)選藥與治療目標類型治療目標初始治療進一步治療備選治療藥物TG>500mg/dlLDL100~299mg/dlLDL>300mg/dlTG>200mg/dl+*非HDL>130mg/dlTG<500mg/dlLDL<100mg/dlLDL<100mg/dl非HDL<130mg/dlTlc**TlcTlc+低劑量他汀類同上+貝特類或煙酸+低劑量他汀類他汀類改最大量同上膽酸螯合劑或煙酸同上貝特類或煙酸項目措施飲食調(diào)整體力活動改變生活習(xí)慣強調(diào)減少飽和脂肪酸攝入量。碳水化合物占總熱量的50～60％脂肪占總熱量的25～35％飽和脂肪酸由10％降到<7%

多聚不飽和脂肪酸10%

單體不飽和脂肪酸20%

膽固醇<200mg/d強調(diào)減輕影響脂代謝紊亂因素纖維0~30個g/d強調(diào)其中5~10g為可溶性纖維植物固醇2g/d

控制高血糖強調(diào)攝入總熱量應(yīng)與達到或維持標準體重匹配

BMI25~28Kg/m

腰圍男性<102cm腰臀比男性<1女性<88cm女性<0.8強調(diào)規(guī)律的日常活動與活動距離大致(或計步器)達到10000步/d

有計劃的體力活動每周3~4次20~30分鐘(包括5分鐘的準備與放松活動散步、游泳、其他力所能及的有指導(dǎo)運動包括對抗性運動強調(diào)要達到肌肉容積增加和脂肪減少的效果戒煙/、少飲酒腎性貧血與促紅素的應(yīng)用主藥物：重組人紅細胞生成素（國產(chǎn)：寧紅欣、濟脈欣、益比奧；進口：生血素、利血寶、羅可曼）輔助藥物：葉酸、鐵劑。（在主要藥物應(yīng)用前2～4周）用法；初量皮下注射6000iu/每周或

80-120/kgbw

每周，分2-3次靜脈注射9000iu/每周或

120-180iu/kgbw

每周，分2-3次一般在應(yīng)用藥物后2～4周顯示效應(yīng)，在達標后改維持量每周一次，每次2000～3000u。促紅素應(yīng)用（續(xù))目標與監(jiān)測維持Hb在120g/LHCT33反應(yīng)不足原因：

.感染/炎癥慢性失血、溶血、血紅蛋白病葉酸和/或鐵劑缺乏、營養(yǎng)不良鋁中毒、纖維性骨炎、多發(fā)性骨髓瘤其他：藥物、癌癥促紅素抵抗副作用；高血壓、癲癇、高鉀血癥、透析通路血拴腎性貧血（續(xù)）附。輸血問題：一般用，以免引起高血鉀、抑制造血，除非有下列情況：嚴重貧血并有明顯癥狀急性大失血導(dǎo)致血流動力學(xué)不穩(wěn)定促紅素抵抗腎功能不全(氮質(zhì)血癥)的非透析療法飲食治療與酮酸/必需氨基酸的應(yīng)用加強腸道排毒降血糖與降血壓治療矯正貧血酸中毒與水電紊亂治療（水腫、酸中毒、低血鉀癥、高血鉀癥）血磷、低血鈣與骨質(zhì)稀疏的處理其他對癥治療（調(diào)脂、治療蛋白尿）防治各種加重誘發(fā)因素(感染,中毒,過敏藥物,醫(yī)源性等)尿毒癥的替代治療（1）：透析透析指征：較非糖尿病腎病者早

Scr>440~528umol/l

Ccr<15ml/min~20ml/min透析方法：腹膜透析與血液透析：高齡體弱、心血管病重者腹膜透析較易耐受效果：較非糖尿病腎病者差存活率

DNNDN

一年66。6％73。6％三年28。1％58。8％五年5。0％45。0％主要死因：缺血性心臟?。ǘ停┠蚨景Y（一型）問題：貧血與晚期并發(fā)癥不能矯正腹膜透析營養(yǎng)物質(zhì)丟失多、感染多血透要多次造瘺、血流動力學(xué)影響大尿毒癥的替代治療（2）移植療法移植方法：腎移植或胰腎聯(lián)合移植）療效：長期存活率高于透析五年存活率：活體腎91％尸體腎79％三年存活率:腎移植人71％移植物47％胰-腎移植70％52％問題：晚期并發(fā)癥損害不能改變抗排異藥影響血糖控制糖尿病腎病

糖尿病腎病的其他治療與進展改善血流動力學(xué)：Aspirin抗氧化劑：?；撬帷⒊跗缁?、Vit.E、Vit.C中西醫(yī)結(jié)合治療（黃芪、大黃、橙皮甙、水飛荊素）醛糖還原酶抑制劑：Sobonil阻斷非酶糖化終末產(chǎn)物形成：氨基胍、磺胺衍生物（OPB－9195）基因治療：抗炎因子、抗多肽因子、抗細胞因子抗體、表皮生長因子轉(zhuǎn)基因治療

結(jié)：項目方法與目標監(jiān)測小

監(jiān)測項目指標或方法血糖與糖化血紅蛋白水平正?；蚪咏Ｑ獕?lt;130/85低蛋白飲食(<0.8克/Kg.d)監(jiān)測體重Hb、血A/GUNUAER與尿常規(guī)微白蛋白陽性DM診斷后每年一次用應(yīng)ACEI或ARB治療腎功能（Ccr、