第三章 一般雜質(zhì)檢查1

第三章

藥物的雜質(zhì)檢查1基本要求

掌握藥物中雜質(zhì)的來源和分類，雜質(zhì)限量的定義和計算；氯化物、硫酸鹽、鐵鹽、重金屬、砷鹽、溶液顏色、易炭化物、澄清度、熾灼殘渣、干燥失重、有機(jī)溶劑殘留量等檢查項目的原理和方法。了解藥物特殊雜質(zhì)的概念及其檢查方法。重點：1．藥物雜質(zhì)來源，限量檢查及計算2．氯化物、重金屬、砷鹽的檢查方法難點：1.砷鹽檢查方法原理2．特殊雜質(zhì)檢查的方法和原理2第三章藥物的雜質(zhì)檢查法第一節(jié)概述第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查方法第三節(jié)特殊雜質(zhì)的檢查方法第三章3第一節(jié)概述基本要求掌握藥物中雜質(zhì)的來源和分類，雜質(zhì)限量的定義和計算了解藥物的純度和化學(xué)試劑的純度的區(qū)別4第一節(jié)概述一、藥物純度的概念與要求第三章三、雜質(zhì)的限量檢查二、雜質(zhì)的來源與種類5第三章一、藥物的純度要求第一節(jié)概述—藥物的純度要求

——指藥物純凈的程度.是反映藥品質(zhì)量的一項重要指標(biāo).1）評價：綜合考慮藥物的外觀性狀、理化常數(shù)、雜質(zhì)檢查和含量測定.——綜合評定藥物的純度.雜質(zhì)檢查是藥物純度評價的一項重要內(nèi)容.1.藥物的純度puritiesofdrugs6第三章第一節(jié)概述—藥物的純度要求2）藥物純度與試劑純度共同點：均規(guī)定所含雜質(zhì)的種類和限量.

不同點：a.藥物純度—又稱為藥用規(guī)格,主要從用藥安全、有效和對藥物穩(wěn)定性等方面考慮,只有合格品和不合格品.

7第三章第一節(jié)概述—藥物的純度要求b.化學(xué)試劑的純度——是從雜質(zhì)可能引起的化學(xué)變化對使用的影響以及試劑的使用范圍和使用目的加以規(guī)定,它不考慮雜質(zhì)對生物體的生理作用及毒副作用.化學(xué)試劑——一般分為4個等級〔基準(zhǔn)試劑GR、優(yōu)級純或特種試劑(光譜純、色譜純、農(nóng)藥殘留檢測級)、分析純AR、化學(xué)純CP和實驗室試劑LR〕8第三章第一節(jié)概述—藥物的純度要求例如：硫酸鋇（BaSO4）試劑規(guī)格

對可溶性鋇鹽不做檢查.

檢查：氯化物、鐵、灼燒失重等藥用規(guī)格如存在可溶性鋇鹽則導(dǎo)致醫(yī)療事故.

檢查：酸溶性鋇鹽、重金屬、砷鹽等

化學(xué)試劑不能代替藥品使用9第三章一、藥物的純度要求第一節(jié)概述—藥物的純度要求

是指藥物中存在的①無治療作用或②影響藥物的穩(wěn)定性和療效,甚至③對人體健康有害的微量物質(zhì).2.藥物的雜質(zhì)為保證藥品質(zhì)量,確保用藥安全、有效,必須檢查雜質(zhì),控制藥物純度.10第三章1）對人體有害的如：砷鹽和重金屬2）影響藥物穩(wěn)定性如：水分（青霉素鉀鹽）3）雖對人體無害也不影響藥物穩(wěn)定性，但可用于考核生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)控制是否正常——指示性雜質(zhì)（信號雜質(zhì)）如：Cl-SO42-一、藥物的純度要求第一節(jié)概述—雜質(zhì)的種類與來源11第三章二、雜質(zhì)的種類第一節(jié)概述—雜質(zhì)的來源與種類按來源可分為2類一般雜質(zhì)

——指在自然界中分布廣泛,在多種藥物的生產(chǎn)或貯存過程中容易引入的雜質(zhì).特殊雜質(zhì)

——指在該藥物的生產(chǎn)或貯存過程中,根據(jù)藥物的性質(zhì)、生產(chǎn)方法和工藝條件,有可能引入的雜質(zhì).12第三章二、雜質(zhì)的種類第一節(jié)概述—雜質(zhì)的來源與種類按結(jié)構(gòu)可分為2類無機(jī)雜質(zhì)

——Cl-、S2-、CN-、As、重金屬.有機(jī)雜質(zhì)

——中間體、副產(chǎn)物、分解物、異構(gòu)體、殘留溶劑.13第三章二、雜質(zhì)的種類第一節(jié)概述—雜質(zhì)的來源與種類按性質(zhì)可分為3類信號雜質(zhì)

——指本身一般無害,但其含量多少可反映藥物純度水平,指示生產(chǎn)工藝是否合理.

如：氯化物、硫酸鹽等.有害雜質(zhì)

——對人體有毒害的雜質(zhì).在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中嚴(yán)加控制,以保證用藥安全.

如：重金屬、砷鹽、氰化物、氟化物等.14第三章二、雜質(zhì)的種類第一節(jié)概述—雜質(zhì)的來源與種類a具有立體異構(gòu)體的藥物,其生物活性有很大差異;如：腎上腺素為左旋體,其升壓作用是右旋體的12倍.b異構(gòu)體中,其順式體與反式體的生物活性也不相同;如：VA以全反式的生物活性為最高.無效或低效雜質(zhì)15第三章二、雜質(zhì)的種類第一節(jié)概述—雜質(zhì)的來源與種類

c藥物的晶型不同,其理化常數(shù),溶解性穩(wěn)定性、體內(nèi)的吸收和療效也有差異.

如：驅(qū)蟲藥甲苯咪唑,有A、B、C三種晶型.

其中C晶型的驅(qū)蟲率90%,B晶型的驅(qū)蟲率40~60%,A晶型的驅(qū)蟲率小于20%.16第三章二、雜質(zhì)的種類第一節(jié)概述—雜質(zhì)的來源與種類

必須重視異構(gòu)體和多晶型對藥物有效性和安全性的影響.控制藥物中低效、無效以及具有毒性的異構(gòu)體和多晶型,在藥物純度研究中日益受到重視.17第三章第一節(jié)概述—雜質(zhì)的來源與種類藥物中雜質(zhì)的來源與種類

——有針對性地制訂雜質(zhì)檢查項目的方法和限度二、雜質(zhì)來源藥物中可能存在的雜質(zhì)

——決定雜質(zhì)檢查的項目18第三章第一節(jié)概述—雜質(zhì)的來源與種類二、雜質(zhì)來源

藥物生產(chǎn)過程引入

藥物貯存期間引入19第三章二、雜質(zhì)來源第一節(jié)概述—雜質(zhì)的來源與種類(4)合成工藝中使用的設(shè)備、器皿可能引入重金屬、以及使用溶劑,有機(jī)溶劑.1生產(chǎn)過程中引入(1)所用原料不純(2)合成工藝中未反應(yīng)完全的原料、合成中間體、副產(chǎn)物等.（3）從藥用植物中提取分離過程中引入20第三章二、雜質(zhì)來源與種類第一節(jié)概述—雜質(zhì)的來源與種類例：

阿斯匹林由水楊酸乙酰化制得++乙?；煌耆畻钏?雜質(zhì))21第三章制劑過程中可能產(chǎn)生新物質(zhì)如：

制備過程中加熱滅菌鹽酸普魯卡因注射劑

進(jìn)一步脫羧轉(zhuǎn)化對氨基苯甲酸苯胺引起毒性反應(yīng)第一節(jié)概述--雜質(zhì)的來源與種類22第三章二、雜質(zhì)來源與種類第一節(jié)概述—雜質(zhì)的來源與種類

(1)保管不善或貯存時間過長(2)包裝不當(dāng)2貯藏過程中引入23第三章二、雜質(zhì)來源與種類第一節(jié)概述—雜質(zhì)的來源與種類24第三章二、雜質(zhì)來源與種類第一節(jié)概述—雜質(zhì)的來源與種類例1:麻醉乙醚在日光、空氣及濕氣作用下,易氧化分解為醛及有毒的過氧化物.CH3CH2OCH2CH3CH3CHO+

CH3CH(OH)-O-O-CH(OH)CH3（二羥乙基過氧化物）藥典規(guī)定:起封后24小時內(nèi)使用25第三章二、雜質(zhì)來源與種類第一節(jié)概述—雜質(zhì)的來源與種類例2：四環(huán)素在酸性條件下可發(fā)生差向異構(gòu)化反應(yīng),生成差向四環(huán)素(毒性高、活性低)26易發(fā)生水解反應(yīng)的結(jié)構(gòu)：酯、內(nèi)酯、酰胺、鹵代烴、苷類等易發(fā)生氧化反應(yīng)的結(jié)構(gòu)：醚、醛、酚羥基、巰基、亞硝基、雙鍵等二、雜質(zhì)來源與種類第一節(jié)概述—雜質(zhì)的來源與種類第三章27第三章第一節(jié)概述—雜質(zhì)的限量檢查1雜質(zhì)限量

——在不影響藥物療效、穩(wěn)定性及不發(fā)生毒性的前提下,藥物中所含雜質(zhì)的最大允許量.

三雜質(zhì)限量檢查百分表示(%)百萬分表示(ppm)限量表示方

法28第三章第一節(jié)概述—雜質(zhì)的限量檢查2雜質(zhì)檢查的要求

三雜質(zhì)限量檢查由于雜質(zhì)不可能完全除盡，也沒有必要除盡。所以在不影響療效和不發(fā)生毒性的原則下，既保證藥物質(zhì)量，又便于制造、貯藏和制劑生產(chǎn)，對于藥物中可能存在的雜質(zhì)，允許有一定限量，這一允許量被稱為雜質(zhì)的限量。通常不要求測定其準(zhǔn)確含量?！端幍洹分幸?guī)定的雜質(zhì)檢查均為限量（或限度）檢查（Limittest）。29第三章第一節(jié)概述—雜質(zhì)的限量檢查

三雜質(zhì)限量檢查

三種檢查方法比較法靈敏度法標(biāo)準(zhǔn)對照法3雜質(zhì)檢查方法(限量檢查法)30操作:平行試驗比較兩比色管的顏色或濁度,判斷雜質(zhì)限量是否符合規(guī)定.管2（對照管）管1（樣品管）第一節(jié)概述—雜質(zhì)的限量檢查第三章

取限度量的待檢雜質(zhì)對照品配成的對照溶液,與一定量供試品配成的供試品容液在相同條件下處理,比較反應(yīng)結(jié)果,判斷供試液中所含雜質(zhì)限度是否符合規(guī)定.標(biāo)準(zhǔn)對照法31

在供試品溶液中加入試劑,在試驗條件下反應(yīng),不得出現(xiàn)正反應(yīng).既以檢測條件下反應(yīng)靈敏度控制雜質(zhì)限量.第一節(jié)概述—雜質(zhì)的限量檢查第三章如：蒸餾水中氯化物的檢查

5滴1mL0.2mg/50mL4μg/mL靈敏度法32

取一定量供試品,在規(guī)定條件下測定待檢雜質(zhì)吸光度,與規(guī)定限量比較,判斷供試品中雜質(zhì)限量.第一節(jié)概述—雜質(zhì)的限量檢查第三章比較法33

例：腎上腺素中腎上腺酮的檢查

第一節(jié)概述—雜質(zhì)的限量檢查第三章比較法供試品液(2.0mg/ml)鹽酸溶液樣品

(0.05mol/L)A310nm規(guī)定：A310nm≯0.0534寫成：4限量計算公式

三雜質(zhì)的限量檢查第一節(jié)概述—雜質(zhì)的限量檢查第三章35

若用ppm表示雜質(zhì)限量則：注意:①單位是否統(tǒng)一

②供試品是否有稀釋

③表示方法%或ppm第一節(jié)概述—雜質(zhì)的限量檢查第三章36例1.

對乙酰氨基酚中氯化鈉的檢查對照品溶液:標(biāo)準(zhǔn)NaCl溶液(10gCl-/ml)方法：取5.0ml同法操作比較,濁度不得更大.計算：氯化物限量是多少(%)？第一節(jié)概述—雜質(zhì)的限量檢查第三章37規(guī)定：含重金屬≯百萬分之五(5ppm)計算：應(yīng)取標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液(10gPb/ml)多少ml？例2.

葡萄糖中重金屬的檢查方法：第一節(jié)概述—雜質(zhì)的限量檢查第三章38例3.溴化鈉中砷鹽檢查第一節(jié)概述—雜質(zhì)的限量檢查第三章S==x106=0.5gC.VL2.0X1/1064方法：中國藥典規(guī)定：取標(biāo)準(zhǔn)砷溶液2.0ml(每1ml相當(dāng)于1μg砷)制備砷斑規(guī)定：含砷量不得超過4ppm計算：應(yīng)取供試品量(g)？39小結(jié)1，藥物純度：藥物的純凈程度。2，雜質(zhì)的來源與種類來源：生產(chǎn)和貯存種類：一般雜質(zhì)和特殊雜質(zhì)3，雜質(zhì)的限量檢查雜質(zhì)的限量：藥物中允許含雜質(zhì)的最大量;計算：識記：雜質(zhì)、一般雜質(zhì)、特殊雜質(zhì)、雜質(zhì)來源、藥用純度與化學(xué)純度的區(qū)別40思考題1,什么是一般雜質(zhì)和特殊雜質(zhì)。2,請解釋信號雜質(zhì)和有害雜質(zhì)。3,請闡明雜質(zhì)的限量和藥物純度的含義。4,試說明信號雜質(zhì)的存在對藥物有何影響。411.臨床所用藥物的純度與化學(xué)品及試劑純度的主要區(qū)別是（A）A.所含雜質(zhì)的生理效應(yīng)不同B.所含有效成分的量不同C.所含雜質(zhì)的絕對量不同D.化學(xué)性質(zhì)及化學(xué)反應(yīng)速度不同E.所含有效成分的生理效應(yīng)不同練習(xí)題與答案422．在藥物生產(chǎn)過程中引入雜質(zhì)的途徑為(A,B,C,D)A.原料不純或部分未反應(yīng)完全的原料造成B.合成過程中產(chǎn)生的中間體或副產(chǎn)物分離不凈造成C.需加入的各種試劑產(chǎn)生吸附，共沉淀生成混晶等造成D.所用金屬器皿及裝置等引入雜質(zhì)E.由于操作不妥，日光曝曬而使產(chǎn)品發(fā)生分解引入的雜質(zhì)433．檢查某藥物中的砷鹽，取標(biāo)準(zhǔn)砷溶液2ml（每1ml相當(dāng)于1μg的As）制備標(biāo)準(zhǔn)砷斑，砷鹽限量為0.0001％，應(yīng)取供試品的量為

A.0.20g√B.2.0gC.0.020gD.1.0gE.0.10g

已知：C＝1μg/ml＝1×10-6g/ml;V＝2ml;L＝0.0001%444．檢查維生素C中的重金屬時，若取樣量為1.0g，要求含重金屬不得過百萬分之十，問應(yīng)吸取標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液（每1ml＝0.01mg的Pb）多少ml？

A.0.2mlB.0.4mlC.2ml√D.1mlE.20ml45基本要求第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查掌握一般雜質(zhì)檢查項目的原理和方法重點：氯化物、重金屬、砷鹽、鐵鹽、干燥失重、水分第三章46一般雜質(zhì)檢查規(guī)則《藥品檢驗操作標(biāo)準(zhǔn)》規(guī)定

1.遵循平行操作原則（1）儀器的配對性如納氏比色管應(yīng)配對，刻度線高低相差不超過2mm，砷鹽檢查時導(dǎo)氣管長度及孔的大小要一致（2）對照品與供試品的同步操作2.正確的取樣及供試品的稱量范圍≤1g不超過±2%，＞1g不超過±1%3.正確的比色、比濁方法4.檢查結(jié)果不符合規(guī)定或在限度邊緣時應(yīng)對供試管和對照管各復(fù)查二份47一氯化物檢查法第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查

1.原理

利用氯化物在硝酸酸性條件下與硝酸銀反應(yīng),生成氯化銀白色渾濁液,與一定量標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉溶液在相同條件下產(chǎn)生的氯化銀渾濁程度比較,濁度不得更大.

Cl-+Ag+

H+

AgCl第三章482．操作方法(對照法)樣品管對照管第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查第三章葡萄糖中氯化物檢查1.0ml用水稀釋至50ml6.0mL0.60g0.010%(濃度：10gCl－/ml)一氯化物檢查法49一氯化物檢查法第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查3.結(jié)果觀察方法

暗處放置5min(避免AgCl分解)第三章黑色的背景上自上而下的觀察50

4．注意事項及討論一氯化物檢查法①

平行試驗②

加稀硝酸的目的③氯化物的最適檢測濃度范圍④稀釋到40ml后加硝酸銀試液的目的⑤

供試品溶液不澄清處理方法⑥

供試品溶液有色時的處理方法⑦

供試品溶液顯堿性的處理方法⑧

干擾物的排除⑨

有機(jī)藥物中氯化物的檢查第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查第三章51

一氯化物檢查法為了保證樣品管與對照管的反應(yīng)條件一致,要求樣品管與對照管要平行操作——平行試驗.第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查第三章①

平行試驗52

②

加稀硝酸的目的一氯化物檢查法

加速氯化銀混濁的生成,產(chǎn)生較好的乳濁,避免產(chǎn)生碳酸銀、氧化銀、磷酸銀沉淀.50ml供試液含稀硝酸10ml為宜.過多會增大氯化銀的溶解度,使?jié)岫冉档?第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查第三章53一氯化物檢查法

③氯化物的最適檢測濃度范圍

50ml供試液中含0.05~0.08mg的Cl-,相當(dāng)于標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉溶液(10gCl-/ml)5.0~8.0ml時,所顯渾濁梯度明顯.

根據(jù)限量取用適宜的供試品量,使氯化物的濃度在適宜的范圍內(nèi).第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查第三章54

④稀釋到40ml后加硝酸銀試液的目的一氯化物檢查法

使產(chǎn)生的AgCl渾濁均勻.

硝酸銀加得過早,由于氯化物濃度過大而產(chǎn)生AgCl沉淀而影響比濁.第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查第三章55

⑤

供試品溶液不澄清處理方法一氯化物檢查法供試品溶解后溶液不澄清,應(yīng)過濾,過濾時的濾紙要先用含硝酸的水溶液(1→100)洗滌,除去濾紙中含有的氯化物.第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查第三章56

⑥

供試品溶液有色時的處理方法a.內(nèi)消色法如枸櫞酸鐵銨中氯化物的檢查.

第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查第三章

57

向供試品溶液中加入某種試劑,使溶液顏色褪去后再依法檢查.一氯化物檢查法例：高錳酸鉀中氯化物的檢查因溶液呈紫色,加入適量乙醇,使顏色消失后再檢查.第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查第三章b.外消色法58

⑦

供試品溶液顯堿性的處理方法一氯化物檢查法先中和為中性后再檢查.——避免硝酸銀在堿性條件下生成氫氧化銀和氧化銀.第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查第三章59

a.碘化物中氯化物的檢查

第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查第三章Cl－的氧化電位高(1.35)不能被氧化為Cl2I-的氧化電位低(0.53)

⑧

干擾物的排除60b.碘中氯化物的檢查反應(yīng)原理:根據(jù)氨中溶解度不同

AgCl(溶解)＞AgBr(微溶)＞AgI(不溶)第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查第三章61Cl－的氧化電位高(1.35)不能被氧化為Cl2Br-的氧化電位低(1.08)

第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查c.

溴化物中氯化物的檢查第三章62一氯化物檢查法

⑨

有機(jī)藥物中氯化物的檢查第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查第三章

a溶于水的有機(jī)藥物——直接檢查.

c溶于稀乙醇或丙酮的有機(jī)藥物

——用該溶劑溶解后依法檢查.例：三氯叔丁醇CCl3—C(CH3)2—OH

b不溶于水的有機(jī)藥物——63

d雜質(zhì)中鹵素原子連接于苯環(huán)上

——先進(jìn)行有機(jī)破壞,使分解后再檢查.第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查第三章氧瓶燃燒進(jìn)行樣品處理.64第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查二硫酸鹽檢查法

硫酸鹽與氯化鋇在鹽酸酸性溶液中生成硫酸鋇的白色渾濁液,與一定量標(biāo)準(zhǔn)硫酸鉀溶液與氯化鋇在相同條件下生成的渾濁比較.

第三章1.原理65第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查二硫酸鹽檢查法

第三章2.操作法2ml40mld.HCl25%BaCl25mlH2O50mlH2O

樣品標(biāo)準(zhǔn)溶液濃度范圍

0.1mg~0.5mgSO42-/50ml661.標(biāo)準(zhǔn)K2SO4溶液0.1mg/ml，50ml溶液中含0.1～0.5mg的所顯渾濁梯度明顯，相當(dāng)于標(biāo)準(zhǔn)K2SO4溶液1～5ml。2.反應(yīng)需在鹽酸酸性條件下進(jìn)行，且以50ml供試溶液中含稀鹽酸2ml為宜。

(鹽酸酸性條件防止BaCO3，BaPO4沉淀生成，pH約=1)3.試劑：氯化鋇4.供試液和對照液稀釋后，再加氯化鋇溶液，使生成白色渾濁而不是白色沉淀。5.比濁方法：同置于黑色背景上，自上向下觀察。二硫酸鹽檢查法第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查2.測定條件第三章67第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查三鐵鹽檢查法

第一法硫氰酸鹽法ChPUSP1.原理

鐵鹽在鹽酸酸性溶液中與硫氰酸銨生成紅色可溶性硫氰酸鐵配離子,與一定量標(biāo)準(zhǔn)鐵溶液用同法處理后所呈的顏色進(jìn)行比較.

第三章68第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查三鐵鹽檢查法

第三章2.操作4ml25mld.HCl30%硫氰酸銨過硫酸銨50mgH2O50mlH2O

樣品標(biāo)準(zhǔn)溶液69第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查三鐵鹽檢查法

第三章2)最佳比色濃度a.儀器分析線性范圍5~90gFe3+/50mlb.目視比色濃度范圍10~50gFe3+/50ml3.討論標(biāo)準(zhǔn)鐵溶液——硫酸鐵銨(含硫酸)

濃度10gFe3+/ml703）試劑：硫氰酸銨。加過量硫氰酸銨，使反應(yīng)向正反應(yīng)方向進(jìn)行4）檢查Fe2+和Fe3+

5）鐵鹽檢查時，加氧化劑氧化Fe2+為Fe3+。加過硫酸銨可氧化Fe2+為Fe3+，同時可防止光線使硫氰酸鐵還原或分解褪色。加硝酸后加熱也可氧化Fe2+為Fe3+6）比色方法：同置于白色背景上，自上向下觀察。

第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查第三章71第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查三鐵鹽檢查法

第二法巰基醋酸法BP

第三章72枸櫞酸的作用：使枸櫞酸與鐵離子形成配位離子，以免在氨堿性溶液中產(chǎn)生氫氧化鐵沉淀。巰基醋酸：還原劑本法靈敏度較高，但試劑較貴

第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查第三章73第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查四重金屬檢查法

重金屬是指在實驗條件下能與硫代乙酰胺或硫化鈉作用呈色的金屬.如：Ag、Pb、Hg、Cu、Cd、Bi、Sb、Sn、As、Ni、Co、Zn等.

重金屬存在影響藥物的穩(wěn)定性及安全性.

鉛易在體內(nèi)積蓄中毒,以Pb為代表.

第三章1.重金屬的概念74第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查四重金屬檢查法

第二法:熾灼后檢查法適用于含芳環(huán)、雜環(huán)以及不溶于水、稀酸及乙醇的有機(jī)藥物.第一法:硫代乙酰胺法適用于溶于水、稀酸、乙醇的藥物,是最常用的方法.第三章75第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查四重金屬檢查法第三法:硫化鈉法適用于難溶于稀酸但能溶于堿性溶液藥物(巴比妥類、磺胺類)第三章76第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查四重金屬檢查法

適用于溶于水、稀酸和乙醇的藥物.第三章第一法硫代乙酰胺法77第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查四重金屬檢查法

硫代乙酰胺在弱酸性(pH3.5醋酸鹽緩沖液)條件下水解,產(chǎn)生H2S,與微量重金屬離子(以Pb2+為代表)生成黃色到棕黑色的硫化物混懸液,與一定量標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液經(jīng)同法處理后所呈顏色比較,不得更深.第三章1原理

782操作方法甲管丙管乙管79第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查第三章結(jié)果觀察8081第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查四重金屬檢查法

①

標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液濃度②

硫代乙酰胺試液③

溶液的pH④

供試品溶液有顏色時的處理⑤

干擾物的排除方法第三章3．討論82第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查四重金屬檢查法

①

標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液濃度適宜目視比色的濃度范圍

Pb2+標(biāo)準(zhǔn)溶液10g/ml

1~2ml第三章83第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查四重金屬檢查法

②

硫代乙酰胺試液

H2S試液：惡臭和毒性；不穩(wěn)定；易被空氣氧化而析出硫；濃度難以控制.第三章改用硫代乙酰胺為顯色劑（95版藥典）硫代乙酰胺在實驗條件下水解產(chǎn)生H2S,與重金屬離子反應(yīng).84第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查四重金屬檢查法

pH在3.0~3.5時,呈色較完全.酸度增大,呈色變淺甚至不呈色.第三章

溶液的pH對于金屬離子與硫化氫呈色影響較大.③

溶液的pH85第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查四重金屬檢查法

④

供試品溶液有顏色時的處理第三章a.外消色法

b.內(nèi)消色法86第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查四重金屬檢查法

a.

外消色法

Ⅰ.稀焦糖溶液調(diào)節(jié)

Ⅱ.指示劑調(diào)節(jié)第三章87第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查

b.內(nèi)消色法

——與氯化物檢查時的處理方法類似

第三章88第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查四重金屬檢查法

⑤

干擾物的排除方法干擾：弱酸性溶液中Fe3+氧化H2S析出S,產(chǎn)生混濁影響檢查.a.供試品中微量高價Fe3+存在第三章如：葡萄糖酸亞鐵中重金屬的檢查.排除：加入抗壞血酸或鹽酸羥胺使

Fe3+還原為Fe2+.89第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查

b.供試品為鐵鹽（大量的Fe3+）

Fe3+在HCl溶液中能形成配位化合物用乙醚提取

Fe3++HCl→[HFeCl6]2-（黃色）水層加氨試液調(diào)至堿性,殘存的Fe3+可用KCN掩蔽,按第三法檢查.

如：枸櫞酸鐵銨的重金屬檢查第三章四重金屬檢查法90第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查四重金屬檢查法

c.藥物本身能生成不溶性硫化物加入掩蔽劑消除干擾——加掩蔽劑KCN,使銻、鋅形成穩(wěn)定的配合物后,用第三法檢查.第三章如：葡萄酸銻鈉中重金屬的檢查91第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查四重金屬檢查法

1.原理

供試品先熾灼破壞后,使有機(jī)結(jié)合的重金屬游離,再按第一法檢查.第三章第二法灼燒后檢查適用于含芳環(huán)、雜環(huán)以及不溶于水、稀酸、乙醇的有機(jī)藥物.92第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查四重金屬檢查法

2.操作第三章

緩緩熾灼放冷H2SO40.5-1.0ml供試品炭化

加熱

HNO3500-600℃H2SO4

除盡放冷完全灰化

蒸干HCl2ml水15ml

中性按第一法檢查蒸干氨試液注意：做空白試驗

93第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查四重金屬檢查法

a.HNO3處理后,必須蒸干除盡NO.第三章3.討論b.熾灼溫度嚴(yán)格控制：500-600℃

c.含鈉鹽或氟的有機(jī)藥物在熾灼時改用鉑坩堝或硬質(zhì)玻璃(瑪瑙)蒸發(fā)皿.如：鹽酸氟奮乃靜中重金屬檢查94第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查四重金屬檢查法

1.原理

在堿性介質(zhì)中,以Na2S為顯色劑,使Pb2+與S2-作用生成PbS

的混懸液,與一定量標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液經(jīng)同法處理所呈顏色比較,不得更深.第三章第三法硫化鈉法95第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查四重金屬檢查法

適用于難溶于稀酸但能溶解于堿性溶液的藥物中重金屬的檢查.

如：磺胺類與巴比妥類藥物第三章96第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查四重金屬檢查法

2.方法取供試品適量,加NaOH試液5ml和水20ml使溶解后,置納氏比色管中,加Na2S試液5滴,搖勻,與一定量標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液經(jīng)同法處理所呈顏色比較.第三章97第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查四重金屬檢查法

3.討論

Na2S

對玻璃有腐蝕性,久置產(chǎn)生絮狀物,應(yīng)臨用新配.第三章98第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查

(二)白田道夫法

(一)古蔡氏法(三)Ag-DDC法

(四)奇列氏法(次磷酸法)第三章五砷鹽檢查法99100牛黃解毒片中含有雄黃，其主要成分為三硫化二砷，遇熱易分解氧化，變成有劇毒的三氧化二砷，其毒害作用可影響到神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、造血系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)等。因此牛黃解毒片的質(zhì)量檢查要做三氧化二砷的檢查，怎么樣做砷鹽檢查？101第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查

第三章五砷鹽檢查法(一)古蔡氏法（Gutzeit）1.原理金屬鋅與酸作用產(chǎn)生新生態(tài)的氫與藥物中微量砷鹽反應(yīng)生成具揮發(fā)性的砷化氫,遇溴化汞試紙產(chǎn)生黃色至棕色的砷斑,與同條件下一定量標(biāo)準(zhǔn)砷溶液所生成的砷斑比較,判斷砷鹽的含量.102第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查反應(yīng)式如下：第三章黃色棕色103第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查第三章2.裝置

檢砷瓶A導(dǎo)氣管B

具孔塞CABC五砷鹽檢查法104第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查2操作④加鋅粒2g,立即將裝妥的導(dǎo)氣管B密塞與A瓶,置25-40℃水浴中,反應(yīng)45分鐘,取出溴化汞試紙,比較砷斑.第三章①導(dǎo)氣管B中裝入醋酸鉛棉球60-80mm;②再于旋塞C的平面上放一片溴化汞試紙③樣品、對照品分別置于檢砷瓶中,加鹽酸5ml與水21ml,再加2.5%碘化鉀試液5ml與0.3%酸性氯化亞錫試液5滴,在室溫放置10分鐘105樣品標(biāo)準(zhǔn)砷溶液溴化汞試紙

標(biāo)準(zhǔn)砷溶液樣品還原反應(yīng)(25-40℃)AsH3↑

砷斑醋酸鉛棉花

H2S↑

106第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查

3.討論1)試劑的作用a.KI的作用——還原劑：As5+→As3+

五價砷生成AsH3的反應(yīng)速度比三價砷速度慢,加入KI使五價砷還原為三價砷后再與活潑氫反應(yīng),以增大AsH3的生成速度.第三章五砷鹽檢查法107第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查第三章五砷鹽檢查法

①還原劑(表現(xiàn)在3方面)Ⅰ.將五價砷還原為三價砷(As5+→As3+)b.酸性SnCl2的作用108第三章第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查五砷鹽檢查法

進(jìn)而促進(jìn)AsH3不斷生成穩(wěn)定的絡(luò)離子Ⅱ.將KI被氧化生成的I2再還原為I-109第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查第三章五砷鹽檢查法

H2阻礙酸與鋅粒反應(yīng)Zn超電壓0.70Sn超電壓0.50SnCl2Ⅲ.SnCl2與Zn粒表面形成Zn-Sn齊

——起去極化作用,使氫氣均勻而連續(xù)地發(fā)生.110第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查第三章五砷鹽檢查法

c.PbAc2棉花的作用

——排除硫化物的干擾(1mgS2-)

111第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查第三章五砷鹽檢查法

d.HgBr2試紙的作用

HgBr2試紙與AsH3作用生成砷斑.

112第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查

2)

反應(yīng)最佳條件a.Zn粒的大小及用量

大?。耗芡ㄟ^1號篩（850~2000m）

用量：約2g.b.標(biāo)準(zhǔn)砷溶液2ml(1g/ml)

第三章五砷鹽檢查法113第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查a.供試品是硫化物,亞硫酸鹽,硫代硫酸鹽排除方法：加入濃硝酸處理第三章3)

干擾物的排除五砷鹽檢查法114第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查Fe3+能消耗還原劑(KI、SnCl2),并能氧化砷化氫.排除方法：先加酸性SnCl2試液使

Fe3+→Fe2+第三章五砷鹽檢查法b.供試品是鐵鹽(Fe3+)115第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查c.共價鍵結(jié)合的砷化物排除方法：進(jìn)行有機(jī)破壞

——酸破壞法或堿破壞法第三章五砷鹽檢查法116第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查

堿破壞法

a加入氫氧化鈣500-600C灼燒

例：酚磺酞

b加入無水碳酸鈉堿融例：苯甲酸鈉第三章五砷鹽檢查法酸破壞法加稀硫酸與溴化鉀例：葡萄糖中砷鹽檢查117第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查

4)古蔡氏法特點優(yōu)點：靈敏度高(1gAs)缺點：Sb干擾(100μg)第三章五砷鹽檢查法118第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查第三章五砷鹽檢查法(二)白田道夫法

對含銻藥物中砷鹽的檢查不能用古蔡氏法,需用白田道夫法.119第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查第三章五砷鹽檢查法1.原理

2As3++3SnCl2+6HCl2As+3SnCl4+6H+棕褐色

SnCl2在HCl中能將砷鹽還原為棕褐色的膠態(tài)砷,與一定量的標(biāo)準(zhǔn)砷溶液按同法處理后進(jìn)行比較,判斷供試品中砷鹽的限量.120第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查

2.白田道夫法的特點優(yōu)點：不受Sb干擾缺點：靈敏度低

——20gAs2O3/10ml

加入少量HgCl2,靈敏度提高至2gAs2O3（1.5gAs）/10ml.第三章五砷鹽檢查法121第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查

(三)二乙基二硫代氨基甲酸銀法

(Ag-DDC法)USP

silver

diethyldithiocarbamate第三章本法不僅用于砷鹽的限量檢查,而且可用作微量砷鹽的含量測定.122第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查

第三章1.原理第一步：同古蔡氏法生成砷化氫第二步：砷化氫還原Ag-DDC溶液,產(chǎn)生紅色的膠態(tài)銀.

目視比色法儀器分析510nm處測吸收度。123AsH3+6Ag(DDC)→As(DDC)3+6Ag(紅色)+3HDDC砷化氫與Ag-DDC溶液作用，還原Ag—DDC為紅色膠態(tài)銀，直接比色或于510nm波長處測定吸收度，進(jìn)行比較。用有機(jī)堿吸收反應(yīng)產(chǎn)生的HDDC有利于反應(yīng)的進(jìn)行。USP（24）用吡啶，靈敏但試劑惡臭ChP

用三乙胺。靈敏度低本法適用于含Sb量小于500μg的供試品。124第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查

2.Ag-DDC法的特點

a靈敏度高0.5gAs/30mlb可儀器測定,還可定量

cSb干擾?。?00μg

）第三章五砷鹽檢查法125第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查第三章五砷鹽檢查法(四)奇列氏法（次磷酸法）BP1.原理在鹽酸酸性溶液中,次磷酸還原砷鹽為棕色的游離砷,與標(biāo)準(zhǔn)砷溶液同法處理后比較顏色.NaH2PO2+HCl→H3PO2+NaCl3H3PO2+H3AsO3→3H3PO3+2AS↓棕色126第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查

2.特點不受S2-,SO32-,Sb干擾靈敏度較古蔡氏法低第三章五砷鹽檢查法127

第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查第三章六溶液顏色檢查法

控制藥物中有色雜質(zhì)限量的方法。生產(chǎn)、貯藏中產(chǎn)生ChP采用三種方法檢查。第一法目視比色法即與標(biāo)準(zhǔn)比色液比較的方法，全波長范圍定性觀察觀察方法128

第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查第三章六溶液顏色檢查法

標(biāo)準(zhǔn)比色液的配制黃綠、黃、橙黃、橙紅、棕紅129第二法分光光度法單一波長定量，吸收度不得超過規(guī)定值。第三法色差計法全波長范圍定量本法是通過色差計直接測定溶液的透視三刺激值，對其顏色進(jìn)行定量表述和分析的方法。測色儀器一般為光電積分型色差計科學(xué)客觀三刺激值即是在給定的三色系統(tǒng)中與待測色達(dá)到色匹配所需的三個原刺激量。自然界的每種顏色都可以用紅、綠、藍(lán)三原色按適當(dāng)比例混合而成。當(dāng)目視法難判斷色差時，應(yīng)考慮本法。

第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查第三章130第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查第三章七易碳化物檢查法檢查藥物中遇H2SO4易炭化或易被氧化呈色的微量有機(jī)雜質(zhì)。

方法：H2SO4炭化后與對照液比較。對照液：有三類（1）“溶液顏色檢查”項下的標(biāo)準(zhǔn)比色液；（2）由比色用氯化鈷液，比色用重鉻酸鉀液，比色用硫酸銅液按規(guī)定方法配成的對照液；（3）高錳酸鉀液比色：同置白色背景前，平視觀察比較。不得更深131第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查第三章八澄清度檢查法檢查藥物中的微量不溶性雜質(zhì)，用作注射劑的原料藥一般應(yīng)作此項檢查。

1．檢查方法對照法

132

第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查第三章八澄清度檢查法2.濁度標(biāo)準(zhǔn)液的配制中國藥典規(guī)定用濁度標(biāo)準(zhǔn)液作為澄清度檢查的標(biāo)準(zhǔn)。反應(yīng)原理：烏洛托品在偏酸性條件下水解產(chǎn)生甲醛，甲醛與肼縮合生成甲醛腙，不溶于水，形成白色渾濁。1.00％硫酸肼溶液與10％烏洛托品溶液等量混合配制濁度標(biāo)準(zhǔn)貯備液（15→1000）濁度標(biāo)準(zhǔn)原液550nm處吸收度0.12-0.15濁度標(biāo)準(zhǔn)液（5個級號）0.5,1,2,3,4133第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查第三章八澄清度檢查法3.判斷藥典中規(guī)定的“澄清”，系指供試品溶液的澄清度相同于所用溶劑，或未超過0.5號濁度標(biāo)準(zhǔn)液。4.溶劑：水、酸、堿、有機(jī)溶劑(乙醇、甲醇、丙酮)有機(jī)酸的堿金屬鹽類藥物強(qiáng)調(diào)用“新沸過的冷水”134檢查不含金屬的有機(jī)藥物或揮發(fā)性無機(jī)藥物中混入的非揮發(fā)性無機(jī)雜質(zhì)(金屬氧化物或無機(jī)鹽類)。

第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查第三章九熾灼殘渣檢查法1351.原理樣品炭化后+H2SO4濕潤→700～800℃熾灼至恒重→熾灼殘渣(residueonignition)（硫酸灰分）（sulphatedash）限量一般為0.1%～0.2%無機(jī)雜質(zhì)的硫酸鹽。

H2SO4濕潤（低溫加熱至硫酸蒸汽除盡）熾灼殘渣（USP）,硫酸灰分（BP）

第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查第三章九熾灼殘渣檢查法136第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查第三章九熾灼殘渣檢查法

2.操作方法137

第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查第三章九熾灼殘渣檢查法

注意事項（1）供試品的取樣量應(yīng)根據(jù)熾灼殘渣限量和稱量誤差決定。（2）含氟的藥物對瓷坩堝有腐蝕，應(yīng)采用鉑坩堝。（3）若殘渣需留作重金屬檢查，則500～600℃熾灼至恒重。（重金屬（鉛）在高溫下易揮發(fā)）檢查結(jié)果偏低（4）加硫酸處理是使雜質(zhì)轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定的硫酸鹽，并幫助有機(jī)物炭化。138第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查十干燥失重

指藥品在規(guī)定的條件下,經(jīng)干燥后所減失的量,以百分率表示.

干燥失重的內(nèi)容物主要指水分,也包括其它揮發(fā)性物質(zhì).第三章139第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查十干燥失重

中國藥典采用的測定法常壓干燥法干燥劑干燥法減壓干燥法

熱分析法第三章140第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查

適用于受熱較穩(wěn)定的藥物。干燥溫度一般為105℃。干燥失重：第二次及以后各次稱重均應(yīng)在規(guī)定條件下繼續(xù)干燥1h后進(jìn)行。熾灼殘渣：第二次及以后各次稱重均應(yīng)在規(guī)定條件下繼續(xù)熾灼0.5h后進(jìn)行。注意：供試品應(yīng)平鋪，厚度＜5mm，疏松物10mm結(jié)晶藥物應(yīng)該研細(xì)瓶蓋半開，或者放置旁邊取時，先蓋瓶蓋第三章十干燥失重常壓干燥法141第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查

適用于受熱易分解或揮發(fā)的供試品。干燥劑：硅膠、濃硫酸、P2O5

。1，硅膠：吸水率居中，變色硅膠，加有氯化鈷（CoCl2），無水氯化鈷藍(lán)色，吸水后含二分子結(jié)晶水呈淡紅色。105℃干燥后可恢復(fù)使用。價廉、方便、無腐蝕性、可重復(fù)，最常用的干燥劑。2，濃硫酸：吸水率低，有腐蝕性。3，P2O5：吸水性好，不能反復(fù)使用。第三章十干燥失重干燥劑干燥法142第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查

適用于熔點低，受熱不穩(wěn)定或水分難趕除的藥物。除另有規(guī)定外，壓力應(yīng)在2.67kPa（20mmHg）以下。第三章十干燥失重減壓干燥法143藥物中的水分包括結(jié)晶水和吸附水。中國、美國和英國藥典收載了費(fèi)休氏法和甲苯法。費(fèi)休氏法（卡爾·費(fèi)休法）（karl

fischer）:可以測定結(jié)晶水、吸附水和游離水。原理：I2+SO2+H2O→2HI+SO3十一水分測定法

第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查第三章根據(jù)消耗碘的量來測定水分的含量。144第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查

第三章1.有機(jī)溶劑殘留量測定法是用以檢查藥物在生產(chǎn)過程中引入的有害有機(jī)溶劑，2000版藥典包括苯、氯仿、二氧六環(huán)、二氯甲烷、吡啶、甲苯及環(huán)氧乙烷。2005版有較大修訂。2.檢查方法中國藥典采用氣相色譜法檢查殘留有機(jī)溶劑色譜條件：固定相：直徑為0.25-0.18mm的二乙烯苯－乙基乙烯苯型高分子多孔小球載氣：氮?dú)鈾z測器：氫火焰離子化檢測器檢測（FID）柱溫：80-170℃十二有機(jī)溶劑殘留145色譜系統(tǒng)適用性試驗：中國藥典規(guī)定，在殘留溶劑測定前應(yīng)作色譜系統(tǒng)適用性試驗。（1）用待測物的色譜峰計算的理論塔板數(shù)填充柱應(yīng)大于1000，毛細(xì)管柱應(yīng)大于5000；（2）用內(nèi)標(biāo)法測定時，內(nèi)標(biāo)物與待測物色譜峰的分離度應(yīng)大于1.5；（3）用內(nèi)標(biāo)法測定時，每個標(biāo)準(zhǔn)溶液（限量待測溶劑與內(nèi)標(biāo)液）進(jìn)樣5次，待測物與內(nèi)標(biāo)物峰面積之比的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差應(yīng)不大于5％；若用外標(biāo)法測定，待測物峰面積的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差應(yīng)不大于10％第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查第三章1463.測定法殘留溶劑的測定有直接進(jìn)樣法（第一法）和頂空進(jìn)樣法（第二法）兩種。第一法溶液直接進(jìn)樣法第二法頂空進(jìn)樣法適用于揮發(fā)性大的組分，可以避免污染柱子（非揮發(fā)性組分）從方法的精密度考慮，二氧六環(huán)、吡啶宜用第一法；苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷可用第一法或第二法，環(huán)氧乙烷直接用第二法。

第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查第三章147色譜條件與系統(tǒng)適用性實驗包括下列四項內(nèi)容。

色譜柱的理論塔板數(shù)分離度,，要求R＞1.5%③重復(fù)性,進(jìn)樣5次，要求RSD＜2%④拖尾因子，其中d1為峰極大至峰前沿之間的距離，T應(yīng)在0.95～1.05

第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查第三章148小結(jié)1、掌握藥物中一般雜質(zhì)檢查的原理和方法：（1）氯化物檢查法：原理及干擾色的消除（2）重金屬檢查法：（a）重金屬：指實驗條件下能與硫代乙酰胺或硫化鈉作用顯色的金屬雜質(zhì)；（b）四種方法之原理及注意事項（3）砷鹽檢查法（a）古蔡氏法：包括原理及試劑作用（b）Ag-DDC法：原理4、熟悉特殊雜質(zhì)的檢查方法識記：雜質(zhì)限量、干燥失重、熾灼殘渣、易炭化物、指示性雜質(zhì)、重金屬。

第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查第三章149思考題1，藥物重金屬檢查法中，重金屬以什么代表？有那幾種顯色劑？檢查的方法共有哪幾種？（05年版的藥典一共收載幾法）2，簡述中國藥典對藥物中氯化物檢查法的原理，方法及限量設(shè)計公式？3，簡述硫代乙酰胺法檢查重金屬的原理和方法

第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查第三章150第三節(jié)特殊雜質(zhì)檢查第三章特殊雜質(zhì)

是指在該藥物生產(chǎn)和儲藏過程中,根據(jù)其生產(chǎn)方法、工藝條件及藥物本身結(jié)構(gòu)性質(zhì)可能引入的特有雜質(zhì).

阿司匹林——水楊酸鹽酸普魯卡因——對氨基苯甲酸151特殊雜質(zhì)的檢查法二、化學(xué)性質(zhì)的差異一、物理性質(zhì)的差異第三節(jié)特殊雜質(zhì)檢查第三章三、光學(xué)性質(zhì)的差異四、色譜性質(zhì)的差異152

臭味及揮發(fā)性差異顏色差異溶解行為差異旋光性質(zhì)的差異吸附或分配性質(zhì)的差異對光吸收性質(zhì)的差異一物理性質(zhì)差異第三節(jié)特殊雜質(zhì)檢查第三章153第三節(jié)特殊雜質(zhì)檢查

2.雜質(zhì)無揮發(fā)性利用藥物在室溫或加熱揮發(fā)后,遺留殘渣于一定溫度加熱至恒重,其重量不得超過規(guī)定.例：乙醇中不揮發(fā)物的檢查.一物理性質(zhì)差異第三章(一)嗅味及揮發(fā)性差異

1.雜質(zhì)有特殊氣味：乙醇中的雜醇油（異臭）154第三節(jié)特殊雜質(zhì)檢查

藥物自身無色生產(chǎn)中引入有色的有關(guān)物質(zhì)或分解產(chǎn)物.一物理性質(zhì)差異第三章例：磺胺嘧啶原料藥顏色檢查

——磺胺苯環(huán)上胺基被氧化生成有色偶氮苯化合物.(二)顏色差異155第三節(jié)特殊雜質(zhì)檢查

根據(jù)藥物與雜質(zhì)溶解度的差異例：葡萄糖中糊精的檢查

一物理性質(zhì)差異第三章(三)溶解行為的差異156第三節(jié)特殊雜質(zhì)檢查

1.藥物有旋光度而雜質(zhì)沒有.例:黃體酮在乙醇中比旋度+186---+198一物理性質(zhì)差異第三章(四)旋光性質(zhì)的差異2.雜質(zhì)有旋光度而藥物沒有.例:硫酸阿托品中莨菪堿的檢查,供試品水溶液50mg/mL不得過-0.4°157

1酸堿性的差異例：苯巴比妥中苯基丙二酰脲檢查

甲基橙不得顯紅色

2氧化還原性的差異例：氯化物中碘化物檢查供試品與含亞硝酸鈉的淀粉指示劑不得顯藍(lán)

Cl－的氧化電位高(1.35)不能被氧化為Cl2.I-的氧化電位低(0.53)能被氧化為I2

第三節(jié)特殊雜質(zhì)檢查第三章二化學(xué)性質(zhì)差異158

3雜質(zhì)與一定試劑反應(yīng)產(chǎn)生沉淀

間苯二酚中鄰苯二酚檢查.4雜質(zhì)與一定試劑反應(yīng)產(chǎn)生顏色

阿司匹林中游離水楊酸的測定5雜質(zhì)與一定試劑反應(yīng)產(chǎn)生氣體

鹽酸乙基嗎啡中胺鹽檢查.第三節(jié)特殊雜質(zhì)檢查第三章二化學(xué)性質(zhì)差異159第三節(jié)特殊雜質(zhì)檢查二化學(xué)性質(zhì)差異例1．阿司匹林中游離水楊酸的檢查①雜質(zhì)來源a.生產(chǎn)過程中反應(yīng)不完全b.貯存過程中阿司匹林水解第三章160紫堇色（有酚羥基）②

檢查原理阿司匹林+Fe3+×（無酚羥基）水楊酸+Fe3+第三節(jié)特殊雜質(zhì)檢查第三章161例2．對氨基水楊酸鈉中間氨基酚的檢查

①

雜質(zhì)來源生產(chǎn)中引入(反應(yīng)不完全)貯存中樣品脫羧第三節(jié)特殊雜質(zhì)檢查第三章162第三節(jié)特殊雜質(zhì)檢查第三章②檢查原理與方法