線粒體腦肌病

關(guān)于線粒體腦肌病第一頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日一、定義線粒體?。菏怯捎谘趸姿峄δ苋毕菔笰TP合成障礙及細(xì)胞能量來(lái)源不足導(dǎo)致的一組疾病。由于組成氧化磷酸化系統(tǒng)的蛋白質(zhì)是由線粒體基因組和核基因組共同編碼的產(chǎn)物，所以線粒體病的遺傳缺陷包括線粒體DNA或核DNA缺陷。

線粒體腦肌病(mitochondrialencephalomyopathy)

線粒體肌病(mitochondrialmyopathy)第二頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日

mtDNA的遺傳特性：1、母系遺傳：受精卵的線粒體全部來(lái)源于卵細(xì)胞。2、mtDNA的病變?yōu)椴糠中?，即異胞質(zhì)性。3、突變的mtDNA的數(shù)量或比例達(dá)到一定水平才引起線粒體功能障礙，即閾值效應(yīng)。綜上：mtDNA的突變特性、異胞質(zhì)性的程度、組織氧化代謝需要等三種因素決定mtDNA突變的嚴(yán)重程度。第三頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日二、病因和發(fā)病機(jī)制

線粒體病主要分為兩大類(lèi)：遺傳性和獲得性疾病，前者病因包括核DNA損害、線粒體DNA損害和基因組間的通訊障礙，后者主要由毒素、藥物和衰老引起。mtDNA的突變類(lèi)型：點(diǎn)突變、片段缺失、片段重復(fù)、丟失第四頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日二、病因和發(fā)病機(jī)制線粒體腦肌病的病因主要是線粒體DNA（少數(shù)是核DNA）發(fā)生突變，如基因點(diǎn)突變、缺失、重復(fù)和丟失，使編碼線粒體在氧化代謝過(guò)程中所必須的酶或載體發(fā)生障礙，糖原和脂肪酸等原料不能進(jìn)入線粒體，或不能被充分利用，最終不能產(chǎn)生足夠的ATP。終因能量不足，不能維持細(xì)胞正常的生理功能，產(chǎn)生氧化應(yīng)激，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡而導(dǎo)致線粒體病。第五頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日二、病因和發(fā)病機(jī)制線粒體結(jié)構(gòu)異常、ATP產(chǎn)生不足，可以導(dǎo)致多系統(tǒng)損害,其中以腦和肌肉受累最為多見(jiàn)。1、神經(jīng)系統(tǒng)驚厥、痙攣、發(fā)育遲緩、聽(tīng)力障礙、癡呆、40歲之前的中風(fēng)癥狀、視覺(jué)系統(tǒng)損害、平衡功能障礙以及周神經(jīng)病變等。2、眼眼瞼下垂（上瞼下垂）、眼球運(yùn)動(dòng)動(dòng)障礙（眼外肌麻痹）、失明（視網(wǎng)膜炎、視神經(jīng)萎縮）、白內(nèi)障。3、心臟原發(fā)性心肌?。ㄐ募∷ト酰鲗?dǎo)阻滯。4、肝肝功能衰竭（僅在mtDNA缺失綜合征患兒中常見(jiàn)）。5、腎范可尼綜合征（尿基本代謝產(chǎn)物喪失）、肌紅蛋白尿。6、骨骼肌肌無(wú)力、運(yùn)動(dòng)不能、抽筋。7、胃腸道反酸、嘔吐、慢性腹瀉、腸梗阻。8、胰腺糖尿病9、耳神經(jīng)性耳聾（mtDNA的突變有可能導(dǎo)致內(nèi)耳毛細(xì)胞、血管紋聽(tīng)神經(jīng)元的線粒體功能障礙而影響聽(tīng)覺(jué)功能）第六頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日三、肌肉病理酶組織化學(xué)染色中的Gomoritrichrome（GT）染色可以清楚的顯示壞死肌纖維的肌膜下有大量形態(tài)異常、腫脹堆積的線粒體被紅染，甚至有的整個(gè)肌纖維紅染，結(jié)構(gòu)不清，即所謂的破碎紅纖維（RRF）。這是各種線粒體肌病的病理特點(diǎn)。部分患者還伴有不同程度的肌纖維脂質(zhì)沉積現(xiàn)象，油紅染色呈陽(yáng)性。電鏡可觀察到肌膜下或肌原纖維間有大量異常線粒體沉積，有的線粒體內(nèi)存在結(jié)晶體樣包涵體，為診斷本病的最重要依據(jù)。第七頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日四、臨床表現(xiàn)線粒體肌病進(jìn)行性眼外肌麻痹（progressiveexternalophthalmoplegia，PEO）Kearns-Sayre綜合征（KSS）線粒體腦肌病、乳酸中毒以及卒中樣發(fā)作（mitochondrialencephalomyopathy,lacticacidosisandstrokelikeepisodes，MELAS）肌陣攣性癲癇發(fā)作伴破碎紅纖維（myoclonusepilepsywithraggedredfibers，MERRF）Leber遺傳性視神經(jīng)病Leigh綜合征常染色體顯性/隱性進(jìn)行性眼外肌癱瘓（PEO）線粒體神經(jīng)胃腸性腦肌病阿爾佩斯病最常見(jiàn)的三種臨床分型線粒體腦肌病伴乳酸中毒和卒中樣發(fā)作綜合癥（MELAS）Kearns-Sayre綜合癥（KSS）肌陣攣癲癇伴不整邊紅纖維綜合癥(MER-RF)線粒體病的臨床分型第八頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日線粒體腦肌病伴乳酸中毒和卒中樣發(fā)作綜合癥（MELAS）母系遺傳。10～40歲發(fā)病，10歲前發(fā)育正常。多數(shù)為突然發(fā)病，少數(shù)緩慢起病。一般身材矮小，伴有神經(jīng)性耳聾。首發(fā)癥狀為卒中樣表現(xiàn)（肢體癱瘓、皮質(zhì)盲、癲癇、嘔吐等）；追問(wèn)病史可發(fā)現(xiàn)既往運(yùn)動(dòng)不耐受現(xiàn)象；可有偏頭痛病史。臨床表現(xiàn)的特點(diǎn)第九頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日線粒體腦肌病伴乳酸中毒和卒中樣發(fā)作綜合癥（MELAS）頭CT掃描病變呈現(xiàn)低密度改變，形態(tài)與腦血管支配分布不一致，稱(chēng)為“皮層樣壞死”，系本病的特征性影像學(xué)改變。這種影像學(xué)改變數(shù)月后會(huì)完全消失，而在復(fù)發(fā)時(shí)又會(huì)出現(xiàn)在另一部位的皮質(zhì)。部分患者可有雙側(cè)基底節(jié)對(duì)稱(chēng)性鈣化。影像學(xué)特點(diǎn)第十頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日線粒體腦肌病伴乳酸中毒和卒中樣發(fā)作綜合癥（MELAS）頭MRI掃描發(fā)作期，可清晰的顯示沿腦回分布的皮層和皮層下梗死，T2和DWI像呈現(xiàn)高信號(hào)，T1像呈現(xiàn)低信號(hào)。多位于頂、枕、顳葉等腦后部區(qū)。同樣，病變與腦血管支配分布不一致。同樣，病變數(shù)月后會(huì)完全消失，而在復(fù)發(fā)時(shí)又會(huì)出現(xiàn)在另一部位的皮質(zhì)。影像學(xué)特點(diǎn)第十一頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日線粒體腦肌病伴乳酸中毒和卒中樣發(fā)作綜合癥（MELAS）以出現(xiàn)灶狀壞死性病變?yōu)樘卣?。多表現(xiàn)為腦組織內(nèi)的多發(fā)性軟化灶。軟化灶的大小不等，可以單個(gè)、孤立存在，也可以互相融合，形成囊腔。病變主要累及雙側(cè)大腦半球皮層，以額葉、頂葉、顳葉、枕葉為主，并多位于腦回的頂部，而腦溝的深部很少見(jiàn)到軟化灶。大腦皮層下白質(zhì)、基底節(jié)、丘腦、小腦及腦干的病變輕微或缺如。CNS病理學(xué)（宏觀）第十二頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日線粒體腦肌病伴乳酸中毒和卒中樣發(fā)作綜合癥（MELAS）神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)行性退變，并逐漸減少、脫失。星形膠質(zhì)細(xì)胞增生。病變周?chē)梢砸?jiàn)到小血管異常增多，增生的血管管腔大小不等，厚薄不均。（①造成這種血管改變的原因，既有原發(fā)性線粒體血管病的因素,也可以有繼發(fā)性皮層病變的因素，但并非是動(dòng)脈梗塞所致。②MELAS臨床表現(xiàn)中的卒中樣發(fā)作,可能就是由于這些遠(yuǎn)端的異常血管網(wǎng)的局部滲出出血或循環(huán)障礙所導(dǎo)致的。③與動(dòng)脈源性所致的梗塞不同,MELAS的病變范圍并不按動(dòng)脈供血區(qū)分布，影像學(xué)表現(xiàn)為皮層及皮層下的多發(fā)病灶。）鐵質(zhì)沉積。以基底節(jié)，尤其是蒼白球易發(fā)生此改變，其次為丘腦、齒狀核和間腦。（因此，MELAS的CT及MRI除了“梗塞樣”病灶外,常見(jiàn)有基底節(jié)的鈣化。）腦組織海綿狀改變。多累及大腦皮層及脊髓后索和側(cè)索。曾報(bào)道過(guò)累及大腦白質(zhì)、視神經(jīng)和橋腦的海綿狀腦改變。但MELAS中，大腦白質(zhì)和脊髓很少發(fā)生脫髓鞘性病變。CNS病理學(xué)（微觀）第十三頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日線粒體腦肌病伴乳酸中毒和卒中樣發(fā)作綜合癥（MELAS）第十四頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日Kearns-Sayre綜合癥（KSS）三主征：多在20歲前發(fā)?。灰暰W(wǎng)膜色素變性；進(jìn)行性眼外肌麻痹；具下列至少一項(xiàng)：小腦性共濟(jì)失調(diào)、心臟傳導(dǎo)阻滯；CSF蛋白含量>1000mg/l。其他發(fā)病癥狀可有神經(jīng)性耳聾、癲癇、頭痛發(fā)作、肢體無(wú)力、矮小、智能低下，少數(shù)有內(nèi)分泌功能低下、甲狀旁腺功能低等。臨床表現(xiàn)的特點(diǎn)第十五頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日Kearns-Sayre綜合癥（KSS）KSS的影像學(xué)特點(diǎn)同MELAS。影像學(xué)特點(diǎn)第十六頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日Kearns-Sayre綜合癥（KSS）海綿狀腦病。（按發(fā)生頻率的多少排序依次為:腦干被蓋、小腦和大腦白質(zhì)、頸段脊髓、基底節(jié)和間腦。發(fā)生于白質(zhì)的海綿狀改變,通常為彌漫性病變。）神經(jīng)元退行性變。（其發(fā)生頻率僅次于海綿狀腦病病變部位以腦干和小腦為主）星形膠質(zhì)細(xì)胞增生。鐵質(zhì)沉著。（有報(bào)道蒼白球、黑質(zhì)、丘腦鐵質(zhì)沉著，通常的表現(xiàn)是在毛細(xì)血管周和動(dòng)脈壁周有顆粒狀的鈣鐵物質(zhì)沉積。）很少發(fā)生灶狀壞死的改變。CNS病理學(xué)第十七頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日肌陣攣癲癇伴不整邊紅纖維綜合癥(MER-RF)肌陣攣：兒童期或青少年出現(xiàn)的肌陣攣為典型特征，驚嚇等刺激因素易誘發(fā)肌陣攣。癲癇：包括跌倒發(fā)作、局灶性癲癇、強(qiáng)直陣攣，常表現(xiàn)為光反射性癲癇。共濟(jì)失調(diào)。肌無(wú)力：隱匿出現(xiàn)或輕度乏力。肌肉活檢提示RRF。部分患者有身材矮小、智能低下、癡呆，有視神經(jīng)萎縮、聽(tīng)力障礙、弓形足等畸形。臨床表現(xiàn)的特點(diǎn)第十八頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日肌陣攣癲癇伴不整邊紅纖維綜合癥(MER-RF)MER-RF的影像學(xué)特點(diǎn)僅見(jiàn)非特異性改變，如大腦、小腦萎縮、小片狀白質(zhì)信號(hào)異常等。影像學(xué)特點(diǎn)第十九頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日肌陣攣癲癇伴不整邊紅纖維綜合癥(MER-RF)神經(jīng)元進(jìn)行性退變。星形膠質(zhì)細(xì)胞增生。有髓神經(jīng)纖維束的變性。（脫髓鞘性病變主要發(fā)生于小腦腳上腳和脊髓小腦后束。)僅有個(gè)別病例報(bào)道了大腦半球和皮層下白質(zhì)的海綿狀改變。MERRF一般不發(fā)生鐵質(zhì)沉著。CNS病理學(xué)第二十頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日五、輔助檢查80%患者的乳酸、丙酮酸最小運(yùn)動(dòng)耐量實(shí)驗(yàn)呈陽(yáng)性。即運(yùn)動(dòng)后10分鐘血乳酸和丙酮酸仍不能恢復(fù)正常。線粒體腦肌病者CSF乳酸含量也增高。線粒體呼吸鏈復(fù)合酶活性降低。少數(shù)患者血清CK和LDH水平輕度升高，多數(shù)正常。1、血生化檢查第二十一頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日五、輔助檢查冰凍切片組織化學(xué)染色,顯示RRF及糖、脂肪異常堆積,如RRF超過(guò)4％則有重要的診斷價(jià)值。電鏡下觀察,除有大量形態(tài)異常的線粒體外,并在這些線粒體內(nèi)有結(jié)晶狀、板層狀及同心圓樣的包涵體,同時(shí)尚發(fā)現(xiàn)大量脂滴或糖原顆粒堆積。2、肌肉活檢第二十二頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日五、輔助檢查CT或MRI檢查：線粒體腦肌病患者可見(jiàn)白質(zhì)腦病、基底節(jié)鈣化、腦軟化、腦萎縮和腦室擴(kuò)大等。3、影像學(xué)檢查第二十三頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日五、輔助檢查為肌源性損害,有些線粒體腦肌病的病人,無(wú)力癥狀雖不明顯,但也可有肌源性改變,部分病人還可見(jiàn)周?chē)窠?jīng)或神經(jīng)肌肉接頭處受累的征象。4、肌電圖第二十四頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日Leber遺傳性視神經(jīng)?。?5%為男性患者，發(fā)病年齡多在15-35歲，雙側(cè)視神經(jīng)萎縮引起急性或亞急性視力喪失，中央視力喪失，周邊視力保存，光反保存，可伴色覺(jué)障礙，可伴有震顫、周?chē)窠?jīng)病、共濟(jì)失調(diào)、肌張力障礙。第二十五頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日Leigh綜合征：為亞急性壞死性腦脊髓?。⊿NE）：80%與核基因突變有關(guān)，通常不伴線粒體肌病，肌肉活檢無(wú)RRF，病理可見(jiàn)丘腦、中腦、橋腦、延髓、脊髓雙側(cè)對(duì)稱(chēng)性的海綿狀壞死灶、髓鞘變性、血管及膠質(zhì)細(xì)胞增生。臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，分為新生兒型、嬰兒型、少年型、成人型。頭部核磁：雙側(cè)對(duì)稱(chēng)的基底節(jié)和腦干長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2，以殼核為著。第二十六頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日常染色體顯性/隱性進(jìn)行性眼外肌癱瘓（PEO）一般成人發(fā)病，除PEO癥狀外，肌無(wú)力和運(yùn)動(dòng)不耐受也常見(jiàn)。部分可出現(xiàn)周?chē)窠?jīng)病、共濟(jì)失調(diào)、震顫、視網(wǎng)膜色素變性、構(gòu)音障礙、吞咽困難等。第二十七頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日線粒體神經(jīng)胃腸性腦肌病表現(xiàn)為眼瞼下垂、眼外肌麻痹、胃腸道功能異常、惡病質(zhì)、周?chē)窠?jīng)病、腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良等，多小于20歲起病，平均38歲死亡。第二十八頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日阿爾佩斯病多于5歲前發(fā)病，表現(xiàn)為難治性癲癇、皮質(zhì)盲、精神運(yùn)動(dòng)衰退、進(jìn)行性肝衰竭、共濟(jì)失調(diào)，腦組織病理顯示皮質(zhì)受累為主，尤其以枕葉多見(jiàn)，包括神經(jīng)元丟失、海綿樣變性、膠質(zhì)細(xì)胞增生。第二十九頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日六、診斷根據(jù)四肢近端極度不能耐受的疲勞、身體矮小和神經(jīng)性耳聾等，伴有各亞型臨床特征；血乳酸、丙酮酸增高，肌肉活檢發(fā)現(xiàn)RRF，mtDNA缺失或點(diǎn)突變等。

線粒體病的所有并發(fā)癥——肌肉無(wú)力、運(yùn)動(dòng)不耐受、聽(tīng)力障礙、共濟(jì)失調(diào)、驚厥、學(xué)習(xí)障礙、白內(nèi)障、心臟缺陷、糖尿病以及發(fā)育遲緩——都不是線粒體病所特有的。當(dāng)然，如果某患者明顯地表現(xiàn)出其中的三至多項(xiàng)病癥，特別是當(dāng)癥狀顯現(xiàn)在不止一個(gè)器官系統(tǒng)中時(shí)，那么應(yīng)懷疑是線粒體病患者。

第三十頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日七、鑒別診斷線粒體肌病需要與多發(fā)性肌炎、眼咽型肌營(yíng)養(yǎng)不良、肢帶肌型營(yíng)養(yǎng)不良、重癥肌無(wú)力、周期性癱瘓等鑒別

。線粒體腦肌病需要與多發(fā)性硬化、急性播撒性腦脊髓膜炎、腦炎、腦膜炎、腦梗死等鑒別。第三十一頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日八、治療一、對(duì)癥治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)：抗癲癇治療：儀表慎用丙戊酸鈉，因其可抑制肉堿的攝取。骨骼?。河醒跤?xùn)練，補(bǔ)充輔酶Q10。眼：眼瞼下垂可行整形手術(shù)，常用方法是額肌懸吊術(shù)。心臟：心臟傳導(dǎo)阻滯應(yīng)安裝起搏器。第三十二頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年