2023年化學(xué)制藥制藥工藝學(xué)練習(xí)題庫(kù)

四、名詞解釋是由簡(jiǎn)樸的化工原料通過(guò)一系列的化學(xué)合成和物理解決，生化學(xué)全合成工藝產(chǎn)藥物的過(guò)程。由化學(xué)全合成工藝生產(chǎn)的藥物稱為全合成藥物，如氯霉素?；瘜W(xué)半合成工藝是由已知的具有一定基本結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物通過(guò)化學(xué)結(jié)構(gòu)改造和物理解決，生產(chǎn)藥物的過(guò)程。這些天然產(chǎn)物可以是從天然原料中提取或通過(guò)生物合成途徑制備，如頭孢菌素C、巴卡亭Ⅲ等。微生物發(fā)酵制藥通過(guò)微生物的生命活動(dòng)產(chǎn)生和累積特定代謝產(chǎn)物——藥物的過(guò)程稱為微生物發(fā)酵制藥。藥物工藝路線線。類型反映法是指運(yùn)用常見(jiàn)的典型有機(jī)化學(xué)合成反映與合成方法進(jìn)行合成工藝具有工業(yè)生產(chǎn)價(jià)值的合成途徑，稱為藥物的工藝路線或技術(shù)路路線設(shè)計(jì)的方法。追溯求源法從藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)出發(fā)，將其化學(xué)合成過(guò)程一步一步逆向推導(dǎo)，進(jìn)行尋源的方法稱為追溯求源法。模擬類推法對(duì)于化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜、合成路線設(shè)計(jì)困難的藥物可以類似化合物的合成方法進(jìn)行合成路線設(shè)計(jì)。如杜鵑素可以模擬二氫黃酮的合成途徑進(jìn)行工藝路線設(shè)計(jì)。平行反映又稱為競(jìng)爭(zhēng)性反映，反映物同時(shí)進(jìn)行幾種不同的反映;在生產(chǎn)上將所需要的反映稱為主反映，其余為副反映。例如甲苯的硝化反映可以得到鄰位和對(duì)位兩種產(chǎn)物?？赡娣从晨赡娣从碁橐环N常見(jiàn)的復(fù)雜反映，方向相反的反映同時(shí)進(jìn)行，對(duì)于正反方向的反映質(zhì)量作用定律都合用；例如乙酸和乙醇的酯化反映。催化劑某一種物質(zhì)在化學(xué)反映系統(tǒng)中能改變化學(xué)反映速度，而自身在化學(xué)反映前后化學(xué)性質(zhì)沒(méi)有變化，這種物質(zhì)稱之為催化劑。相轉(zhuǎn)移催化劑(PTC)培養(yǎng)基是供微生物生長(zhǎng)繁殖和合成目的產(chǎn)物所需要的按照一定比例人工配制的多種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的混合物。同時(shí)也提供了滲透壓、ｐＨ等營(yíng)養(yǎng)作用以外的其他微生物生長(zhǎng)所必需的環(huán)境條件。污染發(fā)酵生產(chǎn)過(guò)程中，除生產(chǎn)菌以外的任何微生物都屬于雜菌,感染雜菌的發(fā)酵體系為污染。消毒是指運(yùn)用物理和化學(xué)方法殺滅或清除病原微生物，達(dá)成無(wú)害化限度的過(guò)程,只能殺死營(yíng)養(yǎng)體,而不能殺死芽胞，殺滅率９9.9%以上。殺菌是指殺滅或清除物料或設(shè)備中所用生命物質(zhì),達(dá)成無(wú)活微生物存在的過(guò)程，殺滅率9９.999９99%以上。補(bǔ)料是間歇或連續(xù)補(bǔ)加一種或多種成分的鮮鮮培養(yǎng)基的操作過(guò)程。放料是指發(fā)酵到一定期間,放出一部分培養(yǎng)物,又稱帶放。接種量是指接入的種子液體積和接種后的培養(yǎng)液總體積之比。反映器是用來(lái)進(jìn)行化學(xué)反映或生物反映的裝置，是一個(gè)為反映提供適宜的反映條件，以實(shí)現(xiàn)由原料轉(zhuǎn)化為特定產(chǎn)品的設(shè)備。選擇性即各種主、副產(chǎn)物中，主產(chǎn)物所占的比率或百分?jǐn)?shù),可用符號(hào)φ表達(dá)。轉(zhuǎn)化率對(duì)于某一組分Ａ來(lái)說(shuō),生成產(chǎn)物所消耗掉的物料量與投入反映物料量之比簡(jiǎn)稱為該組分的轉(zhuǎn)化率,一般以百分率表達(dá)。中試放大(Scaleup）就是把實(shí)驗(yàn)室小試研究擬定的工藝路線與條件,在中試車間進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)研究。放大效應(yīng)(scalｅuｐeffｅct)這種因過(guò)程規(guī)模變大而導(dǎo)致原有指標(biāo)不能反復(fù)的現(xiàn)象稱為放大效應(yīng)。清潔生產(chǎn)（ｃleａnｅｒｐroｄuｃtｉｏn)是指將整體防止的環(huán)境戰(zhàn)略連續(xù)應(yīng)用于生產(chǎn)過(guò)程的產(chǎn)品中,以期減少對(duì)人類和環(huán)境的風(fēng)險(xiǎn)。生產(chǎn)工藝規(guī)程:基于生產(chǎn)工藝過(guò)程的各項(xiàng)內(nèi)容歸納寫成的一個(gè)或一套文獻(xiàn)，涉及起始原料和包裝材料的數(shù)量,以及工藝、加工說(shuō)明、注意事項(xiàng)、生產(chǎn)過(guò)程控制。標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（stａnｄardoｐｅratｉonｐrocｅdure,SOP）誘變育種：人為發(fā)明條件，使菌種發(fā)生變異,從中篩選優(yōu)良個(gè)體,是當(dāng)前菌種選育的一種重要方法，其特點(diǎn)是速度快，收效大,方法相對(duì)簡(jiǎn)樸?；蚬こ逃N反映終點(diǎn)助催化劑催化毒物催化劑的活性載體配料比：參與反映的各物料之間物質(zhì)量的比例稱為配料比“一勺燴”工藝在同一個(gè)反映器中,連續(xù)加入原輔材料，以進(jìn)行一個(gè)以上的化學(xué)單元反映，成為一個(gè)合成工序，習(xí)稱“一勺燴”工藝?！凹忭斝汀狈从常悍从硹l件規(guī)定苛刻,稍有變化就會(huì)出現(xiàn)收率下降，副反映增多。“平頂型”反映:工藝操作條件規(guī)定不甚嚴(yán)格,稍有差異也不至于影響產(chǎn)品質(zhì)量和收率,可減輕工人的勞動(dòng)強(qiáng)度。生化需氧量(ＢOD)是指在一定條件下微生物分解水中有機(jī)物時(shí)所需的氧量。常用BOD5,即5日生化需氧量，表達(dá)在２０℃下培養(yǎng)5日,1L水中溶解氧的減少量。化學(xué)需氧量（CＯD)是指在一定條件下用強(qiáng)氧化劑(K2Cr2O7KMｎO4)使污染物氧化所消耗的氧量全混流反映器活塞流反映器五、六、選擇題填空題三、填空題1、化學(xué)合成反映或生物合成反映、分離純化過(guò)程、質(zhì)量控制2、制備原理、工藝路線、質(zhì)量控制3、微生物發(fā)酵工程、基因工程、細(xì)胞培養(yǎng)工程4、化學(xué)結(jié)構(gòu)5、類型反映法、分子對(duì)稱法、追溯求源法、模擬類推法6、平頂型、尖頂型7、直線方式、匯聚方式8、酸堿催化、金屬催化、酶催化和相轉(zhuǎn)移催化9、鎓鹽類、冠醚、開鏈聚醚（非環(huán)多醚類)10、化學(xué)拆分、化學(xué)不對(duì)稱合成方法11、單因素平行實(shí)驗(yàn)優(yōu)選法、多因素正交設(shè)計(jì)法、均勻設(shè)計(jì)優(yōu)選法12、保護(hù)７－OH1３、初級(jí)代謝產(chǎn)物、次級(jí)代謝產(chǎn)物14、菌體生長(zhǎng)期、產(chǎn)物合成期和菌體自溶期延滯期、對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期、減速期、靜止期、衰亡期１5、自然選育、誘變育種、雜交育種、基因工程育種16、低溫斜面保存、液體石蠟密封保存、沙土管保藏、冷凍干燥保藏、液氮保藏18、化學(xué)滅菌、輻射滅菌、干熱滅菌、高壓蒸汽滅菌、培養(yǎng)基的過(guò)濾滅菌19、苯乙酸及其衍生物，例如苯乙酰胺、苯乙胺、苯乙酰甘氨酸等20、萊氏合成法、兩步發(fā)酵法21、干擾素22、全混流反映器、平推流（活塞流或柱塞流）反映器２4、質(zhì)量作用定律四、簡(jiǎn)答題1、答：制藥工藝的研究可分為小試、中試及工業(yè)化生產(chǎn)三個(gè)環(huán)節(jié),分別在實(shí)驗(yàn)室、中試車間和生產(chǎn)車間進(jìn)行。⑴小試研究:研究工藝路線設(shè)計(jì)、反映規(guī)律，工藝參數(shù),原料、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，并核算成本;⑵中試研究:放大技術(shù)及其影響因素、工業(yè)化生產(chǎn)工藝研究與優(yōu)化；⑶工業(yè)化生產(chǎn)工藝研究：制定或修訂工藝規(guī)程、工藝驗(yàn)證，產(chǎn)品的安全生產(chǎn)及有效驗(yàn)證,并在生產(chǎn)過(guò)程中不斷完善和改善工藝,提高公司效益和市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。2、答：中藥制藥工藝的特點(diǎn)是以化工分離提取單元操作組合（多步）為主，主要用于生產(chǎn)中藥；化學(xué)合成制藥工藝特點(diǎn)是以連續(xù)多步化學(xué)合成反映,隨即分離純化過(guò)程,重要生產(chǎn)分子量較小的化學(xué)合成藥物；生物技術(shù)制藥工藝特點(diǎn)是以生物合成反映一步生成產(chǎn)物,隨后進(jìn)行生物分離純化過(guò)程，重要生產(chǎn)生物技術(shù)藥品，涉及分子量較大的蛋白質(zhì)、核酸等藥物,以及化學(xué)難以合成的過(guò)高成本的小分子量藥物。3、答:藥物工藝路線是具有工業(yè)生產(chǎn)價(jià)值的合成途徑，稱為藥物的工藝路線或技術(shù)路線。抱負(fù)的藥物工藝路線應(yīng)當(dāng)是:1)化學(xué)合成途徑簡(jiǎn)易;2）需要的原輔材料少而易得，量足；３)中間體易純化，質(zhì)量可控，可連續(xù)操作;4)可在易于控制的條件下制備，安全無(wú)毒;5)設(shè)備規(guī)定不苛刻;6)三廢少，易于治理;７）操作簡(jiǎn)便,經(jīng)分離易于達(dá)成藥用標(biāo)準(zhǔn);8）收率最佳，成本最低，經(jīng)濟(jì)效益最佳。4、答:藥物生產(chǎn)工藝研究的七個(gè)重大課題:1)配料比２）溶劑3)催化４)能量供給5）反映時(shí)間及其監(jiān)控６）后解決7)產(chǎn)品的純化和檢查。5、答：應(yīng)用重結(jié)晶法精制最終產(chǎn)物時(shí),一方面要除去由原輔材料和副反映帶來(lái)的雜質(zhì),另一方面要注意重結(jié)晶過(guò)程對(duì)精制品結(jié)晶大小、晶型和溶劑化等的影響。選擇重結(jié)晶溶劑規(guī)律:相似相溶；溶質(zhì)極性很大用很大極性的溶劑溶解;反之,用非極性溶劑溶解,在實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中，用混合溶劑作為重結(jié)晶溶劑。6、答：１）催化劑能減少反映活化能，增大反映速度。大多數(shù)非催化的活化能Ea=1６７～18８kＪ／mol,催化的活化能Ea＝65~1２５ｋJ/mol,使用催化劑時(shí)，活化能大大減少。催化劑只能加快反映速率，它的目的縮短反映時(shí)間，不能改變化學(xué)平衡。它是通過(guò)改變反映歷程實(shí)現(xiàn)催化作用的。催化劑對(duì)于正反映速率常數(shù)和逆反映速率的常數(shù)的影響是相同的。即正反映的優(yōu)良催化劑可是逆反映的優(yōu)良兩催化劑。2)催化劑具有特殊的選擇性。不同類型的化學(xué)反映，有各自適宜的催化劑；對(duì)于同樣的反映物系統(tǒng),應(yīng)用不同的催化劑，可以獲得不同的產(chǎn)物。７、答：催化劑的活性就是催化劑的催化能力。工業(yè)上規(guī)定催化劑具有活性、選擇性和穩(wěn)定性。在工業(yè)上常用單位時(shí)間內(nèi)單位重量(或單位表面積)的催化劑在指定條件下所得到的產(chǎn)品量來(lái)表達(dá)。影響催化劑活性的因素較多:１)溫度溫度對(duì)催化劑活性影響很大,溫度太低時(shí)，催化劑的活性小，反映速度很慢,隨著溫度上升,反映速度逐漸增大，但達(dá)成最大反映速度后,又開始減少。絕大多數(shù)催化劑都有活性溫度范圍。2)助催化劑在制備催化劑時(shí)，往往加入少量物質(zhì)（＜1０％),這種物質(zhì)對(duì)反映的活性很小，但卻能顯著提高催化劑活性、穩(wěn)定性或選擇性。3)載體(擔(dān)體）常把催化劑負(fù)載在某種惰性物質(zhì)上,這種物質(zhì)稱為載體。常用的載體活性碳、硅藻土、氧化鋁、硅酸等。使用載體可以使催化劑分散，從而使有效面積增大,既可以提高其活性，又可以節(jié)約其用量。同時(shí)還可以增長(zhǎng)催化劑的機(jī)械強(qiáng)度，防止其活性組分在高溫下發(fā)生熔結(jié)現(xiàn)象，影響催化劑的使用壽命。4)毒化劑對(duì)于催化劑的活性有克制作用的物質(zhì)，叫做催化毒物。有些催化劑對(duì)毒物非常敏感,微量的催化毒物即可以使催化劑的活性減少甚至消失。8、答:對(duì)于許多化學(xué)反映，反映完畢后必須停止反映,并將產(chǎn)物立即從反映系統(tǒng)中分離出來(lái),否則反映繼續(xù)進(jìn)行產(chǎn)物也許使反映產(chǎn)物分解破環(huán)，副產(chǎn)品增長(zhǎng)，產(chǎn)率下降，若反映未達(dá)成終點(diǎn)，過(guò)早停止反映產(chǎn)率也會(huì)下降，為了保證產(chǎn)品質(zhì)量,要控制反映的終點(diǎn)；反映重點(diǎn)的控制，重要是控制主反映的完畢?？梢酝ㄟ^(guò)測(cè)定是否尚有未反映的原料存在，或其殘存量是否達(dá)成規(guī)定的限度，在工藝研究中常用薄層色譜、氣相色譜和高效液相色譜等方法來(lái)監(jiān)測(cè)反映，也可以采用快速的化學(xué)或物理方法，如測(cè)定顯色、沉淀、酸堿度、相對(duì)密度、折射率等手段進(jìn)行監(jiān)測(cè)。9、答:⑴采用剛性結(jié)構(gòu)的原料或中間體，具有指定空間構(gòu)型的剛體結(jié)構(gòu)化合物進(jìn)行反映時(shí),不易產(chǎn)生差向異構(gòu)體；⑵運(yùn)用空間位阻效應(yīng)；⑶使用品有立體選擇性的試劑。１0、答：發(fā)酵制藥的基本過(guò)程是在人工控制的優(yōu)化條件下,運(yùn)用微生物的生長(zhǎng)繁殖,同時(shí)在代謝過(guò)程中產(chǎn)生藥物,然后,從發(fā)酵液中提取分離、純化精制，獲得藥品。可以分為三個(gè)階段：⑴生產(chǎn)菌種選育與保存階段；⑵發(fā)酵階段；⑶分離純化階段。11、答：菌種通過(guò)多次傳代，會(huì)發(fā)生遺傳變異,導(dǎo)致退化，從而喪失生產(chǎn)能力甚至菌株死亡，因此必須進(jìn)行妥善保藏,保持不退化，長(zhǎng)期存活。因此菌種保存原理是使其代謝處在不活躍狀態(tài),即生長(zhǎng)繁殖受克制的休眠狀態(tài),可保持原有特性,延長(zhǎng)生命時(shí)限，根據(jù)不同菌種的特點(diǎn)和對(duì)生長(zhǎng)的規(guī)定,對(duì)孢子作為保存材料,人工發(fā)明低溫、干燥、缺氧、避光、和營(yíng)養(yǎng)缺少等環(huán)境，便可長(zhǎng)期進(jìn)行保藏。1２、答:微生物培養(yǎng)基的成分有:１)碳源涉及糖類、醇類、脂肪、有機(jī)酸等；2）氮源可分為無(wú)機(jī)氮源和有機(jī)氮源，常用有機(jī)氮源有黃豆餅粉、棉籽餅粉玉米漿、蛋白胨、酵母粉、魚粉和尿素等，無(wú)機(jī)氮源有銨鹽、氨水和硝酸銨；３）無(wú)機(jī)鹽涉及大量元素和微量元素，是生理活性物質(zhì)的組成成分或具有生理調(diào)節(jié)作用;４)水水是細(xì)胞的重要成分，營(yíng)養(yǎng)傳遞物質(zhì)，調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)環(huán)境,5)生長(zhǎng)因子涉及氨基酸、維生素、核苷酸、脂肪酸等；６)前體與促進(jìn)劑７)消泡劑一般為動(dòng)物油脂和合成高分子材料。13、答：1）水質(zhì)：恒定水源和恒定的水質(zhì)。地下深層井水，對(duì)水質(zhì)定期化驗(yàn)檢查，使用符合規(guī)定的水質(zhì)配制各種培養(yǎng)基。2)培養(yǎng)基原料的質(zhì)量可以采用措施：保持穩(wěn)定的原料來(lái)源。更換原料時(shí)，必需再進(jìn)行一系列實(shí)驗(yàn),保證產(chǎn)量和質(zhì)量的控制和穩(wěn)定性。3）控制培養(yǎng)基的黏度,高黏度的培養(yǎng)基，不易徹底滅菌；影響發(fā)酵的通氣攪拌等物理過(guò)程;直接影響菌體對(duì)營(yíng)養(yǎng)的運(yùn)用;目的產(chǎn)物的分離提取導(dǎo)致困難。14、答：根據(jù)重要檢測(cè)方法,可把發(fā)酵過(guò)程檢測(cè)的參數(shù)分為物理參數(shù)、化學(xué)參數(shù)和生物參數(shù)三類：物理參數(shù)有:溫度、罐壓、攪拌速率、通氣量、黏度；化學(xué)參數(shù)有:ｐH,基質(zhì)濃度、溶解氧、氧化還原電位、尾氣、產(chǎn)物濃度;生物參數(shù)有菌絲形態(tài)和菌絲濃度。1５、答：其生產(chǎn)工藝過(guò)程可分為三個(gè)階段：1)基因工程假單胞桿菌的構(gòu)建與保藏第一步,基因工程假單胞桿菌菌種建立；第二步,基因工程假單胞桿菌菌種特性;第三步，菌種庫(kù)的建立與保藏。2)干擾素的發(fā)酵工藝過(guò)程通過(guò)搖瓶培養(yǎng)、種子罐培養(yǎng)、發(fā)酵罐培養(yǎng)和菌體收集;3）干擾素的分離純化工藝過(guò)程第一步,干擾素分離工藝過(guò)程;第二步,干擾素的純化工藝過(guò)程。16、答：安裝擋板的目的：提高湍動(dòng)限度,又使切向流動(dòng)變?yōu)檩S向和徑向流動(dòng)；液面下凹現(xiàn)象消失。裝設(shè)方式:與液體粘度有關(guān)，①﹤7Pa·s的液體垂直縱向安裝在釜內(nèi)壁上,上部伸出液面,下部達(dá)成釜底；②7~１0Pa·ｓ的液體使擋板離開釜壁；③＞１0Pa·s的液體離開釜壁并傾斜安裝,可減小擋板寬度;④＞1２高粘度流體無(wú)需安裝。1７、答：物料衡算可以以每批操作為基準(zhǔn)，也可認(rèn)為單位時(shí)間、每公斤產(chǎn)品為基準(zhǔn)；選擇性即各種主、副產(chǎn)物中,主產(chǎn)物所占的比率或百分?jǐn)?shù)，可用符號(hào)φ表達(dá)。轉(zhuǎn)化率對(duì)于某一組分Ａ來(lái)說(shuō),生成產(chǎn)物所消耗掉的物料量與投入反映物料量之比簡(jiǎn)稱為該組分的轉(zhuǎn)化率,一般以百分率表達(dá)，用符號(hào)XA表達(dá);收率是重要產(chǎn)物實(shí)際產(chǎn)量與投入原料理論產(chǎn)量之比值，也用百分率表達(dá),用符號(hào)Y表達(dá)。三者間的關(guān)系為Y=Ｘφ。18、答：影響中試放大的因素有:1）放大效應(yīng)制藥工藝過(guò)程很復(fù)雜,假如簡(jiǎn)樸的對(duì)小試的操作條件進(jìn)行放大，將導(dǎo)致放大結(jié)果的數(shù)量和質(zhì)量發(fā)生變化;放大效應(yīng)多指放大后反映狀況惡化,轉(zhuǎn)化率下降，選擇性下降、導(dǎo)致收率下降。2)原輔材料雜質(zhì)將小試工藝直接用于生產(chǎn)，由于原料來(lái)源不同，導(dǎo)致放大失敗也很不鮮見(jiàn),在化學(xué)制藥中，原輔料中的微量雜質(zhì),也許使催化劑中毒，或引起副反應(yīng),也也許影響產(chǎn)品的質(zhì)量。3)反映規(guī)模在放大過(guò)程中,反映器規(guī)模的變化對(duì)化學(xué)反映過(guò)程和生物反映過(guò)程及其單元操作有從量變到質(zhì)變的影響;反映器放大后會(huì)影響物料的傳熱和傳質(zhì)以及混合效果。4）其他因素:例如物料輸送、設(shè)備腐蝕、攪拌放大等工程問(wèn)題，充足研究這些問(wèn)題，可望獲得放大效應(yīng)。19、答、:1)物理方法運(yùn)用物理作用將廢水中呈懸浮狀態(tài)的污染物分離出來(lái)，在分離過(guò)程中不改變化學(xué)性質(zhì),如沉降、氣浮、過(guò)濾、蒸發(fā)、濃縮等；2）化學(xué)方法運(yùn)用化學(xué)反映原理來(lái)解決廢水中各種形態(tài)的污染物分離出來(lái)，如中和、凝聚、氧化和還原。３)物理化學(xué)方法綜合運(yùn)用物力和化學(xué)的作用除去廢水中污染物，如吸附法、離子互換和膜分離技術(shù)等。4)生物方法運(yùn)用微生物的代謝作用，使廢水中呈溶解和膠體狀態(tài)的有機(jī)污染物轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定，無(wú)害的物質(zhì)，如H２0,CＯ2等。２０、答：一、生產(chǎn)工藝綠色化；例如研究少污染或無(wú)污染的生產(chǎn)工藝，采用新技術(shù)(立體定向合成，固相酶技術(shù)、相轉(zhuǎn)移催化反映等)等。二、循環(huán)使用與無(wú)害化工藝;例如合成過(guò)程中母液可以循環(huán)套用。三、資源回收綜合運(yùn)用;涉及原料資源綜合運(yùn)用、水資源綜合運(yùn)用、二次資源的綜合運(yùn)用和廢物的綜合運(yùn)用;四、加強(qiáng)設(shè)備管理；解決化工設(shè)備跑、冒、滴、漏嚴(yán)重的問(wèn)題。五、論述題１、答:有機(jī)反映很少是按照理論值定量完畢,這重要由于有機(jī)化學(xué)反映的復(fù)雜性，往往會(huì)發(fā)生可逆反映、平行競(jìng)爭(zhēng)或串聯(lián)的副反映等，合適的配量比，在一定的條件下也就是最恰當(dāng)?shù)姆从澄锏慕M成,配料比的關(guān)系，也就是無(wú)聊的濃度關(guān)系,尋找最合適的配料比目的:提高收率、減少成本、減少后解決的承擔(dān);配料比主要根據(jù)反映過(guò)程的類型來(lái)考慮:1）可逆反映可采用增長(zhǎng)反映物之一點(diǎn)濃度（即增長(zhǎng)其配料比),或從反映系統(tǒng)中不斷除去生成物之一的辦法，以提高反映速度和增長(zhǎng)產(chǎn)物的收率。2）當(dāng)反映生成物的生成量取決于反映液中某一反映物的濃度時(shí)，則增長(zhǎng)其配料比。最適合的配料比應(yīng)是收率較高，同時(shí)單耗較低的某一范圍內(nèi)。3)若反映中,有一反映物不穩(wěn)定,則可增長(zhǎng)其用量,以保證有足夠的量能參與主反映。例如催眠藥苯巴比妥生產(chǎn)中最后一步反映由苯基乙基丙二酸二乙酯與脲縮合,該縮合反映在堿性條件下進(jìn)行，脲在堿性條件下加熱易分解，所以要用過(guò)量的脲。4)當(dāng)參與主、副反映的反映物不盡相同時(shí),應(yīng)運(yùn)用這一差異,增長(zhǎng)某一反映當(dāng)用量,以增長(zhǎng)主反映當(dāng)競(jìng)爭(zhēng)力。5）為防止連續(xù)反映(副反映)的發(fā)生,有些反映當(dāng)配料比宜小于理論量,使反映進(jìn)行到一定限度，停下來(lái)。如乙苯是在三氯化鋁催化下，將乙烯通入苯中制得。所得乙苯由于引入乙基的供電性能，使苯環(huán)更為活潑，極易繼續(xù)引入第二個(gè)乙基。3、答:絕大多數(shù)化學(xué)反映都是在溶劑中進(jìn)行的,溶劑可以幫助反映散熱或傳熱，使分子均勻分布，增長(zhǎng)分子碰撞和接觸的機(jī)會(huì),加速反映速率；同時(shí)溶劑還是一個(gè)稀釋劑，在采用重結(jié)晶法精制產(chǎn)物時(shí)也需要使用溶劑,溶劑會(huì)直接影響反映速度、方向、深度、產(chǎn)品構(gòu)型，對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行有效分離、精制、及重結(jié)晶等。無(wú)論是反映溶劑還是重結(jié)晶溶劑都規(guī)定溶劑具有不活潑性，即溶劑應(yīng)是穩(wěn)定而惰性的,盡量不干擾反映過(guò)程。1.溶劑對(duì)反映速度的影響有機(jī)反映按其反映機(jī)理可分為兩大類：游離基反映;離子型反映。在游離基反映中，溶劑對(duì)反映并無(wú)顯著影響;在離子型反映中，溶劑對(duì)反映影響是很大，選擇合適的溶劑，可以實(shí)現(xiàn)化學(xué)反映的加速或減緩。例如極性溶劑可以促進(jìn)離子反映，顯然這類溶劑對(duì)SN1反映最為適合。2.溶劑對(duì)反映的影響例如甲苯與溴進(jìn)行溴化時(shí)，取代反映發(fā)生在苯環(huán)上,還是在甲基側(cè)鏈上，可用不同極性的溶劑來(lái)控制。在CS2溶劑溴化發(fā)生在側(cè)鏈；在硝基苯溶劑中溴化發(fā)生在苯環(huán)上。3.溶劑對(duì)產(chǎn)品構(gòu)型的影響由于溶劑極性不同,有的反映產(chǎn)物中順?lè)串悩?gòu)體的比例不同。Wｉttiｇ試劑與醛類和不對(duì)稱酮類反應(yīng)時(shí)，得到的烯烴是一對(duì)順?lè)串悩?gòu)體。研究表白,當(dāng)反映在非極性溶劑中進(jìn)行時(shí),有助于反式異構(gòu)體的生成;在極性溶劑中進(jìn)行時(shí)則有助于順式異構(gòu)體的生成。４．溶劑極性對(duì)化學(xué)平衡的影響溶劑對(duì)酸堿平衡和互變異構(gòu)平衡等均有影響。例如溶劑極性的不同,影響了1，３－二羰基化合物酮型－烯醇型互變異構(gòu)體系中兩種異構(gòu)體的含量，因而也影響以1,3-二羰基化合物為反映物的反映收率等。涉及β－二醛,β-酮醛，β-二酮，β酮酸酯等。4、答:氧是細(xì)胞呼吸的底物,氧濃度對(duì)細(xì)胞影響很大,也反映了設(shè)備的性能。溶解氧就是溶于培養(yǎng)液中的氧含量，表達(dá)方法為絕對(duì)含量,飽和氧濃度的百分?jǐn)?shù)。檢測(cè)方法為在線溶氧電極（如原電池型電極）。溶解氧濃度由供氧和需氧兩方面所決定,使之需氧不超過(guò)設(shè)備的供氧能力。氧溶解過(guò)程即氧從空氣氣泡擴(kuò)散到培養(yǎng)液;耗氧即菌體吸取溶解氧的過(guò)程；發(fā)酵過(guò)程中溶解氧速率必須大于或等于菌體攝氧速率,才干使發(fā)酵正常進(jìn)行?？刂撇呗裕汗?yīng)量和需要量二個(gè)方面考慮使之需氧不超過(guò)設(shè)備的供氧能力。直接提高溶解氧的措施有增長(zhǎng)氧傳遞推動(dòng)力如攪拌轉(zhuǎn)速和通氣速率等，簡(jiǎn)介控制溶解氧的策略就是控制菌體濃度，重要措施為:1)增長(zhǎng)氧分壓：通入純富氧空氣,增長(zhǎng)溶氧濃度,不經(jīng)濟(jì);或通過(guò)改變通氣速率:加大通氣流量，通入空氣往往高于所需量的兩倍，有時(shí)達(dá)5-１０倍；再或者提高罐壓，增長(zhǎng)了CＯ2濃度,對(duì)設(shè)備規(guī)定高,并且增長(zhǎng)了動(dòng)力消耗，同時(shí)影響微生物生長(zhǎng)；2）控制攪拌通過(guò)增長(zhǎng)攪拌轉(zhuǎn)速,提高供氧能力；假如發(fā)酵液黏度較大，流動(dòng)性差，限制了氧傳遞，可通過(guò)中間補(bǔ)加無(wú)菌水，減少黏度。3）增加傳氧介質(zhì)傳氧中間介質(zhì)能促進(jìn)氣液相之間氧的傳遞,如烴基石蠟、甲苯及含氟碳化物。４）控制菌體濃度攝氧速率隨菌體濃度增長(zhǎng)而按比例增長(zhǎng)，但氧傳遞速率隨菌體濃度對(duì)數(shù)關(guān)系減小,假如菌體濃度過(guò)高，可適當(dāng)減少發(fā)酵溫度,抑制微生物的生長(zhǎng)；5）綜合控制溶解氧的綜合控制可采用反饋級(jí)聯(lián)策略,把攪拌、通氣、菌體生長(zhǎng)等多變量聯(lián)合起來(lái)，實(shí)現(xiàn)多維一體控制。第一章緒論1.化學(xué)合成制藥：全合成制藥,半合成制藥,手性制藥第二章化學(xué)制藥工藝路線的設(shè)計(jì)和選擇１.化學(xué)制藥工藝路線的基本內(nèi)容:針對(duì)已經(jīng)上市的藥物或臨床研究申請(qǐng)的藥物,研究如何應(yīng)用有機(jī)化學(xué)合成的理論和方法,設(shè)計(jì)出適合工業(yè)生產(chǎn)的合成工藝路線。意義：滿足需要,占住先機(jī),改善革新。藥物工藝路線設(shè)計(jì)的重要方法：類型反映法，分子對(duì)稱法，追溯求源法，模擬類推法2.追溯求源法：益康唑先拆分C-O鍵（a）追溯求源法：,后拆分C－N鍵(b）３．工藝路線的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：1）化學(xué)合成途徑簡(jiǎn)捷;２）所需的原輔材料品種少且易得，有足夠數(shù)量的供應(yīng);３)中間體容易提純，質(zhì)量符合規(guī)定,多步反映連續(xù)操作；4)反映在易于控制的條件下進(jìn)行，安全無(wú)毒；5）設(shè)備條件規(guī)定不苛刻;6)三廢少且易于治理；7）操作簡(jiǎn)便，經(jīng)分離提純易達(dá)成藥用標(biāo)準(zhǔn);8）效率最佳,成本最低，經(jīng)濟(jì)效益最佳4.化學(xué)反映類型的選擇:工業(yè)生產(chǎn)傾向采用“平頂型”反映5.合成環(huán)節(jié):直線方式，匯聚方式第三章化學(xué)制藥的工藝研究１．合成工藝研究的重要內(nèi)容:配料比,溶劑,溫度和壓力，催化劑，反映時(shí)間及其監(jiān)控，后解決,產(chǎn)品的純化和檢查2.化學(xué)反映的內(nèi)因：反映物和反映試劑分子中原子的結(jié)合狀態(tài)、鍵的性質(zhì)、立體結(jié)構(gòu)、官能團(tuán)的活性，各種原子核官能團(tuán)之間的互相影響及物化性質(zhì)等?；瘜W(xué)反映的外因：配料比,反映物的濃度與純度、加料順序、反映時(shí)間、反映溫度與壓力、溶劑、催化劑、pH值、設(shè)備條件、反映重點(diǎn)控制，產(chǎn)物分離精制，質(zhì)量控制等。3.雙分子反映：反映速率和反映物濃度成正比4．可逆反映：正反映速度隨時(shí)間逐漸減小，逆反映速度隨時(shí)間逐漸增大，直到兩個(gè)反映速度相等,反映物和生成物濃度不再隨時(shí)間而發(fā)生變化。５.反映物濃度和配料比的擬定1)可逆反映：增長(zhǎng)反映物之一的濃度,或除去生成物之一2)生成物取決于某一反映物:增長(zhǎng)該反映物濃度3）一反映物不穩(wěn)定:增長(zhǎng)該反映物濃度,保證足夠量的反映物參與主反映4)主副反映物不同：增長(zhǎng)主反映用量，克制副反映5）存在連續(xù)反映或副反映：反映的配料比小于理論配比，反映到一定限度后停止反映６.催化劑活性:催化能力，反映催化劑轉(zhuǎn)化反映物能力的大小催化劑活性:影響因素:溫度,助催化劑，載體,催化毒物7.三氯化鋁，三氟化硼(Lewis酸催化劑)8.相轉(zhuǎn)移催化反映影響因素：催化劑，攪拌速度，溶劑，含水量第四章手性制藥技術(shù)1.化學(xué)法制備手性藥物：化學(xué)拆分,化學(xué)合成化學(xué)法制備手性藥物2.生成非相應(yīng)異構(gòu)體后的拆分方法:柱色譜法，結(jié)晶法,生成非相應(yīng)異構(gòu)體后的拆分方法：復(fù)方川芎緩釋片的制備工藝復(fù)方川芎緩釋片的制備工藝一、目的意義二、該藥物該劑型的基本情況１、川芎2、川芎揮發(fā)油川芎揮發(fā)油3、劑型介紹三、工藝路線1、川芎緩釋片的制備工藝路線圖2、川芎緩釋片的制備工藝具體描述川芎緩釋片的制備工藝具體描述四、討論1、提取揮發(fā)油方法的選擇2、萃取條件的選擇3、緩釋制劑的選擇、4、包合物制備方法的選擇包合物制備方法的選擇五、展望六、參考文獻(xiàn)一、目的意義《制藥工藝學(xué)》是“制藥工程”專業(yè)的一門專業(yè)課，是綜合運(yùn)用藥物化學(xué)、藥劑學(xué)、藥物合成、制藥工藝等基本理論，與生產(chǎn)實(shí)踐相結(jié)合,培養(yǎng)我們具有對(duì)化學(xué)藥物和中藥生產(chǎn)的基本理論和技能的一門課程。目的：1.以理論課堂上講解的藥物工藝路線的評(píng)價(jià)與藥物工藝路線設(shè)計(jì)的基本方法、選擇的原則和方法，設(shè)計(jì)川芎緩釋片的制備工藝路線(以揮發(fā)油入藥）。2.通過(guò)實(shí)現(xiàn)設(shè)計(jì)川芎緩釋片的制備工藝路線，掌握考察和選擇工藝路線的基本技術(shù)。3.通過(guò)設(shè)計(jì)過(guò)程中具體問(wèn)題的解決,掌握解決實(shí)際問(wèn)題的方法。意義：我了解了中藥川芎、川芎揮發(fā)油的相關(guān)內(nèi)容以及中藥１.通過(guò)這次的課程設(shè)計(jì),的工藝流程。2．對(duì)川芎緩釋片的制備工藝路線的設(shè)計(jì)，我了解了緩釋片劑的制備過(guò)程,還了２.解了緩釋片的分類，以及緩釋片所用的輔料。3．學(xué)會(huì)了解決路線設(shè)計(jì)過(guò)程中碰到的問(wèn)題,對(duì)以后的課程設(shè)計(jì)、畢業(yè)設(shè)計(jì)等都3.有很大的幫助。-2-二、該藥物該劑型的基本情況１、川芎１.1川芎的簡(jiǎn)介川芎（英)ＳzechwanＬｏｖageRｈizｏｍe別名芎窮、小葉川芎。來(lái)源為傘形科植物川芎的根莖。植物形態(tài)數(shù)年生草本,高40~70ｃm。莖直立中空,表面有縱溝。2～3回羽狀復(fù)葉互生,小葉3～5對(duì),卵狀三角形,羽狀全裂；葉柄基部呈鞘狀抱莖。復(fù)傘形花序頂生，總苞片3~６,傘幅7~２0；小苞片線形;花梗10~２4，花白色。雙懸果卵形。花期7~8月，果期9月。栽培主產(chǎn)四川,江西、湖北、陜西、甘肅、貴州、云南已引種成功。并略帶紫色時(shí)采采制夏季當(dāng)莖上的節(jié)盤顯著膨大,挖，除去莖苗及泥沙，晾干或炕干,撞去須根。性狀根莖結(jié)節(jié)狀拳形團(tuán)塊,直徑l．5～7ｃm。表面深黃棕色,有多數(shù)平行隆起的輪節(jié),上端有凹陷的莖痕,下側(cè)及輪節(jié)上有多數(shù)細(xì)小瘤狀根痕。質(zhì)堅(jiān)實(shí)，斷面類黃色,散有淡黃色油點(diǎn)，形成層呈波狀環(huán)紋。香氣濃,味苦、辛、微回甜,有麻舌感。藥理川芎具有活血行氣、祛風(fēng)止痛、開郁燥濕等功效。中醫(yī)藥理論認(rèn)為川芎“辛香走竄而行氣，活血祛瘀以止血,上行頭目而祛風(fēng)，下入血海以調(diào)經(jīng)。并外徹皮毛，旁通四肢,為血中之氣藥”。故常用于內(nèi)服，主治頭痛眩暈、風(fēng)濕痹痛、胸肋刺痛、跌打腫痛、閉經(jīng)痛經(jīng)、月經(jīng)不調(diào)、寒痹痙攣、癰疽瘡瘍以及產(chǎn)后瘀阻腹痛等病癥。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科學(xué)研究發(fā)現(xiàn),川芎提取液對(duì)克制白血病細(xì)胞有一定作用；藥理學(xué)研究證實(shí)，川芎制劑有一定的抗菌作用，特別是對(duì)傷寒桿菌、副傷寒桿菌、霍亂弧菌、綠膿桿菌及致病性皮膚真菌等均有克制作用。川芎中所具有的川芎嗪、阿魏酸納具有活血化瘀功效,可擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增進(jìn)冠脈流量，緩解心絞痛，并具有抗血栓形成作用;川芎中所含的川芎內(nèi)酯有平滑肌解痙和克制腸肌、子宮收縮等作用;川芎制劑還具有抗放射線作用。１.2川芎的化學(xué)成分隨著現(xiàn)代分析手段的進(jìn)步以及波譜學(xué)的發(fā)展,對(duì)川芎的化學(xué)成分有了較為完善的了解。川芎中重要具有內(nèi)酯、酚(酸)性成分及含氮化合物。１.2.１內(nèi)酯類重要有藁本內(nèi)酯、3-丁酜內(nèi)酯、丁烯酜內(nèi)酯、川芎內(nèi)酯、新蛇床內(nèi)酯、4-羥基3－丁酜內(nèi)酯、洋川芎內(nèi)酯Ａ~Q、雙藁本內(nèi)酯、環(huán)氧藁本內(nèi)酯、川芎酚、3-丁烯基-4,5-二羥基苯酞、川芎酞、3-丁基－3,６,７-三羥基-4，５,6,7－四氫苯酞、丁基苯酞、丁烯基苯酞、川芎三萜等。1.２．2酚（酸）性成分重要有阿魏酸、瑟丹酸、香草醛、香草酸、咖啡酸、原兒茶酸、棕櫚酸、亞油酸、對(duì)羥基苯甲酸、3-甲氧酸基－4-羥基苯乙烯、1－（３-甲氧基-4-羥基苯基)-乙醇、大黃酚、2-甲氧基-4－(3-甲氧基-１-丙基)-苯酚、4,7-二羥基丁基苯酞等。阿魏酸-3-是川芎中一類重要有效成分,約占生藥含量的０．1％～0．２%,化學(xué)名稱:4-羥基-5-甲氧基苯丙酸，分子式C1０H10O4,分子量192.30,無(wú)色或淺黃色結(jié)晶,一般沒(méi)有揮發(fā)性,可溶于熱水，乙醇及乙酸乙酯,尚易溶于乙醚,微溶于石油醚和苯。OＨＯHＯOH咖啡酸OOHOHOOＨO阿魏酸亞油酸1.2.３含氮化合物重要有川芎嗪、三甲胺、腺嘌呤、腺苷、膽堿、尿嘧啶、1-乙?；?β-卡啉、1－(5-羥甲基-１-丙基)-β-卡啉、Ｌ-纈氨酰-Ｌ-纈氨酸內(nèi)酰胺、異亮氨酰纈氨酸內(nèi)酰胺等。其中,川芎嗪又名川芎1號(hào)堿,作為含氮化合物的一種,是川芎中最重要有效成分之一,約占生藥含量的0.1%~0.2%,化學(xué)名稱:2,3,5,6-四甲基吡嗪，分子式C8H12Ｎ2，分子量１36．２0,無(wú)色針狀結(jié)晶，熔點(diǎn)8０~82℃,沸點(diǎn)１９0℃,具有特殊異臭,屬于吡嗪類生物堿。有吸濕性,易升華,溶于熱水、石油醚、氯仿、稀鹽酸等,不溶于水。川芎嗪重要有鹽酸川芎嗪(TMＰH)和磷酸川芎嗪（ＴMＰP)兩種形式,北京制藥工業(yè)研究所早在20世紀(jì)70年代就從川芎提取物中獲得了川芎嗪?jiǎn)误w,現(xiàn)已可人工合成。此外,川芎中還具有洋川芎酮、松柏醇阿魏酸酯、脂肪酸甘油酯、維生素A、蔗糖等。NH２NＮＮNＮNNＨ腺嘌呤川芎嗪三甲胺2、川芎揮發(fā)油川芎揮發(fā)油2.1揮發(fā)油的化學(xué)成分川芎揮發(fā)油具有4０多種化合物,占揮發(fā)油總組成的93.６4%,內(nèi)酯類化合物是其重要組成。重要成分為藁本內(nèi)酯(58.０0％)、3－丁基苯酞（５．２9％)、3-丁基-４，5二氫苯酞、香松烯（6.08％),尚有α-寧烯、α-蒎烯、莰烯、月桂烯、α-水芹烯、-4-δ－３－蒈烯、α-萜品烯、β-羅勒烯、γ－萜品烯、α－萜品油烯、對(duì)－聚傘花素、η辛醇、芳樟醇、月桂烯醇等成分。藁本內(nèi)酯可占揮發(fā)油總量的50%－-8０%,表白藁本內(nèi)酯為揮發(fā)油的重要成分。分子式C12H14O2，分子量1９0.２3８，化學(xué)名：3－丁烯基－４，5-二氫－1（3Ｈ）-異苯并呋喃酮。純品藁本內(nèi)酯在室溫下極不穩(wěn)定,可發(fā)生脫氫、氧化、水解、降解等異構(gòu)化反映。ＯOOＯ藁本內(nèi)酯丁烯基苯酞ＯOOＯOO丁基苯酞川芎內(nèi)酯蛇床內(nèi)酯川芎揮發(fā)油的2.2川芎揮發(fā)油的藥理作用2.2.心腦血管作用2．２．1川芎注射液重要成分為揮發(fā)油,其中藁本內(nèi)酯含量最高。臨床及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明川芎注射液能克制血小板活化，改善血微循環(huán),減少血管阻力，對(duì)缺血性疾病有顯著療效。川芎揮發(fā)油中多種苯酞類化合物被證明是川芎中起心腦血管作用的重要成分。研究發(fā)現(xiàn)川芎揮發(fā)油可使微循環(huán)解痙,增長(zhǎng)毛細(xì)血管開放數(shù)目,加快血流速度,使聚集的紅細(xì)胞解聚,其中紅細(xì)胞解聚作用尤為顯著,這與川芎活血化瘀作用機(jī)理一致;揮發(fā)油中的藁本內(nèi)酯分解后,除微靜脈外,藥理作用明顯下降甚至消失,這表白盡管藁本內(nèi)酯的分解產(chǎn)物或川芎揮發(fā)油的某些其它成分也許仍有一定的藥理活性,但其作用遠(yuǎn)不如藁本內(nèi)酯強(qiáng)。2．2．2解痙作用川芎揮發(fā)油中的內(nèi)酯類化合物具有平滑肌解痙作用,并可解除乙酰膽堿組織胺引起的氣管平滑肌痙攣,阻止免疫復(fù)合物的形成,對(duì)炎癥有限制作用，對(duì)中性粒細(xì)胞釋放溶酶體功能及趨化性有明顯克制作用,用于哮喘連續(xù)狀態(tài)療效顯著。解熱作用2.2.３川芎揮發(fā)油具有明顯的解熱作用,其機(jī)理也許是川芎揮發(fā)油引起下丘腦組織中5－羥色胺、多巴胺含量增高,通過(guò)DＡ-5-HT鏈環(huán)的作用，最終使體溫調(diào)定點(diǎn)趨于正常3、劑型介紹－５－3.1緩釋制劑含義緩釋制劑指口服后在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按規(guī)定緩慢地非恒速釋放藥物,與相應(yīng)的普通制劑比較,給藥頻率至少減少一半或有所減少，且能顯著增長(zhǎng)患者的順應(yīng)性或療效的制劑。3．2緩釋制劑的特點(diǎn)1.生物半衰期短或需要頻繁給藥的藥物制成緩釋制劑可減少給藥次數(shù)。2.減少了普通劑型給藥所呈現(xiàn)血藥濃度的峰谷現(xiàn)象,使血藥濃度保持在比較平穩(wěn)持久的有效范圍內(nèi),提高了藥物的安全性。3.不宜制成緩釋制劑的藥物有：①生物半衰期很短或很長(zhǎng)的藥物；②單服劑量很大的藥物；③藥效劇烈、溶解度小、吸取無(wú)規(guī)律或吸取差或吸取易受影響的藥物;④在腸中需在特定部位積極吸取的藥物。3.３緩釋制劑類型按給藥途徑分類1、經(jīng)胃腸道給藥片劑（包衣片、骨架片、多層片)、丸劑、膠囊劑(腸溶膠囊、藥樹脂膠囊、涂膜膠囊）等。2、不經(jīng)胃腸道給藥注射劑、栓劑、膜劑、植入劑等。按制備工藝不同，緩釋制劑可分為:骨架型緩釋制劑、包衣緩釋制劑、緩釋水丸、緩釋微囊、多層緩釋片、緩釋膠囊、磁性緩釋制劑、藥樹脂緩釋制劑和緩釋藥物膜劑。3.3.1骨架型緩釋片骨架型緩釋片是臨床上使用較多的口服緩釋制劑種類之一。按其所采用的骨架骨架型緩釋片材料不同,可/不溶性骨架緩釋片、蠟質(zhì)骨架緩釋片、親水凝膠骨架緩釋片和混合材料骨架緩釋片等。①水溶性骨架,常用羧甲基纖維素（ＣＭC）、羥丙基甲基纖維素（ＨPMC）、聚乙烯吡咯烷酮(PＶP)等為骨架材料；②脂溶性骨架,常用脂肪、蠟類物質(zhì)為骨架材料不溶性骨架緩釋片，以不溶于水或水溶性極小的高分子聚合物,無(wú)毒塑料為不溶性骨架緩釋片骨架材料制成的藥片。常用的不溶性骨架材料有：乙基纖維素、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷和聚氧乙烯等。為了調(diào)節(jié)釋藥速率可在處方中加入電解質(zhì)（如氧化鈉、氧化鉀或硫酸鈉等)、糖類（如乳糖、果糖、蔗糖或甘露糖醇等)和親水凝膠（如羥丙甲基纖維素、羥甲基纖維素鈉或西黃蓍膠等）。蠟質(zhì)骨架緩釋片是以惰性脂肪或蠟類等物質(zhì)為骨架材料，與藥物一起制成的蠟質(zhì)骨架緩釋片片劑。常用的蠟質(zhì)骨架材料有:蜂蠟、氫化植物油、合成蠟、硬脂酸丁酯、硬脂酸、巴西棕櫚蠟、甘油硬脂酸酯、丙二醇-硬脂酸酯和十八烷醇等。常用的骨架致孔導(dǎo)劑有聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、聚乙二醇－15０0、-1400、－600和水溶性表面活性劑。親水凝膠骨架緩釋片以親水性高分子聚合物為骨架材料制成。親水凝膠骨架親水凝膠骨架緩釋片材料可分四類①纖維素衍生物（甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥甲基纖維素和羥甲基纖維素鈉等)②非纖維素多糖(如葡萄糖、殼多糖、脫乙酰殼多糖和半乳糖甘露聚糖等）③天然膠(果膠、海藻酸鈉、海藻酸鉀、瓊脂、角叉等膠、刺槐豆膠、爪耳樹膠和西黃蓍膠等）④乙-6-烯基聚合物或丙烯酸聚合物等（如聚乙烯醇和聚羥乙烯934等）混合材料骨架緩釋片是將藥物與上述兩種以上的不溶性蠟質(zhì)和親水凝膠骨架材料互相混合后制成的。３.３.2包衣緩釋制劑包衣緩釋制劑是選用或多種混合包衣材料對(duì)顆粒劑、小丸劑或片劑等包衣。緩溶性蠟質(zhì)包衣緩釋制劑是對(duì)各種含藥小丸或顆粒包以不同厚度的藥用蠟質(zhì),緩溶性蠟質(zhì)包衣緩釋制劑以獲得釋藥時(shí)間長(zhǎng)短不一制劑。常用包衣材料有瓊蠟、硬脂酸、氫化棉籽油和巴西棕櫚蠟等。微孔膜包衣緩釋制劑用微孔膜包衣,常用的微孔包衣材料有乙基纖維素，醋酸微孔膜包衣緩釋制劑纖維素、聚乙烯、聚丙烯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸－聚乙醇酸共聚物,高純度聚氫乙烯、聚碳酸脂、環(huán)氧樹酯、聚酰胺、縮醛聚合物、聚酯、聚氨基甲酸酯、聚酰亞胺、和聚苯乙烯衍生物等，在膜材料溶液中加入可溶性物質(zhì)（如微粉化糖粉等），或其他可溶性高分子材料（如聚乙二醇和甲基纖維素等）作為膜的致孔劑，用以調(diào)節(jié)釋藥速率。胃溶性膜包衣緩釋制劑是用胃溶性薄膜包衣材料制備。常用的有羥丙基纖維胃溶性膜包衣緩釋制劑素,羥丙基甲基纖維素,聚乙烯縮乙醛二乙胺基醋酸和甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-中性甲基丙烯酸酯共聚物。腸溶性膜包衣緩釋制劑,是采用不溶于胃液而溶于腸液的薄膜包衣材料制成以腸溶性膜包衣緩釋制劑往曾采用“ＣAP”、“MCＰ”、“CＡTHP”等纖維素。復(fù)合材料膜包衣緩釋制劑釋制劑是將多種膜材料在溶媒中混溶后,形成復(fù)合材料膜包復(fù)合材料膜包衣緩釋制劑衣液，對(duì)藥物包衣,如聚碳酸鈉-脫乙烯殼多糖聚電解質(zhì)，乙基纖維素與水溶性包衣材料混合使用等。多層包衣膜膜緩釋制劑是以不同濃度的同種包衣材料溶液或不同的包衣材料多層包衣膜膜緩釋制劑溶液依次對(duì)藥物制劑(如顆粒、小丸或片劑)分別包上兩層或多層包衣膜，常用的胃溶性纖維素衍生物有羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、和羥乙基纖維素等；胃溶性聚乙烯衍生物有聚乙烯吡咯烷酮，ＰＶP-乙酸乙烯共聚物、聚乙烯醇縮乙醛－二乙氨基醋酸共聚物和二乙氨基乙基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物等;腸溶性纖維素衍生物有鄰苯二甲酸醋酸纖維素,鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、六氫鄰苯二甲酸醋酸纖維素和六氫鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素等；腸溶性丙烯酸衍生物有甲基丙烯酸甲酯－甲基丙烯酸共聚物等。3．3．3緩釋小丸制劑緩釋小丸制劑常用的胃溶性包衣材料有:阿拉伯膠、胃溶性丙烯酸樹脂、纖維素衍生物（如甲基纖維素、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素等）、明膠、氫化蓖麻油、甘油酯類、聚乙二醇、蠟質(zhì)。腸溶性包衣材料有：陰離子丙烯酸樹脂、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素和蟲膠等。3．3.4緩釋微囊緩釋微囊，是將固體或液體藥物微粒用高分子物質(zhì)或共聚物包裹于表面,形成半滲透性或密封包衣層，常用的包裹材料有：易溶于水的明膠，桃膠,甲基纖維素,羥丙基甲基纖維素,聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇等,不溶于水的乙基纖維素，尼龍和甲基丙烯酸酯共聚物類，可溶于酸性介質(zhì)的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-中性甲基丙烯酸酯共聚物等,可溶于堿性介質(zhì)的陰離子聚合物甲基丙烯酸共聚物、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素和鄰苯二甲酸乙酸乙烯脂等。3.３.5多層緩釋片多層緩釋片,現(xiàn)代多層壓片機(jī)為緩釋制劑的制備技術(shù)開辟一新途徑。些機(jī)器使兩層或三層釋藥速率各不相同的顆粒壓成片劑。其中一層較堅(jiān)硬,以使片劑輸經(jīng)腸-7-道時(shí)大部分時(shí)間可保持劑型的完整性。常用輔料羥甲基纖維素、磷酸鈣、乳糖、高嶺土、甘露醇、淀粉蔗糖、葡萄糖等。3.3.６緩釋膠囊緩釋膠囊通常是將藥物制成包衣厚度不同的小丸、顆粒、小珠和微囊等，加入適量硬膠殼內(nèi)制成，也可將藥物溶于或混懸于不同的溶媒或不同的輔料骨架材料混勻填充入膠丸制成。采用玉米膠和蟲膠也有微晶纖維素等輔料包衣。3.3.7藥樹脂緩釋制劑藥樹脂緩釋制劑用離子互換原理研究口服緩釋、控釋制劑。常用輔料乙基纖維素等。３．3.8磁性緩釋制劑磁性緩釋制劑是在外磁場(chǎng)的導(dǎo)引下，使制劑吸著在消化道的病灶區(qū)或癌變區(qū)，然后緩釋出藥物,口服制劑所用詞性材料系對(duì)人體無(wú)毒性、具有較高的磁導(dǎo)率的碳基鐵等純鐵、磁鐵礦、正鐵酸鹽、γ－三氧化二鐵、鐵鎳合金、鐵鋁合金和鐵鈷合金等。常用輔料做賦形劑可采用乙基纖維素、聚乙酸乙烯酯、甲基丙烯酸或甲基丙烯甲酯等高分子聚合物。制備時(shí)還應(yīng)加適量聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸鎂充足混合。3.3.9緩釋藥物膜劑將藥物包裹在多聚物薄膜隔室內(nèi)，或溶解分散在多聚物膜片中而制成的緩釋膜狀制劑。常用水溶性膜材料有聚乙烯醇、羥甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮，海藻酸鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和鄰苯-甲酸醋酸纖維素等。不溶于水有乙基纖維素、醋酸纖維素、乙烯－乙酸乙烯共聚物等。可生物降解的膜材料有聚乳酸和聚二甘醇酸-乙二醇等。從上面各種制備緩釋制劑的輔料很多?，F(xiàn)有也許用于商品生產(chǎn)的輔料可以歸納為以下40多種：天然產(chǎn)物及其簡(jiǎn)樸提取物如巴西棕櫚蠟、鯨蠟、玉米膠、瓊脂、海藻酸鈉、明膠、蟲膠、果膠、爪耳樹膠、角叉菜膠、刺槐豆膠、西黃蓍膠和膽甾醇。纖維素衍生物有乙基纖維素、甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥甲基纖維素和羥甲基纖維素鈉。丙烯酸樹脂有甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-中性甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸乙酯－甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸－丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸三甲銨酯-丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸三甲銨酯－甲基丙烯酸酯共聚物和丙烯酸-甲基丙烯酸酯。乙烯基聚合物有聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚羥乙烯和聚氫乙烯。其他尚有十八烷醇、甘油－硬脂酸酯、尼龍、糊精、殼多糖、脫乙酰殼多糖、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二辛酯、硬脂酸、葡萄糖、聚乙二醇、聚丙烯和聚硅氧烷。3.4作用原理緩釋片具有一種凝膠基質(zhì)，可以控制藥物的溶出速度及釋放,并隨著PH值的不同，藥物的溶出速度和釋放速度也不同，達(dá)成緩釋的目的。-8-三、工藝路線１、川芎緩釋片的制備工藝路線圖川芎前解決流程圖1.1川芎前解決流程圖原藥材川芎挑選清洗切藥破碎干燥粉碎滅菌包裝存放涉及的設(shè)備有：涉及的設(shè)備有:洗藥機(jī)、剁刀式切藥機(jī)、破碎機(jī)、靶式氣流粉碎機(jī)、微波滅菌機(jī)等。-9-1.2川芎緩釋片制備工藝路線凈藥材煎煮炮制提取揮發(fā)油制劑包裝存放涉及的設(shè)備：涉及的設(shè)備：動(dòng)態(tài)提取生產(chǎn)線、蝶片式離心機(jī)、噴霧干燥機(jī)、乙醇回收裝置、藥材上料系統(tǒng)、出渣系統(tǒng)(含壓渣）、超臨界萃取裝置等。2、川芎緩釋片的制備工藝具體描述2.1川芎藥材產(chǎn)地的選擇川芎的古本草名為芎穹，唐朝及以前芎穹特有歷陽(yáng)（安徽和縣)、蜀(四川）、秦川(甘肅天水）三個(gè)產(chǎn)地。隨著不斷引種，歷史上出現(xiàn)了川芎（四川)、西芎(甘肅)、撫芎(又名茶芎,產(chǎn)地江西）、臺(tái)芎〔浙江）、廣芎(廣東)、云芎（云南),但均以四川產(chǎn)的川芎為最佳。2.2川芎緩釋片的制備工藝-1０-除去雜質(zhì)。２.２．1凈制洗凈,潤(rùn)透，切薄片。2．2.2切制干燥溫度為50℃,干燥時(shí)間4．5h。2.2.3干燥2.2.4粉碎粉碎川芎時(shí)應(yīng)盡量與其他藥物共同粉碎,如必須單獨(dú)粉碎時(shí)，應(yīng)特別注意加強(qiáng)自我防護(hù)及粉碎間的通風(fēng)２.2.5滅菌川芎中有揮發(fā)成分就盡量不能高壓蒸汽滅菌。巴氏消毒６0℃左右就可以了。２．2.６煎煮通過(guò)對(duì)不同煎煮方法和時(shí)間的考察，發(fā)現(xiàn)其對(duì)川芎揮發(fā)油含量均有不同限度的影響。川芎揮發(fā)油含量結(jié)果是浸泡后下＞浸泡后直接煎煮>直接后下,再分別煎煮5，10，2０，30mｉn，以煎煮10min為最高;浸膏得率以浸泡后下最高。說(shuō)明川芎入煎劑宜浸泡后下。由于川芎的有效成分涉及揮發(fā)性成分和非揮發(fā)性成分,在臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)根據(jù)需要區(qū)別應(yīng)用：若應(yīng)由揮發(fā)性成分發(fā)揮重要療效時(shí)，其煎煮時(shí)間應(yīng)控制在10min左右,若由非揮發(fā)性成分發(fā)揮重要療效時(shí)，其煎煮時(shí)間應(yīng)至少在３0ｍin以上，或者根據(jù)臨床需要采用其他制劑。2．2.7炮制１.酒制酒川芎（1）取凈川芎片,用黃酒拌勻，潤(rùn)透,置鍋內(nèi)用文火加熱,炒干，取出，放涼。每川芎片100ｋg,用黃酒１０kg。（２）取川芎,洗凈，置容器內(nèi),加入酒與適量清水，使吸盡潤(rùn)透后，蒸3-４小時(shí),取出，切薄片，曬干。每川芎100kg，用白酒1０kg。（３)取原藥材洗凈,加水浸1天,煮至內(nèi)心金黃色為度，撈起,保存原汁，加酒悶1夜，曬干,再用原汁潤(rùn)透切片，干燥。每川芎l00ｋg用酒地１ｋg。2．炒制(１)炒黃取川芎片，置鍋內(nèi)，用文火炒至黃色,取出，放涼。（2)炒焦取川芎片，置鍋內(nèi),用文火炒至微焦。３．麩制將鍋燒熱，撒下麥麩,至冒煙時(shí)加入川芎片,炒至深黃色,取出,篩去麩，放涼。每川芎片100kg,用麩皮18kg。4．酒、麩制用酒拌勻川芎片，將鍋燒熱。加入麩皮，炒至深黃色,取出，篩去麩,放涼。每川芎片1０0kg，用白酒1０kg。川芎各炮制品，其揮發(fā)油含量均較生品有不同限度的減少。說(shuō)明炮制可去其油，緩和其辛溫燥烈之性。揮發(fā)油含量（ml/100g）由高到低順序?yàn)椋?gt;酒炙品＞醋炙品>炒黃品>酒煮品;加輔料炮制（酒制和醋炙）后，揮發(fā)油中低沸點(diǎn)組分有多增長(zhǎng)，高沸點(diǎn)組分的峰數(shù)和峰位無(wú)明顯變化,炒黃品與生品的組分基本一致。從揮發(fā)油分析結(jié)果可看出:酒制法較其它方法可以最大限度保存揮發(fā)油成分，酒炒使揮發(fā)油減少適中，輔料酒又起協(xié)同作用，增強(qiáng)活血行氣之功效。這樣既去油緩和藥性,又有協(xié)同作用，因此認(rèn)為酒炒法為川芎較為抱負(fù)的炮制方法。2．２．8提取揮發(fā)油１、ＣＯ2超臨界(SFE-ＣO２）萃取取凈制川芎,粉碎成細(xì)粉,在40℃、2５0kｇ／cm壓力下萃取,得澄明橙紅色液狀-1１-物。2、水蒸氣蒸餾取凈制川芎,加5倍量水,浸泡２4h,用揮發(fā)油提取器水蒸氣蒸餾4ｈ，得油水混合物,除去雜質(zhì),用無(wú)水Ｎａ２SO4脫水，得黃色液狀揮發(fā)油。３、雙提法提取凈制川芎，加水8倍量,提取揮發(fā)油8ｈ，收集揮發(fā)油備用。水提液部分趁熱濾過(guò),濾液濃縮至相對(duì)密度1.01~１．02(55～6０℃);加入95%乙醇使其達(dá)含醇量60%,冷藏２４h。取出,濾過(guò).濾液回收乙醇至無(wú)醇昧，濃縮至稠膏狀,8０℃減壓干燥。４、不同濃度乙醇提取取凈制川芎，分別用70％、８０%、90%乙醇提取兩次,溶媒量分別為8倍、6倍;提取時(shí)間分別為2ｈ、lh。醇提取液合并，回收乙醇至無(wú)醇味，濃縮至稠膏狀,80℃減壓干燥。本工藝過(guò)程用ＣO2超臨界（溫度３1.3℃，壓力7．15MPａ）萃取。CO２超臨界萃取分離原理是運(yùn)用超臨界ＣＯ2對(duì)某些特殊天然藥物產(chǎn)物具有特殊溶解作用,運(yùn)用超臨界CO２的溶解能力與其密度關(guān)系,即運(yùn)用壓力與溫度對(duì)超臨界ＣＯ2溶解能力的影響而進(jìn)行的。在超臨界狀態(tài)下,將超臨界CO2與待分離的物質(zhì)接觸，使其有選擇性的把極性大小、沸點(diǎn)高低和分子量大小的成分依次萃取出來(lái)。當(dāng)然,相應(yīng)各壓力范圍所得到的萃取物不也許是單一的,但可以控制條件得到最佳比例的混合成分，然后借助減壓、升溫的方法使超臨界流體變成普通氣體,被萃取物質(zhì)則完全或基本析出,從而達(dá)成分離提純的目的,所以超臨界CＯ2萃取過(guò)程是由萃取和分離組合而成的。超臨界萃取裝置萃取供應(yīng)系統(tǒng)、低溫系統(tǒng)、高壓系統(tǒng)、萃取系統(tǒng)、分離系統(tǒng)、改性劑供應(yīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)。２.2.９制劑由于川芎揮發(fā)油不穩(wěn)定及易揮發(fā),對(duì)藥物的穩(wěn)定性及療效有很大影響,故采用β-環(huán)糊精（β-ＣD）對(duì)川芎油進(jìn)行包合實(shí)驗(yàn),以使其粉末化,減少其揮發(fā)性,增長(zhǎng)溶解性和穩(wěn)定性，便于制成多種劑型,提高療效。包合物制備方法:1．飽和水溶液法取β-CD,加一定量的蒸餾水，在規(guī)定溫度下配制成飽和溶液,緩慢定量滴加揮發(fā)油,保溫?cái)嚢枰欢ㄆ陂g,使成混懸態(tài),冷藏24h,抽濾，得白色沉淀物,用石油醚清洗,干燥，即得。２.超聲波法取β－ＣＤ制成規(guī)定溫度下的飽和溶液，定量滴加揮發(fā)油，置超聲波清洗器中按規(guī)定期間超聲解決,冷藏24h,抽濾,用石油醚清洗,干燥,即得。3.膠體磨法取β-ＣD置膠體磨中，加適量蒸餾水，在規(guī)定溫度下緩慢加入定量揮發(fā)油,按規(guī)定期間研磨,冷藏２4h,抽濾,用石油醚清洗,干燥，即得。包合方式及包合時(shí)間對(duì)包合效果有極顯著影響。最佳工藝條件為揮發(fā)油與β-CＤ比例為1∶9，采用膠體磨法,在60℃時(shí)研磨90min。－１2-β-CD四、討論１、提取揮發(fā)油方法的選擇１．1對(duì)出膏率的影響出膏率從大到小的順序?yàn)椋?％醇提>８０％醇提>90%醇提>雙提法＞CO２超臨界萃取。1.2工藝路線評(píng)價(jià)雙提法優(yōu)點(diǎn)為操作簡(jiǎn)樸、成本低,出膏率小于醇提法。缺陷為揮發(fā)油提取程長(zhǎng)。醇提法優(yōu)點(diǎn)為對(duì)川芎的有效成分提取較完全，缺陷是出膏率較高。CO2超臨界萃取法對(duì)有效成分提取較完全，出膏率較低，有助于制劑成型。缺陷是生產(chǎn)成本較高。1.3水蒸氣蒸餾法與ＳＦE-CＯ2法比較水蒸氣蒸餾法與SFESFE水蒸氣蒸餾法收油率為0．015%,從中分離鑒定了12個(gè)成分，重要為亞油酸（相對(duì)含量5２.8％)、棕櫚酸(相對(duì)含量３１.0%),而有效成分藁本內(nèi)酯為1.9６%；SFE法收油率為3.７5%，從中分離鑒定了32個(gè)成分,藁本內(nèi)酯的相對(duì)含量為57.2%,亞油酸含量為25.1%。水蒸氣蒸餾法中熱不穩(wěn)定及易氧化的成分較少，而SFE法提取物中則相對(duì)較多。這說(shuō)明超臨界流體萃取過(guò)程中排除了有關(guān)化學(xué)成分遇氧氧化和見(jiàn)光反映的也許性,萃取物可以保持其自然風(fēng)味,還可萃取出一系列烷烴類、有機(jī)酸及其酯類成分。(1）水蒸氣蒸餾樣品不含脂肪酸,脂肪酸酯相對(duì)含量也較少;而ＳＦE所得揮發(fā)油尚具有較多的脂肪酸、脂肪酸酯。（2)水蒸氣蒸餾樣品中藁本內(nèi)酯相對(duì)含量較ＳFE相應(yīng)增高;ＳFＥ所得揮發(fā)油中－13-雖然內(nèi)酯類成分相對(duì)含量較低,但總揮發(fā)油提取率遠(yuǎn)高于水蒸氣蒸餾所得樣品,因此實(shí)際含量較水蒸氣蒸餾高。究其因素,重要是由于水蒸氣蒸餾法會(huì)引起某些成分的破時(shí)間短的優(yōu)點(diǎn)，可大量保存壞和丟失，而SＦＥ萃取溫度低，系統(tǒng)密閉，具有萃取效率高、對(duì)熱不穩(wěn)定及易氧化的成分,一些萜烯類物質(zhì)不易損失,而脂肪族也能被萃取,更能真實(shí)反映藥材中的化學(xué)組分選擇SＦESＦE故選擇SFE-ＣO2法。2、萃取條件的選擇（萃取壓力、溫度、靜態(tài)萃取時(shí)間、動(dòng)態(tài)萃取量、改性劑加入量)2.1萃取壓力的選擇先在不加改性劑的情況下,選萃取溫度為４0℃,靜態(tài)時(shí)間5miｎ,動(dòng)態(tài)流量5ml，改變壓力從13．８MPａ至４8．３MＰa+每隔6.８9５ＭPa萃取測(cè)定一個(gè)點(diǎn)，結(jié)果隨著壓力的增長(zhǎng),萃取效率隨之增長(zhǎng)，當(dāng)壓力超過(guò)4１.4MPa時(shí)．萃取效率反而下降，因此，選擇41.4MPa為最佳萃取壓力。２.2萃取溫度的選擇固定壓力為41.ＭＰa，４靜態(tài)時(shí)間５raｉn，動(dòng)態(tài)量5ml，溫度從40~80℃+每隔l0℃取一個(gè)點(diǎn)。在４0～60℃區(qū)間內(nèi),由于萃取物質(zhì)揮發(fā)性隨溫度增長(zhǎng)而上升，故萃取效率上升，但在高溫區(qū)時(shí),則溫度上升，萃取效率反而下降,因此,選擇溫度60℃。2.3靜態(tài)萃取時(shí)間的選擇在本實(shí)驗(yàn)中,我們?cè)O(shè)立了靜態(tài)時(shí)間為2，5，１0,15，20rain5個(gè)點(diǎn)。從２－10ｍin,提取率隨時(shí)間的增長(zhǎng)而增長(zhǎng);15ｍiｎ，20rain時(shí)的提取效率與10mｉn時(shí)相近，因此+選擇10raiｎ作為萃取時(shí)間。2.4動(dòng)態(tài)流量的選擇在對(duì)2ml，5ml,10ml,15mｌ,20ml定點(diǎn)考察時(shí),可以發(fā)現(xiàn),萃取效率于1０ｍl最高，且再多體積時(shí),效率近似,因此,實(shí)驗(yàn)中采用1０mｌ作為動(dòng)態(tài)萃取量。2.5改性劑加入量的選擇改性劑乙醇加入量從0l～０.6ml，每0．１mｌ為1個(gè)點(diǎn)。改性劑加入對(duì)提高萃取效率有一定作用，但改性劑濃度過(guò)高反而使萃取效率下降。因此,在實(shí)驗(yàn)中，選擇乙醇量為0.４ml。3、緩釋制劑的選擇、口服緩釋制劑一般都是通過(guò)藥物的溶出、擴(kuò)散、滲透及離子互換等特性加以控制的。在不少情況下，重要是通過(guò)選擇適宜的輔料，采用制劑技術(shù)來(lái)達(dá)成延緩釋藥目的。設(shè)計(jì)緩釋藥物制劑應(yīng)考慮藥物自身理化性質(zhì)的影響，如晶型的類型,藥物的溶解度、分派系數(shù),藥物在消化液中的穩(wěn)定性及體內(nèi)吸取與血漿蛋白的結(jié)合率,藥物ＰKＡ值與生物膜通透性間的關(guān)系等。同時(shí)，也要考慮生理因素對(duì)緩釋劑型性能的影響：藥物的吸取、分布、代謝、藥物作用的緩釋時(shí)間、治療指數(shù)及疾病狀況等。由于川芎揮發(fā)油不穩(wěn)定及易揮發(fā),對(duì)藥物的穩(wěn)定性及療效有很大影響,故采用β2環(huán)糊精(β-CＤ)對(duì)川芎油進(jìn)行包合實(shí)驗(yàn),以使其粉末化,減少其揮發(fā)性,增長(zhǎng)穩(wěn)定性,便于制成多種劑型，提高療效。4、包合物制備方法的選擇包合物制備方法的選擇包合方式及包合時(shí)間對(duì)包合效果有極顯著影響。-14-最佳工藝條件為揮發(fā)油與β-CD比例為1∶9,采用膠體磨法,在６0℃時(shí)研磨9０ｍiｎ。包合率是衡量包合效果的重要指標(biāo),包合率越高說(shuō)明包合效果越好。稱取包合物10g,精密稱定,置500mL圓底燒瓶中，加蒸餾水200mL,照上述方法測(cè)定揮發(fā)油量,計(jì)算制備10g包合物所需揮發(fā)油加入量，按下述公式計(jì)算包合率。包合物中揮發(fā)油量＝包合率（1００％）揮發(fā)油加入量*回收率＊100%五、展望長(zhǎng)期以來(lái),人們認(rèn)為川芎中重要有效成分為生物堿類(如川芎ｔetrａmｅthｙlpｙrazineTMP)、酚酸類(如阿魏酸)和揮發(fā)油類(如藁本內(nèi)酯),特別是川芎嗪被認(rèn)為是川芎中重要起活血化瘀作用的化合物。然而,卞幕唐通過(guò)大量實(shí)驗(yàn)證明川芎中川芎嗪含量非常低,大約占川芎中的千萬(wàn)分之幾，所以川芎嗪不是川芎能治病的重要活性成分，而是別的成分起作用。李松林等在川芎乙醇提取物中也未檢測(cè)到川芎嗪。由此可見(jiàn),川芎揮發(fā)油,特別是其中的苯酞類化合物在川芎所起的藥理作用中起較大作用。日本曾以苯酞類成分評(píng)價(jià)川芎的質(zhì)量。苯酞類成分具有心腦血管、抗驚厥、解痙平喘、鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛等多種生理活性。丁基苯酞是川芎揮發(fā)油中的成分之一，目前可進(jìn)行人工合成。研究發(fā)現(xiàn),丁基苯酞是一個(gè)對(duì)腦缺血性疾病有明顯效果而毒副作用低的藥物,目前正進(jìn)行臨床研究。由上述可見(jiàn)，川芎中揮發(fā)油成分，特別是其中的苯酞類成分研究潛力很大。目前，隨著對(duì)于川芎揮發(fā)油的逐漸結(jié)識(shí),已有多家醫(yī)藥研發(fā)公司將川芎揮發(fā)油制劑作為新藥上報(bào)國(guó)家SＦDA,也許不久人們就會(huì)在臨床中使用現(xiàn)代工藝制備而得的川芎揮發(fā)油制劑，造福人類健康。-1５-六、參考文獻(xiàn)[1]王文祥,顧明,蔣小剛,等.川芎化學(xué)成分研究[J].中草藥,20２3,33(１)：4-5[２］張達(dá)磊,李桂生.川芎揮發(fā)油的研究進(jìn)展［J］.時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥,20２3,16（7)[3]中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所等．中藥志［Ｍ］.北京：人民衛(wèi)生出版社，１959：69[４]趙臨襄．化學(xué)制藥工藝[M]．北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,20２3.1[５］林啟壽.中草藥成分化學(xué)[M].北京：科學(xué)出版社,1997．222［６]趙海霞，陳浩,田景振.環(huán)糊精包合技術(shù).山東中醫(yī)志,2０2３,19(4):241.[７］李玲,陣志強(qiáng)李修椽．超臨界流體萃取法在中藥材質(zhì)量控制中的應(yīng)用．藥學(xué)學(xué)報(bào)，1９９５3０（2)：1３３[8］孔令義.中藥制藥化學(xué)[Ｍ].北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社.2０23.1[9]陸彬.藥物新劑型與新技術(shù)．北京:人民衛(wèi)生出版社，1998.２4.[10］謝秀瓊.中藥新制劑開發(fā)與應(yīng)用[M]．第二版.北京：人民衛(wèi)生出版社,20２3.2５４-256[11]李慧,王一濤．不同方法提取川芎揮發(fā)油的比較分析[J].中國(guó)中藥雜志,20２3，２8(４)：3792380．[12]洪英，季芳.川芎中揮發(fā)性化學(xué)成分的研究[J].中國(guó)藥業(yè)，2023，1２(6):31２32[１3]林啟壽.中草藥成分化學(xué)［Ｍ]．北京：科學(xué)出版社，19７７：222.[14]吳廣通，石力夫,余建國(guó).超臨界流體萃取法對(duì)川芎揮發(fā)油成分的研究［Ｊ]．藥學(xué)服務(wù)與研究,2023：61.－16－本TXT由“文庫(kù)寶”下載:化學(xué)制藥工藝實(shí)例——第五章化學(xué)制藥工藝實(shí)例對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛)對(duì)乙酰氨基酚(撲熱息痛）的生產(chǎn)工藝撲熱息痛的基本性質(zhì)與藥理效果對(duì)乙酰氨基酚又稱撲熱息痛，對(duì)乙酰氨基酚又稱撲熱息痛化學(xué)名為：N-（4-羥基苯基）乙酰胺本品為白色、類白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末。無(wú)臭,味微苦。在熱水或乙醇中易溶,在丙酮中溶解,在水中微溶。熔點(diǎn)為１6８～172℃。第一節(jié)合成路線及其選擇一、結(jié)構(gòu)分析二、對(duì)氨基苯酚的合成路線至第二節(jié)一、結(jié)構(gòu)分析對(duì)乙酰氨基苯酚上有兩個(gè)功能基:乙酰氨基苯酚上有兩個(gè)功能基：乙酰氨基苯酚上有兩個(gè)功能基——可以根據(jù)形成乙酰基羥基乙?；土u基乙?；u基的化學(xué)反映類型來(lái)區(qū)分。通過(guò)上述分析，在苯環(huán)對(duì)位上引入氨基羥基氨基和羥基氨基羥基，得到對(duì)氨基苯酚,而對(duì)氨基苯酚則是合成各條路線共同的中間體。對(duì)氨基苯酚則是合成各條路線共同的中間體對(duì)氨基苯酚返回二、對(duì)氨基苯酚的合成路線——目前重要有三條合成路線目前重要有三條合成路線:目前重要有三條合成路線（一)、以對(duì)硝基苯酚鈉為原料的合成路線(二)、以苯酚為原料的合成路線（三）、以硝基苯為原料的合成路線返回（一)、以對(duì)硝基苯酚鈉為原料的合成路線)、以對(duì)硝基苯酚鈉為原料的合成路線合成反映式HCl酸化Ｆｅ屑+HＣl還原CＨ3ＣＯOＨ乙?；瘜?duì)硝基苯酚鈉→對(duì)硝基苯酚→對(duì)氨基苯酚→對(duì)乙酰氨基苯酚（二）、以苯酚為原料的合成路線)、以苯酚為原料的合成路線１、苯酚亞硝化法、2、苯酚硝化法、返回１、苯酚亞硝化法苯酚在冷卻下(0~5℃)，與亞硝酸鈉和硫酸作用生成對(duì)亞硝基苯酚;再還原即得對(duì)氨基苯酚。反映特點(diǎn)分析:工藝路線成熟，收率可達(dá)８0-85%反映特點(diǎn)分析缺陷是用硫化鈉作還原劑,成本偏高。應(yīng)用價(jià)值:應(yīng)用價(jià)值在對(duì)硝基苯酚鈉供應(yīng)局限性的情況下,可用此條路線作補(bǔ)充。返回2、苯酚硝化法由苯酚硝化可得對(duì)硝基苯酚；反映是須冷卻（0～5℃）,且有二氧化氮?dú)怏w產(chǎn)生。反映特點(diǎn)分析：反映特點(diǎn)分析收率較高，鄰位體產(chǎn)量?jī)H占對(duì)位體的十分之一，可以補(bǔ)充對(duì)硝基苯酚鈉的局限性。反映時(shí)須冷卻,且有二氧化氮產(chǎn)生，對(duì)設(shè)備規(guī)定較嚴(yán)。用混酸作硝化劑，“三廢”解決困難。返回(三）、以硝基苯為原料的路線)、以硝基苯為原料的路線——硝基苯為價(jià)廉易得的大宗化工原料,它可用鋁屑硝基苯為價(jià)廉易得的大宗化工原料,硝基苯為價(jià)廉易得的大宗化工原料還原或電解或催化氫化等方法直接制備對(duì)氨基苯酚。鋁屑還原法電解還原法催化氫化法返回小結(jié):上述幾條工藝路線各有特點(diǎn)，小結(jié)：上述幾條工藝路線各有特點(diǎn)，對(duì)硝基苯酚鈉是基本的合成路線。是基本的合成路線。第二節(jié)對(duì)氨基苯酚的生產(chǎn)工藝原理及其過(guò)程對(duì)氨基苯酚在工業(yè)上重要有兩條合成路線：對(duì)氨基苯酚在工業(yè)上重要有兩條合成路線：一條是——以苯酚為原料一條是以苯酚為原料，經(jīng)亞硝化和用硫化鈉以苯酚為原料還原而得。一條是——以對(duì)硝基苯酚鈉一條是對(duì)硝基苯酚鈉為原料，用Fe屑—對(duì)硝基苯酚鈉鹽酸還原而得。對(duì)亞硝基苯酚)為原料的路線一、以苯酚(對(duì)亞硝基苯酚為原料的路線以苯酚對(duì)亞硝基苯酚(1）工藝原理）（2)工藝過(guò)程）返回（1）工藝原理主反映:對(duì)亞硝基苯酚與硫化鈉溶液共熱很容易生成對(duì)氨基苯酚——它是個(gè)顯著的放熱反映,只需在38-４8℃即可進(jìn)℃行反映，在生產(chǎn)工藝上必須注意溫度的控制?！窃趬A性溶液中還原堿性溶液中還原,生成的對(duì)氨基苯酚鈉可堿性溶液中還原用稀硫酸中和，使對(duì)氨基苯酚游離析出。上述反映若反映不完全，會(huì)產(chǎn)生大量的副反映①、上述反映若反映不完全，會(huì)產(chǎn)生大量的副反映②、反映工藝條件的選擇返回從反映式看出此工藝有哪些工藝參數(shù)需要控制或需進(jìn)行優(yōu)化?②、反映工藝條件的選擇——因此,用硫化鈉還原對(duì)亞硝基苯酚制備對(duì)氨基苯酚過(guò)程中,為了避免許多中間產(chǎn)物的混入，就必須探討反映溫度和配比。硫化鈉的配料比反映溫度的控制中和時(shí)的pH值中和時(shí)的值、溫度和加酸速度返回(2)工藝過(guò)程——在攪拌下，在反映罐內(nèi)提前加入規(guī)定量的硫化鈉溶液（濃度為３８~４５％)，將對(duì)亞硝基苯酚以小塊緩緩加入。隨時(shí)用冰控制反映溫度38～48℃。1小時(shí)內(nèi)加完對(duì)亞硝基苯酚。要防止一次加料過(guò)多,形成局部酸性過(guò)大而析出硫磺?！从惩戤叄瑢⒎从骋撼槿胫泻凸?（為什么這里不采用一勺燴工藝?一勺燴工藝?）加入2~3倍量的水稀釋,在40℃以下時(shí),用２0％硫酸中和到pＨ=9左右，逐漸有硫化氫氣體逸出。中和到達(dá)終點(diǎn)時(shí),由大量硫化氫泡沫產(chǎn)生,應(yīng)注意勞動(dòng)保護(hù)?！x心甩濾,得對(duì)氨基苯酚粗品,其中具有少量硫磺。——對(duì)氨基苯酚粗品用沸水溶解,加入活性炭脫色、氨基苯酚粗品用沸水溶解,加入活性炭脫色、氨基苯酚粗品用沸水溶解過(guò)濾,以除去硫磺。過(guò)濾，以除去硫磺。冷卻結(jié)晶,過(guò)濾得產(chǎn)品。冷卻結(jié)晶，過(guò)濾得產(chǎn)品。收率為75～7８％。?！从衬敢嚎苫厥崭碑a(chǎn)物硫代硫酸鈉。返回二、以對(duì)硝基苯酚（對(duì)硝基苯酚鈉）為原料的路以對(duì)硝基苯酚（對(duì)硝基苯酚鈉)線（1)工藝原理）（2）工藝過(guò)程）返回(1)工藝原理——用Fe屑—鹽酸還原對(duì)硝基苯酚,即可制備成對(duì)氨用屑鹽酸還原對(duì)硝基苯酚鹽酸還原對(duì)硝基苯酚,基苯酚。基苯酚?！襁@是一個(gè)放熱反映,生產(chǎn)工藝上必須注意反映溫度的控制；●在生產(chǎn)上還原產(chǎn)物對(duì)氨基苯酚往往帶褐色對(duì)氨基苯酚往往帶褐色;對(duì)氨基苯酚往往帶褐色●鐵的反映機(jī)理鐵的反映機(jī)理比較復(fù)雜,反映后產(chǎn)生大量鐵泥，鐵的反映機(jī)理鐵泥的綜合運(yùn)用和環(huán)境污染都是工業(yè)上急待解決的問(wèn)題。返回(2)工藝過(guò)程→將水(或上批母液)升溫至60℃以上,加入鐵屑,然后加入鹽酸，攪拌升溫產(chǎn)生ＦｅCl2?！粒?℃以上時(shí),分次投入對(duì)硝基苯酚和鐵屑。保持劇烈反映,并隨時(shí)用棒沾取反映液滴在潔凈濾紙上，觀測(cè)尚未反映的對(duì)硝基苯酚的黃色黃色來(lái)判黃色定反映終點(diǎn)。這個(gè)過(guò)程，既要保持劇烈反映,又要防止溢料。◆上述過(guò)程中，要適時(shí)補(bǔ)加適量的母液或水來(lái)控制反映?！魟×曳从?，可得粒狀結(jié)晶,質(zhì)量好。若時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，吸附雜質(zhì)多，質(zhì)量差?！从惩戤吅?慢慢加入粉狀的碳酸鈉調(diào)節(jié)值在調(diào)節(jié)pH值在調(diào)節(jié)7.0—7.2。預(yù)熱至100℃的水或母液壓入還原罐，并加熱至１05℃,靜置沉淀Fｅ泥后，保溫過(guò)濾。→結(jié)晶罐中提前將適量亞硫酸氫鈉加入。濾液抽入結(jié)晶罐內(nèi),濾餅用水或母液洗滌數(shù)次,鐵泥抽干棄去?！Y(jié)晶罐冷卻至２5℃結(jié)晶，過(guò)濾，得對(duì)氨基苯酚。本步收率可達(dá)9０—９5%，,本步收率可達(dá)母液可用于下批料套用。母液可用于下批料套用。返回第三節(jié)對(duì)乙酰氨基苯酚的生產(chǎn)工藝原理及其過(guò)程一、工藝原理二、工藝過(guò)程至第四節(jié)一、工藝原理１【主反映】：主反映】對(duì)氨基苯酚與醋酸加熱脫水，對(duì)氨基苯酚與醋酸加熱脫水,便生成對(duì)乙酰氨基苯酚這是個(gè)可逆反映可逆反映，通常采用蒸餾去水的方法,使反映趨于完全，以提可逆反映高收率?！枰姆从硹l件需要的反映條件:需要的反映條件反映在148℃下進(jìn)行,一般控制在１２0—1４0℃。由于反映溫度較高，℃對(duì)乙酰氨基苯酚又也許與空氣中的氧氣作用，生成亞胺醌及其聚合物等，致使產(chǎn)品變成深褐色或黑色，故通常加入少量抗氧劑（如亞硫酸氫鈉等)。故通常加入少量抗氧劑（故通常加入少量抗氧劑如亞硫酸氫鈉等)２【副反映】副反映】乙酰化反映也許發(fā)生的副反映——都是由于對(duì)氨基苯酚在較高溫度下引起的。３反映原理①、對(duì)氨基苯酚也可用醋酐作乙?；瘎┢鋬?yōu)點(diǎn)是:反映迅速，反映溫度較低,且容易控其優(yōu)點(diǎn)是：反映迅速，制副反映。缺陷是：價(jià)格昂貴。制副反映因此，工業(yè)生產(chǎn)多采用稀醋酸（35～40％)。乙?；从呈强赡娣从?如何保證產(chǎn)品收率的提高？②、乙?；从呈强赡娣从?如何保證產(chǎn)品收率的提高？——應(yīng)采用以下措施：必須嚴(yán)格控制醋酸用量、蒸餾速度和蒸出酸的濃度三者之間的關(guān)系↓蒸餾過(guò)快，則蒸出酸的濃度較高,蒸出水量就相應(yīng)減少,冰醋酸用量蒸餾過(guò)快就要相應(yīng)增長(zhǎng),才干達(dá)成同一脫水量。如蒸餾速度適當(dāng),有適量的醋酸冷凝回流，蒸出的醋酸濃度就會(huì)減少,如蒸餾速度適當(dāng)蒸出的水量就會(huì)相應(yīng)增長(zhǎng)，達(dá)成同一脫水量的醋酸用量就會(huì)減少。因此,可以說(shuō)收集的稀醋酸濃度較小者,脫水量較多，因此,可以說(shuō)收集的稀醋酸濃度較小者,脫水量較多,收率較高。反之，收率就較低。率較高。反之，收率就較低結(jié)論:結(jié)論:乙?；瘯r(shí),①乙酰化時(shí)，采用適當(dāng)?shù)姆逐s裝置嚴(yán)格控制蒸餾速度和脫水量是個(gè)關(guān)鍵。和脫水量是個(gè)關(guān)鍵。②另一個(gè)有效的脫水方法是采用三元共沸的原理把乙酰化生成的水及時(shí)蒸出，使乙?；从惩耆??；傻乃皶r(shí)蒸出，使乙?；从惩耆?節(jié)約原材料。材料。返回二、工藝過(guò)程——上工序得來(lái)的對(duì)氨基苯酚結(jié)晶，用3—5%的亞硫酸鈉溶液洗滌一次,取樣計(jì)算其含量——按折純量投入反映罐，再投入規(guī)定量的稀醋酸（３5～4０%）和冰醋酸。加熱回流，同時(shí)蒸出稀醋酸。每小時(shí)出酸量保持在投入稀醋酸量的１/10左右——待蒸出的稀醋酸量為投入稀醋酸量的1/２時(shí)，再加入冰醋酸和醋酐的混合液，繼續(xù)加熱回流,并緩慢蒸出稀醋酸。約三小時(shí)后升溫到