生物利用和生物等效

藥物制劑生物利用度和

生物等效性概述BA/BE

生物利用度BA/BE

生物利用度

生物利用度

是指藥物活性成分從制劑釋放吸收進(jìn)入全身循環(huán)的程度(AUC,曲線下面積)和速度(Cmax,達(dá)峰濃度)。生物利用度可分為絕對生物利用度和相對生物利用度。

口服制劑的生物利用度受到病人身體狀況和藥物制劑等因素的影響。病人身體狀況的因素包括年齡、疾病、遺傳特征、飲食及飲食時間和胃腸道生理狀況?？诜苿┑囊蛩匕?

制劑中活性成分的理化性質(zhì),如活性成分化學(xué)形式不同（如某一化合物的鹽、酸、等）;物理性質(zhì)如結(jié)晶結(jié)構(gòu)和顆粒大小不同;或劑型不同（如片劑和膠囊劑,速釋、緩控釋制劑）,生產(chǎn)工藝、輔料。

BA/BE

生物利用度BA/BE

藥物制劑生物利用度的有關(guān)藥代動力學(xué)參數(shù)

AUCs:曲線下面積

藥物吸收程度(AUC0-t&AUC0-∞)

Cmax:達(dá)峰濃度藥物吸收速度tmax:達(dá)峰時間kel:消除速率常數(shù)t?:半衰期BA/BE

藥物濃度-時間曲線BA/BE

絕對生物利用度和相對生物利用度

絕對生物利用度是以靜脈制劑（通常認(rèn)為靜脈制劑生物利用度為100%）為參比制劑獲得的藥物活性成分吸收進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)的相對量;

相對生物利用度則是以其他非靜脈途徑給藥的制劑（如片劑和口服溶液）為參比制劑獲得的藥物活性成分吸收進(jìn)入體循環(huán)的相對量。BA/BE

相對生物利用度BA/BE

InterpretingAUCValuesAUC值可因下列變化而改變(給藥劑量不變)改變藥物的吸收改變藥物的代謝

BA/BE

InfluencingAUCValuesbyAlteringBioavailability

可能增加生物利用度的途徑:提高溶出

增強(qiáng)藥物在腸胃道的穩(wěn)定性

抑制藥物在腸壁的代謝

抑制藥物在肝臟的首過效應(yīng)

可能降低生物利用度的途徑:藥物制劑

因素

影響藥物在腸胃道的滯留時間與食物絡(luò)合(e.g.,tetracyclinewithmilk)BA/BE

生物等效性(以藥代動力學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)指標(biāo)的研究方法)BA/BE

生物等效性

是指兩藥物制劑含等量的相同活性成分，具有相同的劑型的藥物在相同試驗(yàn)條件下，服用相同劑量，其活性成分吸收程度(AUC)和速度(Cmax)的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。BA/BE

BEProfilePKProfilePKProfileBA/BE生物等效性試驗(yàn)的要素BA/BE

BA/BERequirement–21CFR320.21

受試者的選擇一般情況應(yīng)選擇成年健康受試者–FDAasksthatbothmales,femalesbeenrolled

如待測藥物存在已知的不良反應(yīng)，則應(yīng)選擇患者作為受試者受試者例數(shù)

臨床試驗(yàn)受試者的例數(shù)多少一般取決于藥代動力學(xué)參數(shù)的變異性和受試藥物生物利用度之間的差別BA/BE

StudyDesigns(Bioanalysis)

生物樣本分析方法的建立和確證為了保證分析方法可靠，必須進(jìn)行充分的方法確證，一般應(yīng)進(jìn)行以下幾方面的考察:– 特異性– 標(biāo)準(zhǔn)曲線和定量范圍– 準(zhǔn)確性與精準(zhǔn)性– 樣品穩(wěn)定性–靈敏度--定量下限(LLOQ)– 重現(xiàn)性BA/BE

StudyDesigns

單劑量交叉設(shè)計(jì),單劑量平行組設(shè)計(jì),單劑量重復(fù)交叉設(shè)計(jì)單劑量多次給藥交叉設(shè)計(jì),臨床療效終點(diǎn)指標(biāo)長半衰期:Mefloquine,Memantine高變異性藥物L(fēng)essSensitiveClozapine(PatientTrials)ChemotherapyTrialsTopicalsNasalSpray,InhalerBA/BE

實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)用最多最廣的生物等效臨床試驗(yàn)

是交叉設(shè)計(jì)(2-WayCrossover)把受試對象隨機(jī)分為兩組，一組受試者先服用受試制劑(T)，后服用參比制劑(R)；另一組受試者先服用參比制劑(R)，后服用受試制劑(T)。兩順序間應(yīng)有足夠長的間隔時間，為清洗期（Wash-outPeriod）。這樣，對每位受試者都接受兩次的藥物，相當(dāng)于自身對照，可以將制劑因素對藥物吸收的影響與其他因素區(qū)分開來，減少了不同試驗(yàn)周期和個體間差異對試驗(yàn)結(jié)果的影響。BA/BE

StudyDesigns(cont.)

當(dāng)受試藥不能用血藥濃度測定方法進(jìn)行生物利用度檢測時，若該藥原形或活性代謝物主要由尿排泄，可以考慮尿藥法測定，以尿樣中藥物的累積排泄量來反映藥物攝入量。Example:potassiumchloride(KCl)BA/BE

StudyDesigns(cont.)

臨床綜合療效為終點(diǎn)指標(biāo)的生物等效性研究

FordrugproductsthatarenotsystemicallyabsorbedExamples–Topicaldrugproducts–SomelocallyactingGIdrugproductsDesignsarerandomized,blinded,balanced,parallelPatientsreceivetest,reference,placeboPlacebogroupusedtoensurethatpatientsrespondtotestandreferenceproductBA/BE

StudyDesigns(cont.)BCSBiowaiver(BE)Studies

根據(jù)生物藥劑學(xué)分類證明屬于高溶解度，高滲透性，快速溶出的口服制劑可以采用體外溶出度比較研究的方法驗(yàn)證生物等效，因?yàn)樵擃愃幬锏娜艹?、吸收已?jīng)不是藥物進(jìn)入體內(nèi)的限速步驟。高溶解度(該藥物最高劑量應(yīng)溶于250毫升pH1.2~6.8溶液)高滲透性(通過體外高滲透性比較試驗(yàn))

TemozolomideBA/BE

StudyDesigns(cont.)

InVitroStudies

InvitroapproachesarealsousedwithsomedrugproductsIn-vitroequilibriumbindingstudy;In-vitrokineticbindingstudy.SevelamerCarbonate,BA/BE

ANDA申報(bào)的常見缺陷BA/BE

ANDA申報(bào)的常見缺陷BA/BE

生物等效判斷標(biāo)準(zhǔn)主要藥代參數(shù)(AUC0-t,AUC0-∞,&Cmax)經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后以多因素方差分析（ANOVA）進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)，然后用雙單側(cè)t檢驗(yàn)和計(jì)算90％置信區(qū)間的統(tǒng)計(jì)分析方法來評價(jià)和判斷藥物間的生物等效性。a)GeometricmeanratiosofAUC0-t,AUC0-∞,&Cmaxofthetesttoreferenceproductshouldbewithin80.00%to125.00%b)90percentConfidenceintervals(置信區(qū)間)ofAUC0-t,AUC0-∞,&Cmaxofthetesttoreferenceproductshouldbebetween80