脂蛋白磷脂酶ALpPLA

關(guān)于脂蛋白磷脂酶ALpPLA第一頁，共四十五頁，2022年，8月28日腦卒中分類短暫型缺血性腦卒中（TIA）腦梗塞（腦血栓、腦栓塞）腦出血蛛網(wǎng)膜下腔出血缺血性(60-70%)出血性(30-40%)第二頁，共四十五頁，2022年，8月28日流行病學(xué)特點腦卒中明顯存在四高現(xiàn)象：

高發(fā)病率：根據(jù)統(tǒng)計中國每年發(fā)生卒中病人達200萬，發(fā)病率高達120/10萬；

高死亡率：中國每年卒中病人死亡120萬；

高致殘率：現(xiàn)幸存中風(fēng)病人700萬，其中450萬病人不同程度喪失勞動力和生活不能自理，致殘率高達75%；

高復(fù)發(fā)率：我國腦中風(fēng)病人出院后易再復(fù)發(fā)，每復(fù)發(fā)一次，加重一次，第一年的復(fù)發(fā)率是30%，第五年的復(fù)發(fā)率高達59%；第三頁，共四十五頁，2022年，8月28日流行病學(xué)特點隨著他汀類藥物以及藥物洗脫支架的臨床應(yīng)用，冠狀動脈粥樣硬化性疾病的發(fā)病率和致死率明顯下降。每年全世界仍有大約有2千萬人死于急性心血管事件，而且大部分人沒有前驅(qū)癥狀，現(xiàn)有的診斷技術(shù)難以在心血管事件前發(fā)現(xiàn)受害者。導(dǎo)致急性心血管事件的主要原因是動脈粥樣硬化（AS）斑塊破裂和血栓形成，后者取決于AS斑塊的不穩(wěn)定性，即易損性（vulnerability）。易損斑塊的基礎(chǔ)和臨床研究已成為近年來AS領(lǐng)域中的研究熱點。第四頁，共四十五頁，2022年，8月28日易損斑塊易損斑塊主要包括破裂斑塊、侵蝕性斑塊和部分鈣化結(jié)節(jié)性病變。斑塊內(nèi)炎癥是引起斑塊不穩(wěn)定的關(guān)鍵因素;易損斑塊變成罪犯斑塊是ACS發(fā)病的共同機制。易損斑塊概念的臨床意義陷阱冠脈粥樣硬化是一種節(jié)段性或局部的疾病，只需要簡單地用冠脈搭橋或PCI處理真相斑塊穩(wěn)定性的臨床意義遠大于斑塊的大小病人常見到不止一個易損斑塊系列IVUS研究發(fā)現(xiàn)許多人有不止一個破裂斑塊血管重建不能解決所有問題第五頁，共四十五頁，2022年，8月28日腦卒中與Lp-PLA2腦供血不足、腦動脈壁發(fā)生病理改變、動脈粥樣硬化腦組織缺血、缺氧、血流不暢TIA腦出血腦梗塞Lp-PLA2篩查腦卒中，揭示血管內(nèi)斑塊病變程度，腦血管炎性第六頁，共四十五頁，2022年，8月28日目錄2Lp-PLA2特點及臨床應(yīng)用4諾爾曼Lp-PLA2檢測1腦卒中與Lp-PLA23Lp-PLA2的臨床指導(dǎo)第七頁，共四十五頁，2022年，8月28日內(nèi)皮功能受損炎癥血栓形成動脈粥樣硬化（AS）與炎癥

RossR.Atherosclerosis-aninflammatorydisease.NEnglJMed1999;340(2):115–126.ChisolmGM,SteinbergD.Theoxidativemodificationhypothesisofatherogenesis:anoverview.FreeRadicBiolMed2000;28:1815-1826.動脈粥樣硬化是一種過程性的炎癥反應(yīng)疾病，而斑塊的破裂是一個急性的發(fā)病過程炎癥反應(yīng)直接作用于粥樣斑塊的形成和破裂炎癥反應(yīng)標(biāo)志物可幫助預(yù)測心腦血管事件的風(fēng)險來源：生命時報2011年2月15號第09版第八頁，共四十五頁，2022年，8月28日現(xiàn)有篩查方法A內(nèi)皮損傷的指標(biāo):

粘附分子：ICAM-1、VCAM-1、E-selectin、PECAM-1、內(nèi)皮因子、粘蛋白等；細胞因子：IL-6、IL-8、TNF-α、ET-1等；B炎癥指標(biāo)：

hsCRP、WBC、血清淀粉樣蛋白A；C凝血因子：

vWf、t-PA、PAI-1、FVII、FV、凝血素、纖維蛋白溶酶原、纖維蛋白原、D-二聚體等；D脂代謝指標(biāo)：ApoE、ApoB、LPL、Lp(a)、sd-LDL、ox-LDL、ox-Lp(a)、CETP、RBP4、pre-β1-HDL等。生化指標(biāo)成像技術(shù)頸動脈超聲，造影、CT-CTA、DSA、MRA等第九頁，共四十五頁，2022年，8月28日A脈搏波傳導(dǎo)速度（PWV）：反映動脈僵硬度的早期敏感指標(biāo)，是AS性CV事件的獨立危險因素。B頸總動脈內(nèi)中膜厚度（C-IMT）：有研究顯示C-IMT是CV事件危險性的獨立預(yù)測指標(biāo)。C踝臂指數(shù)（ABI）：踝部動脈收縮壓和雙側(cè)肱動脈收縮壓的最高值之比，冠狀動脈狹窄程度越重，ABI值越低，對冠狀動脈疾病的嚴重程度有較好預(yù)測價值。D多排螺旋CT冠狀動脈鈣化積分（CAC）：用于冠狀動脈鈣化的定性定量分析，明確鈣化的部位、數(shù)目、體積及密度，對PCA的篩查有重要意義。動脈功能和結(jié)構(gòu)的評估現(xiàn)有篩查方法第十頁，共四十五頁，2022年，8月28日CVD是常見復(fù)雜性疾病，除傳統(tǒng)危險因素外，基因的改變和修飾、環(huán)境危險因素共同作用影響著動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。遺傳指標(biāo)能夠為臨床提供在癥狀出現(xiàn)之前，或在造成不可逆器官損害之前就能做出診斷的可能，其發(fā)生異常早于生化指標(biāo)、動脈功能和結(jié)構(gòu)的改變、并能夠?qū)颊叩念A(yù)后及治療反應(yīng)進行評估PCA遺傳指標(biāo)現(xiàn)有篩查方法第十一頁，共四十五頁，2022年，8月28日PCA篩查方法-遺傳指標(biāo)易感基因DNA甲基化蛋白質(zhì)組

微小核糖核酸(miRNA)第十二頁，共四十五頁，2022年，8月28日易感基因易感基因：在適宜的環(huán)境刺激下能夠編碼遺傳性疾病或獲得疾病易感性的基因

應(yīng)用基于候選基因的關(guān)聯(lián)分析和基于全基因組的連鎖分析和關(guān)聯(lián)分析策略發(fā)現(xiàn)了數(shù)十個冠心病相關(guān)基因易感等位基因，如ApoE基因的E4，MEHFR基因的C677T，ACE基因的DD，ApoB基因的GG，PAI1基因的4G/5G等相繼報道了多種易感位點和區(qū)域，如9q21.3、2q36.3、6q25.1、16q23、12p12.1等區(qū)域。對心血管疾病預(yù)警、高危人群的篩查和預(yù)測、臨床早期診斷、新藥研發(fā)具有重要的科學(xué)價值進展第十三頁，共四十五頁，2022年，8月28日DNA甲基化最早發(fā)現(xiàn)的表觀遺傳修飾方式之一；發(fā)生在CpG二核苷酸上對胞嘧啶的共價修飾，由DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶

（DNMT）介導(dǎo)；基因組DNA甲基化模式改變會直接或間接抑制基因轉(zhuǎn)錄，影響基因表達。全基因組DNA甲基化分析、特異基因DNA甲基化分析；發(fā)現(xiàn)DNA甲基化譜的改變是As的早期標(biāo)志物，亦可能是As形成的原因；基因組甲基化水平的升高或降低與CVD的發(fā)生尚存在爭議；某些特異基因的甲基化水平與CVD密切相關(guān)，如ESR1（雌激素受體α）、ESR2（雌激素受體β）……簡介第十四頁，共四十五頁，2022年，8月28日蛋白質(zhì)組：一個細胞或組織中基因組所表達的全部蛋白質(zhì)研究：

①對蛋白質(zhì)表達模式的研究②蛋白質(zhì)功能模式的研究核心技術(shù)：雙向凝膠電泳(2-DE)、質(zhì)譜分析“差異”蛋白質(zhì)組學(xué)，即篩選和鑒定不同種類、不同狀態(tài)或不同時期下各樣本之間蛋白質(zhì)組中蛋白質(zhì)組成的變化-尋找疾病特異性蛋白。發(fā)現(xiàn)心肌梗死、高血壓、心力衰竭等心血管疾病中均存在蛋白質(zhì)組的變化，鑒定幾百種病理狀態(tài)下的心血管疾病特異性蛋白質(zhì)，為CVD的早期診斷、療效監(jiān)測和預(yù)后判斷提供了依據(jù)。已建立心肌蛋白質(zhì)組2-DE數(shù)據(jù)庫、人類心臟蛋白質(zhì)聯(lián)合二維電泳數(shù)據(jù)庫等血清/血漿蛋白質(zhì)組-為蛋白質(zhì)組研究進入臨床奠定基礎(chǔ)。蛋白質(zhì)組第十五頁，共四十五頁，2022年，8月28日

微小核糖核酸(microRNA,miRNA)第十六頁，共四十五頁，2022年，8月28日GroupaUnivariate

analysis#Multivariate

analysis*UnadjustedOR(95%CI)P-valueOR(95%CI)P-valueHigh-riskgroup(n=115)miR-18621.67(10.27-45.75)<0.001106.62(11.49-989.72)<0.001miR-208b3.31(2.17-5.06)<0.0017.68(2.27-25.98)0.001miR-4994.68(2.59-8.47)<0.00139.21(3.32-463.60)0.004miR-146a2.29(1.52-3.44)<0.0013.26(1.55-6.88)0.002Intermediate-riskgroup(n=40)miR-1869.95(4.46-22.18)<0.00141.44(4.00-428.92)0.002miR-208b2.79(1.77-4.14)<0.00111.73(3.06-45.01)<0.001miR-4994.09(1.93-8.69)<0.00176.36(5.06-1152.63)0.002miR-146a1.60(0.93-2.75)0.0882.25(0.60-8.48)0.229Low-riskgroup(n=112)miR-1864.12(2.01-8.44)<0.0013.43(1.41-8.34)0.007miR-208b1.69(1.06-2.63)0.0272.06(1.03-4.11)0.041miR-4991.42(0.76-2.66)0.2731.31(0.51-3.38)0.582miR-146a2.36(1.56-3.58)<0.0011.86(1.22-2.83)0.004In

univariateandmultivariatelogisticregressionanalyses,thehigh-risk,intermediate-risk,low-riskorcontrolgroupwastreatedasadependentfour-categoryvariable.AnORwasconsideredstatisticallysignificantwhenthelowerlimitofthe95%CIwas>1.0andtheP-valuewas<0.05.#Onlyoneofthe4miRNAswasincludedinthemodel.*Theage,gender,BMI,hypertension,diabetesmellitus,smokingandfamilyhistorywereadjustedinthemodel.aThereferencecategorywasthecontrolgroup.UnivariateandmultivariatelogisticregressionanalysesofserummiRNAsforcardiovascularriskstratification第十七頁，共四十五頁，2022年，8月28日成像技術(shù)心肌酶檢測hs-CRP血脂常規(guī)檢測心肌梗死發(fā)生后才會出現(xiàn)異常，因而失去了預(yù)防和監(jiān)測意義。1.適用于特點部位，量評估斑塊的活躍程能力較差；2.服用造影劑易造成并發(fā)癥，CT造成輻射傷害；3.費用高不適用于普檢、預(yù)防和監(jiān)測。易受急性疾?。òǜ忻?、細菌感染以及代謝綜合癥等）干擾，缺乏對血管炎癥檢測的特異性。無法預(yù)警動脈粥樣斑塊的炎癥程度，無法針對急性卒中給予有效的檢測。傳統(tǒng)預(yù)測方法及其局限性需要一種簡便、有效預(yù)測心腦血管疾病的標(biāo)記物第十八頁，共四十五頁，2022年，8月28日一種獨立有效的炎癥標(biāo)志物L(fēng)p-PLA2第十九頁，共四十五頁，2022年，8月28日脂蛋白磷脂酶A2（Lp-PLA2）分子量45kDa，鈣獨立的脂肪酶，由441個氨基酸組成主要由巨噬細胞分泌

主要存在于低密度脂蛋白（80%）和高密度脂蛋白（20%）中直接參與導(dǎo)致動脈粥樣硬化的血管炎癥反應(yīng)source：WikimediaCommonsLp-PLA2的分子結(jié)構(gòu)示意圖AsanoK,OkamotoS,FukunagaK,etal.Cellularsource(s)ofplatelet-activating-factoracetylhydrolaseactivityinplasma.BiochemBiophysResCommun1999;261:511-514.NakajimaK,MurakamiM,YanoshitaR,etal.Activatedmastcellsreleaseextracellulartypeplatelet-activatingfactoracetylhydrolasethatcontributestoautocrineinactivationofplatelet-activatingfactor.JBiolChem1997;272:19708-19713.Lp-PLA2特點第二十頁，共四十五頁，2022年，8月28日Lp-PLA2的致As作用

Lp-PLA2可水解脂蛋白Sn-2位含有多不飽和脂肪?；难趸蚜字╫x-PC），生成促炎因子：溶血卵磷脂（lyso-PC）和氧化型游離脂肪酸（ox-FFA），兩者促發(fā)了一系列促As反應(yīng)。Lp-PLA2水解動脈內(nèi)膜上的ox-PC溶血卵磷脂(lyso-PC)和氧化型游離脂肪酸(ox-FFA)刺激粘附因子和細胞因子的產(chǎn)生，導(dǎo)致單核細胞向內(nèi)膜聚集單核細胞衍生成巨噬細胞，并吞噬ox-LDL變成凋亡的泡沫細胞巨噬細胞和泡沫細胞聚集形成動脈斑塊，內(nèi)皮功能障礙誘導(dǎo)細胞凋亡斑塊破裂，產(chǎn)生、釋放更多的Lp-PLA2123456第二十一頁，共四十五頁，2022年，8月28日Lp-PLA2反映AS嚴重程度Lp-PLA2含量低Lp-PLA2含量高Source:DavidsonMH.JonesPH.AmJCardSuppl2008第二十二頁，共四十五頁，2022年，8月28日123Lp-PLA2與心腦血管疾病關(guān)系研究心血管風(fēng)險預(yù)測預(yù)后臨床療效評估第二十三頁，共四十五頁，2022年，8月28日

32項前瞻性研究的meta分析風(fēng)險預(yù)測Lancet2010May1;375(9725):1536-44.

Lp-PLA2活性、質(zhì)量與心血管事件相關(guān),且與動脈粥樣硬化脂質(zhì)水平（non-HDL-C、apoB、HDL-C、TG）相關(guān)。32項研究n=79036第二十四頁，共四十五頁，2022年，8月28日

32項前瞻性研究的meta分析風(fēng)險預(yù)測

Lp-PLA2質(zhì)量與活性均與冠心病事件風(fēng)險有較好的對數(shù)線性相關(guān)，對于高危人群進行冠心病的風(fēng)險預(yù)測有積極作用。Lancet2010May1;375(9725):1536-44.

第二十五頁，共四十五頁，2022年，8月28日鹿特丹研究

Circulation.2005；111:570-575Lp-PLA2活性與缺血性腦卒中發(fā)生風(fēng)險密切相關(guān)，Lp-PLA2活性是冠心病和缺血性腦卒中的獨立預(yù)測指標(biāo)。在進行了多變量矯正后，與處于最低四分位數(shù)相比，Lp-PLA2活性處于二、三、四分位的：冠心病的危險度分別增加1.39、1.99和1.97；缺血性腦卒中的危險度分別增加1.08、1.58和1.97。風(fēng)險預(yù)測

7983名大于55歲的健康人跟蹤隨訪：平均歷時6.4年第二十六頁，共四十五頁，2022年，8月28日ARIC研究Stroke.2009;40:376-381.風(fēng)險預(yù)測傳統(tǒng)危險因素（trditionalriskfactor,TRF）與Lp-PLA2、hs-CRP聯(lián)合可更好地預(yù)測中年人群缺血性中風(fēng)的發(fā)生風(fēng)險12762名健康中年男、女性跟蹤隨訪歷時6年第二十七頁，共四十五頁，2022年，8月28日ARIC研究ARIC研究同時發(fā)現(xiàn)：

缺血性卒中風(fēng)險與Lp-PLA2的水平和心臟收縮壓緊密相關(guān)高Lp-PLA2、高血壓患者發(fā)生缺血性卒中的概率是正常人的7倍Lp-PLA2活性可用于缺血性卒中的風(fēng)險分級，是一個獨立預(yù)測缺血性腦卒中的生物標(biāo)記物風(fēng)險率風(fēng)險預(yù)測Stroke.2009;40:376-381.第二十八頁，共四十五頁，2022年，8月28日冠心病與卒中的預(yù)后ArteriosclerThrombVascBiol.2007;27:2463-2469預(yù)后Lp-PLA2水平四分位分析顯示：CVD死亡、心肌梗死（MI）、冠脈重建術(shù)、不穩(wěn)定心絞痛（UA）住院或中風(fēng)的發(fā)病率隨Lp-PLA2水平上升而逐步顯著升高的趨勢。相對于Lp-PLA2水平最低四分位患者，Lp-PLA2水平最高四分位患者的風(fēng)險率為1.51。3766名穩(wěn)定冠心病患者跟蹤隨訪：中間值時間4.8年第二十九頁，共四十五頁，2022年，8月28日冠心病與卒中的預(yù)后Lp-PLA2與hs-CRP的均為急性冠脈綜合征高度顯著性的預(yù)測因子，而只有Lp-PLA2是冠脈重建的顯著預(yù)測因子。

預(yù)后第三十頁，共四十五頁，2022年，8月28日Lp-PLA2抑制劑的臨床研究

研究對象：330名有冠脈血管造影史的患者研究方法：對患者進行國際化、多中心、隨即、雙盲、安慰劑對照研究，對符合要求患者按1:1隨即分組，一組每日口服160mgdarapladib（一種口服Lp-PLA2

直接抑制劑），一組等量安慰劑，持續(xù)120月。血管內(nèi)超聲（IVUS）隨訪中值時間364天，并進行重復(fù)IVUS檢查。Circulation.2008;118:1172-1182臨床療效評估第三十一頁，共四十五頁，2022年，8月28日ArchivesofInternalMedicine,IF=11.579因Lp-PLA2被認為是中風(fēng)復(fù)發(fā)風(fēng)險的一種強預(yù)測因子因Lp-PLA2被認為是中風(fēng)復(fù)發(fā)風(fēng)險的一種強預(yù)測因子第三十二頁，共四十五頁，2022年，8月28日在進行心腦血管疾病的治療過程中，可以利用Lp-PLA2的水平監(jiān)測來評價治療效果Lp-PLA2抑制劑可能為心腦血管病的治療提供新的靶點Lp-PLA2抑制劑的臨床研究研究結(jié)果：抑制Lp-PLA2的水平可以阻止壞死核心的擴大，從而避免板塊的破裂和血栓的形成。結(jié)論1結(jié)論

2臨床療效指導(dǎo)第三十三頁，共四十五頁，2022年，8月28日臨床應(yīng)用Lp-PLA2為血管炎癥反應(yīng)特異性標(biāo)志物輔助性指導(dǎo)臨床心腦血管疾病的治療

急性心腦血管事件的高敏感指標(biāo)反映粥樣斑塊的嚴重程度，高水平Lp-PLA2提示粥樣斑塊更加容易破裂

第三十四頁，共四十五頁，2022年，8月28日《AACE2012指南》指出Lp-PLA2為一種強大而獨立的卒中和心血管事件的預(yù)測因子，特異性強不受肥胖影響，將Lp-PLA2檢測作為一種心腦血管疾病風(fēng)險分層的重要檢查項目《2010AHA/ASA指南》推薦Lp-PLA2作為由于炎癥或感染導(dǎo)致卒中的風(fēng)險評估標(biāo)志物專家指南及共識第三十五頁，共四十五頁，2022年，8月28日專家指南及共識《ESOC2012指南》指出Lp-PLA2為最新反映動脈粥樣硬化斑塊破裂及血栓事件的一種高度一致性，精確性的獨立風(fēng)險因子，可作為一種急性動脈粥樣硬化血栓復(fù)發(fā)事件高風(fēng)險患者的準(zhǔn)確風(fēng)險評估標(biāo)志物，優(yōu)于Hs-CRP《ACCF/AHA2010指南》推薦Lp-PLA2最為新型的血管炎癥標(biāo)志物進行使用美國FDA建議將Lp-PLA2納入心血管疾病和腦卒中的檢測指標(biāo)之一第三十六頁，共四十五頁，2022年，8月28日美國AACE明確指出Lp-PLA2水平：＜200ng/ml為正?；虻惋L(fēng)險；≥200且＜223ng/ml為中度風(fēng)險；≥223ng/ml為高度風(fēng)險。AmericanAssociationofClinicalEndocrinologists’(AACE)GuidelinesforManagementofDyslipidemiaandPreventionofAtherosclerosisEndocrinePractice(2012)EuropeanGuidelinesoncardiovasculardiseasepreventioninclinicalpractice(version2012)臨床分層低風(fēng)險中風(fēng)險高風(fēng)險第三十七頁，共四十五頁，2022年，8月28日目錄2Lp-PLA2特點及臨床應(yīng)用4諾爾曼Lp-PLA2檢測1腦卒中與Lp-PLA23Lp-PLA2的臨床指導(dǎo)作用第三十八頁，共四十五頁，2022年，8月28日心血管疾病危險因素抽煙高血壓低高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）家族性的心血管病史（CAD）年齡（男性≥45歲，女性≥55歲）心血管疾病極高風(fēng)險（已確診為心血管疾病并同時存在以下四個因素）：多個主要危險因素（尤其是糖尿?。┛刂撇患训母呶Ｒ蛩兀ㄌ貏e是長期抽煙）代謝綜合癥的多重危險因素急性冠脈綜合征冠心病等危癥：動脈粥樣硬化的其他臨床表現(xiàn)形式糖尿病兩個以上風(fēng)險因素及超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）＞2mg/L慢性腎病