第05章 細(xì)菌耐藥性

第6章

細(xì)菌的耐藥性

抗菌藥物概念抗菌藥物（antibacterialagents）

指對(duì)病原菌具有抑制或殺滅作用、用于預(yù)防和治療細(xì)菌性感染的藥物，包括抗生素（antibiotics）和化學(xué)合成的藥物?？股兀╝ntibioticagents）：

微生物在其代謝過(guò)程中產(chǎn)生的能殺滅或抑制其它特異病原微生物的產(chǎn)物?？股胤肿恿啃。蜐舛染湍馨l(fā)揮其生物活性，有天然和人工半合成兩類(lèi)。第一節(jié)

抗菌藥物的種類(lèi)及其作用機(jī)制一、抗菌藥物的種類(lèi)

（一）按抗菌藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)分類(lèi)：

1.β-內(nèi)酰胺類(lèi)（β-lactam）

化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有β-內(nèi)酰胺環(huán)的抗生素。?青霉素（penicillin）類(lèi)：青霉素G、甲氧西林等。?頭孢菌素（cephalosporin）類(lèi)：頭孢唑啉等。?頭霉素：如頭孢西丁。?單環(huán)β-內(nèi)酰胺類(lèi)：如氨曲南。?碳青霉素烯類(lèi)：亞胺培南與西司他丁合用稱(chēng)泰能。?β-內(nèi)酰胺酶抑制劑：如舒巴坦、棒酸使酶失活。

包括：2.大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)（macrolides）

紅霉素、螺旋霉素等。3.氨基糖苷類(lèi)（aminoglycosides）

鏈霉素、慶大霉素4.四環(huán)素類(lèi)（tetracycline）

四環(huán)素、強(qiáng)力霉素等。5.氯霉素類(lèi)（chloramphenic）

包括氯霉素、甲砜霉素。6.化學(xué)合成的抗菌藥物

磺胺類(lèi)：磺胺嘧啶（SD）、復(fù)方新諾明（SMZco）等。

喹諾酮（fluroqinolone）類(lèi)：包括氟哌

酸、環(huán)丙沙星等。7.其他

抗結(jié)核藥物：利福平、異煙肼、乙胺丁醇、

吡嗪酰胺等。

多肽類(lèi)抗生素：多粘菌素類(lèi)、萬(wàn)古霉素、

桿菌肽、林可霉素和克林霉素等。（二）按生物來(lái)源分類(lèi)

1.細(xì)菌產(chǎn)生的抗生素

如多粘菌素和桿菌肽。

2.真菌產(chǎn)生的抗生素

如青霉素及頭孢菌素，現(xiàn)在多用其半合成產(chǎn)物。

3.放線菌產(chǎn)生的抗生素

放線菌是生產(chǎn)抗生素的主要來(lái)源。其中鏈霉菌和小單孢菌產(chǎn)生的抗生素最多。常見(jiàn)的抗生素包括鏈霉素、卡那霉素、四環(huán)素、紅霉素、兩性霉素B等。

根據(jù)對(duì)病原菌的作用靶位，將抗生素的作用機(jī)制分為四類(lèi)（表5-1）。

1.抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成

2.影響胞漿膜通透性（多粘菌素）

3.抑制蛋白質(zhì)合成（大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)

、氨基糖甙類(lèi)

）

4.抑制核酸代謝：抑制DNA合成（喹諾酮）影響葉酸代謝（磺胺類(lèi)）二、抗菌藥物的作用機(jī)制

影響葉酸代謝(TMP)

TMP與磺胺藥合用(復(fù)方新諾明)有協(xié)同作用

在體內(nèi)參與嘌呤核酸和嘧啶核苷酸的合成和轉(zhuǎn)化。抗菌藥物作用機(jī)制總結(jié)圖示表5-1抗菌藥物的主要作用部位喹諾酮類(lèi)林可霉素類(lèi)氨基糖苷類(lèi)酮康唑環(huán)絲氨酸利福平紅霉素制霉菌素桿菌肽甲氧芐胺嘧啶四環(huán)素類(lèi)兩性霉素B萬(wàn)古霉素磺胺藥氯霉素多粘菌素類(lèi)β-內(nèi)酰胺類(lèi)核酸合成細(xì)胞蛋白合成細(xì)胞膜滲透性細(xì)胞壁第二節(jié)細(xì)菌的耐藥機(jī)制一、細(xì)菌耐藥性的概念二、細(xì)菌耐藥性的遺傳機(jī)制三、細(xì)菌耐藥性的生化機(jī)制四、細(xì)菌耐藥性的防治原則一、細(xì)菌耐藥性的概念細(xì)菌耐藥性（drugresistance）

亦稱(chēng)抗藥性，是指細(xì)菌對(duì)某抗菌藥物（抗生素或消毒劑）的相對(duì)抵抗性。指病原體或腫瘤細(xì)胞對(duì)反復(fù)應(yīng)用的化學(xué)治療藥物敏感性降低或消失的現(xiàn)象。耐藥性的程度

用某藥物對(duì)細(xì)菌的最小抑菌濃度（MIC）表示。臨床上有效藥物治療劑量在血清中濃度大于最小抑菌濃度稱(chēng)為敏感，反之稱(chēng)為耐藥。

遺傳學(xué)上把細(xì)菌耐藥性分為固有耐藥性和獲得耐藥性。

(一)固有耐藥（intrinsicresistance）

指細(xì)菌對(duì)某些抗菌藥物的天然不敏感。固有耐藥性細(xì)菌稱(chēng)為天然耐藥性細(xì)菌，其耐藥基因來(lái)自親代，由細(xì)菌染色體基因決定而代代相傳的耐藥性，存在于其染色體上，具有種屬特異性。如腸道桿菌對(duì)青霉素的耐藥，固有耐藥性始終如一并可預(yù)測(cè)。二、細(xì)菌耐藥性的遺傳機(jī)制

指細(xì)菌DNA的改變導(dǎo)致其獲得耐藥性表型。耐藥性細(xì)菌的耐藥基因來(lái)源于基因突變或獲得新基因,作用方式為接合、轉(zhuǎn)導(dǎo)或轉(zhuǎn)化?？砂l(fā)生于染色體DNA、質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子等結(jié)構(gòu)基因,也可發(fā)生于某些調(diào)節(jié)基因。

在原先對(duì)藥物敏感的細(xì)菌群體中出現(xiàn)了對(duì)抗菌藥物的耐藥性，這是獲得耐藥性與固有耐藥性的重要區(qū)別。（二）獲得耐藥（acquiredresistance）

1.獲得耐藥性概念

獲得耐藥性大多由質(zhì)粒介導(dǎo)，但亦可由染色體介導(dǎo)的耐藥性，如金葡菌對(duì)青霉素的耐藥。

影響獲得耐藥性發(fā)生率有三個(gè)因素：藥物使用的劑量、細(xì)菌耐藥的自發(fā)突變率和耐藥基因的轉(zhuǎn)移狀況。

(1)染色體突變：所有的細(xì)菌群體都會(huì)發(fā)生自發(fā)的隨機(jī)突變，頻率很低，其中有些突變賦予細(xì)菌耐藥性。

(2)可傳遞的耐藥性（突變基因水平轉(zhuǎn)移方式：接合、轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)化）

2.獲得耐藥性基因突變類(lèi)型接合：細(xì)胞間通過(guò)性菌毛相互溝通，將遺傳物

質(zhì)如質(zhì)?；蛉旧|(zhì)DNA從供體菌轉(zhuǎn)移給受

體菌。轉(zhuǎn)導(dǎo)：以噬菌體及其含有的質(zhì)粒DNA為媒介，

介導(dǎo)供體菌耐藥基因轉(zhuǎn)移給受體菌內(nèi)。

金葡菌、鏈球菌獲得耐藥。轉(zhuǎn)化：少數(shù)細(xì)菌可從周?chē)h(huán)境中攝入裸DNA，

并摻入到細(xì)菌染色體中。

①R質(zhì)粒的轉(zhuǎn)移：細(xì)菌中廣泛存耐藥質(zhì)粒，質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥性傳播在臨床上占有非常重要的地位。多數(shù)細(xì)菌的質(zhì)粒具有傳遞和遺傳交換能力,細(xì)菌質(zhì)粒能在細(xì)胞中自我復(fù)制,并隨細(xì)菌分裂穩(wěn)定地傳遞給后代，能在不同細(xì)菌間轉(zhuǎn)移。

耐藥基因轉(zhuǎn)移能依靠質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子和整合子等可移動(dòng)的遺傳元件介導(dǎo)下，進(jìn)行傳播。②轉(zhuǎn)座子介導(dǎo)的耐藥性：轉(zhuǎn)座子又名跳躍基因，是比質(zhì)粒更小的DNA片段，可在染色體中跳躍，實(shí)現(xiàn)菌間基因轉(zhuǎn)移或交換，使結(jié)構(gòu)基因的產(chǎn)物大量增加，使宿主細(xì)胞失去對(duì)抗菌藥物的敏感性。

③整合子（integron）與多重耐藥：整合子是移動(dòng)性DNA序列，可捕獲外源基因并使之轉(zhuǎn)變?yōu)楣δ苄曰虻谋磉_(dá)單位。整合子在細(xì)菌耐藥性的傳播和擴(kuò)散中起到重要的作用。同一類(lèi)整合子可攜帶不同的耐藥基因盒，同一個(gè)耐藥基因又可出現(xiàn)在不同的整合子上，介導(dǎo)多重耐藥。三、細(xì)菌耐藥性的生化機(jī)制細(xì)菌耐藥的生化機(jī)制包括：

?鈍化酶的產(chǎn)生

?藥物作用靶位的改變

?抗菌藥物的滲透障礙

?主動(dòng)外排機(jī)制

?細(xì)菌自身代謝狀態(tài)改變等（一）鈍化酶的產(chǎn)生

鈍化酶（modifiedenzyme）是耐藥菌株產(chǎn)生的、具有破壞或滅活抗菌藥物活性的某種酶，它通過(guò)水解或修飾作用破壞抗生素的結(jié)構(gòu)使其失去活性，如分解青霉素的酶或改變氨基糖苷類(lèi)抗生素結(jié)構(gòu)的酶。

①-內(nèi)酰胺酶：

特異性水解打開(kāi)藥物分子結(jié)構(gòu)中的β-內(nèi)酰胺環(huán)，使其完全失去抗菌活性，又稱(chēng)滅活酶，由染色體和質(zhì)粒介導(dǎo)。在G－桿菌中有兩種：超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）和AmpCβ-內(nèi)酰胺酶。重要的鈍化酶有以下幾種：

②氨基糖苷類(lèi)鈍化酶：

由質(zhì)粒介導(dǎo)，其機(jī)制是通過(guò)羥基磷酸化、氨基乙?；螋然佘挣；饔?，使藥物的分子結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，失去抗菌作用。

③氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶：

由質(zhì)粒編碼產(chǎn)生該酶，使氯霉素乙?；タ咕钚?。

導(dǎo)致與抗生素結(jié)合的有效部位發(fā)生變異，影響藥物的結(jié)合，對(duì)抗生素不再敏感，這種改變使抗生素失去作用位點(diǎn)和親和力降低，但細(xì)菌的生理功能卻正常。如青霉素結(jié)合蛋白改變導(dǎo)致對(duì)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素親和力極低導(dǎo)致耐藥。（二）藥物作用靶位改變

——抗菌藥不易與細(xì)菌結(jié)合（三）抗菌藥物的滲透障礙

——藥物不易進(jìn)入菌體內(nèi)

形成耐藥屏蔽也是耐藥的一種機(jī)制。

細(xì)胞膜上微孔缺失時(shí)，亞胺培南不能進(jìn)入胞內(nèi)而失去抗菌作用。

銅綠假單胞菌對(duì)抗生素的通透性比其他G－菌差是該菌對(duì)多種抗生素固有耐藥的主要原因之一。（四）主動(dòng)外排機(jī)制——藥物被泵出菌體外

已發(fā)現(xiàn)數(shù)十種細(xì)菌外膜上有特殊的藥物主動(dòng)外排系統(tǒng)，藥物主動(dòng)外排使菌體內(nèi)抗菌藥濃度下降，難以發(fā)揮抗菌作用導(dǎo)致耐藥，主動(dòng)外排耐藥機(jī)制與細(xì)菌的多重耐藥性有關(guān)。

1.細(xì)菌生物被膜可以保護(hù)細(xì)菌逃逸抗菌藥物的殺傷作用。2.產(chǎn)生拮抗劑

細(xì)菌也可以通過(guò)增加生產(chǎn)代謝拮抗劑來(lái)抑制抗生素，從而獲得耐藥性。耐藥金黃色葡萄球菌通過(guò)增加對(duì)氨基苯甲酸產(chǎn)量，從而耐受磺胺類(lèi)藥物的作用。（五）細(xì)菌生物被膜及其他1.合理使用抗菌藥物

①制定抗生素用藥常規(guī)，教育醫(yī)務(wù)工作者和病人規(guī)范化用藥，供臨床選用抗菌藥物參考。

②嚴(yán)格根據(jù)適應(yīng)證選用藥物

③病人用藥前應(yīng)盡可能進(jìn)行病原學(xué)檢測(cè)，并進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，作為調(diào)整用藥的參考。

④按藥物的藥動(dòng)學(xué)特性，制定合理的用藥方案。

⑤用藥療程應(yīng)盡量縮短，一種抗菌藥物可以控制的感染則不任意采用多種藥物聯(lián)合。

⑥嚴(yán)格掌握抗菌藥物的局部應(yīng)用、預(yù)防應(yīng)用和聯(lián)合用藥，避免濫用。第三節(jié)細(xì)菌耐藥性的防治

2.嚴(yán)格執(zhí)行消毒隔離制度

對(duì)耐藥菌感染的患者應(yīng)予隔離，防止耐藥菌的交叉感染。醫(yī)務(wù)人員應(yīng)定期檢查帶菌情況，以免傳播醫(yī)院內(nèi)感染。

①加強(qiáng)細(xì)菌耐藥性的檢測(cè)，建立細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)，掌握本地區(qū)、本單位重要致病菌和抗菌藥物的耐藥性變遷資料，及時(shí)提為臨床供信息。

②必須規(guī)定抗菌藥物憑處方供應(yīng)。

③農(nóng)牧業(yè)應(yīng)盡量避免供臨床應(yīng)用的抗菌藥物作為動(dòng)物生長(zhǎng)促進(jìn)劑或用于牲畜的治療，以避免對(duì)醫(yī)用抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性。

④細(xì)菌耐藥性一旦產(chǎn)生后，在停用有關(guān)藥物一段時(shí)期后敏感性有可能逐步恢復(fù)。3.加強(qiáng)藥政管理

根據(jù)細(xì)菌耐藥性的機(jī)制及其與抗菌藥物結(jié)構(gòu)的關(guān)系，改造化學(xué)結(jié)構(gòu)，使其具有耐酶特性或易于透入菌體。

尋找和研制具有抗