第8章-MHC及其編碼分子

第7章主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子【

內(nèi)容提要】1、MHC結(jié)構(gòu)及其多基因特性2、HLA的多態(tài)性3、HLA-Ⅰ類基因和Ⅱ類基因的表達(dá)產(chǎn)物——HLA分子4、MHC分子和抗原肽的相互作用5、MHC的功能6、HLA與醫(yī)學(xué)的關(guān)系基因編碼的產(chǎn)物

主要組織相容性復(fù)合體的定義

majorhistocompatibilitycomplex,MHC

現(xiàn)代免疫學(xué)理論認(rèn)為，MHC是位于人或哺乳動物某一染色體上的一組緊密連鎖的基因群，其主要功能是以其產(chǎn)物——MHC分子參與提呈抗原肽，進(jìn)而激活T淋巴細(xì)胞，由此形成T細(xì)胞對抗原和MHC分子的雙重識別，在特異性免疫應(yīng)答的啟動和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。第1節(jié)概述*注意命名：基因

編碼產(chǎn)物(蛋白分子)統(tǒng)稱MHCMHC抗原或分子小鼠H-2復(fù)合體人HLA基因HLA抗原或分子或HLA基因復(fù)合體?小鼠MHC（H-2復(fù)合體）的結(jié)構(gòu)及其編碼的分子第2節(jié)人MHC（HLA復(fù)合體）一、HLA復(fù)合體定位及結(jié)構(gòu)------從個體水平認(rèn)識MHC的結(jié)構(gòu)及其多基因特性

1、經(jīng)典HLA基因

包括經(jīng)典HLA-Ⅰ類基因和HLA-Ⅱ類基因（共有224個基因座位，其中128個為功能性基因）特點：產(chǎn)物參與抗原提呈，直接激活T細(xì)胞；顯示高度多態(tài)性；調(diào)控特異性免疫應(yīng)答。?經(jīng)典HLA-Ⅰ類基因

?經(jīng)典Ⅰ類基因區(qū)的位置及座位（包括B、C、A三個座位）?經(jīng)典HLA-Ⅰ類基因的產(chǎn)物：鏈鏈+2-m→HLA-Ⅰ類分子?經(jīng)典HLA-Ⅱ類基因?經(jīng)典Ⅱ類基因區(qū)的位置及座位（包括DP、DQ、DR三個亞區(qū)，每個亞區(qū)又包括兩個或兩個以上的功能性基因座位）?經(jīng)典HLA-Ⅱ類基因的產(chǎn)物：鏈、鏈

DR-DR、DQ-DQ、DP-DP→HLA-Ⅱ類分子(異二聚體)

2、免疫功能相關(guān)基因

傳統(tǒng)的Ⅲ類基因+新發(fā)現(xiàn)的基因特點:參與調(diào)控固有免疫應(yīng)答;不顯示或僅顯示有限的多態(tài)性。（1）血清補(bǔ)體成分編碼基因

?位于HLA-Ⅲ類基因區(qū)內(nèi)，位于HLA復(fù)合體的中部，編碼補(bǔ)體C2、C4A、C4B、Bf成分。?其產(chǎn)物不參與抗原提呈，亦非膜結(jié)合分子。

（2）抗原加工提呈相關(guān)基因

?位于HLA-Ⅱ類基因區(qū)內(nèi)，各由兩個座位組成，編碼相應(yīng)異二聚體分子，參與抗原的提呈過程。?種類：?抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運體基因其產(chǎn)物TAP參與內(nèi)源性抗原肽向內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔的轉(zhuǎn)運。?低分子量多肽基因其產(chǎn)物L(fēng)MP位于胞質(zhì)溶膠中，參與對內(nèi)源性抗原的酶解。?HLA-DM基因產(chǎn)物DM分子?HLA-DO基因產(chǎn)物DO分子?TAP相關(guān)蛋白基因產(chǎn)物TAP相關(guān)蛋白

（3）非經(jīng)典Ⅰ類基因

?HLA-E基因

?HLA-G基因

?MHC-Ⅰ類鏈相關(guān)基因（MIC）（4）炎癥相關(guān)基因

位于HLA-Ⅲ類基因區(qū)內(nèi)?轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)基因或類轉(zhuǎn)錄因子基因家族?腫瘤壞死因子基因家族?熱休克蛋白（HSP）基因家族

（5）免疫無關(guān)基因：21羥化酶基因、假基因二、HLA復(fù)合體遺傳特征（一）個體水平的多基因性

（二）高度多態(tài)性（polymorphism)——從群體水平認(rèn)識HLA基因的多樣性

?多態(tài)性的概念:是指在一隨機(jī)婚配的群體中，染色體同一基因座位有兩種以上的基因型，即可編碼兩種以上的產(chǎn)物。HLA復(fù)合體是迄今為止已知的人體最復(fù)雜的基因復(fù)合體，具有高度的多態(tài)性。

?原因?復(fù)等位基因

等位基因(allele)：位于一對同源染色體上對應(yīng)位置的一對基因復(fù)等位基因：群體中同一座位所可能出現(xiàn)的基因系列?共顯性(co-dominance)：一對等位基因同為顯性，為共顯性。HLA復(fù)合體中每一對等位基因均為共顯性，在雜合狀態(tài)下，同源染色體上的等位基因均表達(dá)出相應(yīng)的產(chǎn)物。?生物學(xué)意義?是高等動物抵御不利環(huán)境因素的一種適應(yīng)性表現(xiàn)，有利于維持種群的生存與延續(xù)。?給選擇供者帶來了很大困難。

（三）單元型遺傳

?表型、基因型與單元型的概念表型：某一個體HLA抗原特異性型別基因型：HLA基因在體細(xì)胞兩條染色體上的組合單元型(haplotype)：HLA基因在同一條染色體上的組合。

?單元型遺傳的方式及意義?同胞之間?親、子代之間?醫(yī)學(xué)意義：選擇器官移植供者、親子鑒定(據(jù)目前已公布的HLA等位基因數(shù)據(jù)計算，全人類中HLA等位基因組合所形成的單元型的總數(shù)超過百萬億之多。)。（四）連鎖不平衡和單元型

連鎖不平衡：意指分屬兩個或兩個以上基因座位的等位基因同時出現(xiàn)在一條染色體上的機(jī)率高于隨機(jī)出現(xiàn)的頻率。表明處于連鎖不平衡狀態(tài)中的等位基因往往經(jīng)常地連在一起組成單元型。

意義：檢測單元型，選擇供者；不利于分析和尋找免疫調(diào)控基因、疾病易感基因。

一、HLA抗原的分子結(jié)構(gòu)（一）HLA-Ⅰ類分子?均有兩條肽鏈，一為a鏈（重鏈）另一為b2-m?分區(qū)?肽結(jié)合區(qū)?a1和a2→肽結(jié)合槽同內(nèi)源性抗原肽結(jié)合?具多態(tài)性

?免疫球蛋白樣區(qū)同T細(xì)胞表面CD8結(jié)合?跨膜區(qū)?胞漿區(qū)

參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第3節(jié)HLA抗原系統(tǒng)

（二）HLA-Ⅱ類分子?由a和b鏈組成的異二聚體?分區(qū)

?肽結(jié)合區(qū)a1和b1結(jié)構(gòu)域構(gòu)成肽結(jié)合槽，同外源性抗原肽結(jié)合，多態(tài)性殘基亦位于此?Ig樣區(qū)非多態(tài)性部分，是Ⅱ類分子與T細(xì)胞表面CD4分子結(jié)合達(dá)的部位?跨膜區(qū)和胞漿區(qū)二、抗原肽-MHC分子復(fù)合物（pMHC)

*

MHC分子的主要功能即參與抗原提呈！

（一）pMHC的特征

1、MHC分子與抗原肽的共同基序結(jié)合

MHC-Ⅰ類分子抗原結(jié)合凹槽兩端封閉，結(jié)合的抗原肽較短。

MHC-Ⅱ類分子抗原結(jié)合凹槽兩端開放，結(jié)合的抗原肽較長。

*錨定位*錨定殘基*共同基序

2、MHC分子與抗原肽結(jié)合的相對選擇性

3、MHC分子與抗原肽結(jié)合的包容性

含三個層次的含義

○共同基序中“x”可改變；

○錨定殘基往往不只一種；

○

不同MHC分子可結(jié)合具有相同基序的抗原肽。（二）pMHC的生物學(xué)意義

1、保證任一個體均能對自然界絕大多數(shù)種類的抗原產(chǎn)生免疫應(yīng)答；2、決定某一個體對某種蛋白抗原是否產(chǎn)生應(yīng)答；3、有助于設(shè)計多肽疫苗。

三、HLA抗原的表達(dá)及其調(diào)控（一）HLA抗原的組織分布主要以膜型存在，也可出現(xiàn)在體液中

1、HLA-Ⅰ類抗原?廣泛分布在所有有核細(xì)胞表面，但表達(dá)密度各異?成熟的紅細(xì)胞、成熟滋養(yǎng)層細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞不表達(dá)2、HLA-Ⅱ類抗原?不如HLA-Ⅰ類抗原廣泛，主要表達(dá)在某些免疫細(xì)胞表面，如B、M/Mf、DC、Ta等。（二）HLA抗原表達(dá)的調(diào)控(略)

一、參與抗