干細(xì)胞移植科室會

特比澳用于造血干細(xì)胞移植研究進(jìn)展科會版造血干細(xì)胞移植術(shù)后常見的問題重建前血小板減低的處理及問題特比澳用于造血干細(xì)胞移植術(shù)后相關(guān)研究目錄感染出血肝靜脈閉塞?。╒OD)出血性膀胱炎移植物抗宿主?。℅VHD):超急性GVHD和急性GVHD移植術(shù)后早期主要并發(fā)癥Blood199891:1469-1477對1,042例異基因或自體骨髓移植術(shù)后患者急性出血（＜100天）與遠(yuǎn)期生存率相關(guān)性定量分析顯示：急性出血嚴(yán)重威脅患者遠(yuǎn)期生存率AlloNBLD：異基因移植無出血AutoNBLD：自體移植無出血AlloBLD：異基因移植有出血AutoBLD：自體移植有出血隨訪6年，中位生存期AlloNBLDn=26033月AlloBLDn=1843.5月AutoNBLDn=61242.9月AutoBLDn=27011月p值均＜0.001急性出血的發(fā)生對長期生存率的影響移植術(shù)后血小板減低的發(fā)生及危害發(fā)生率：5%-37%(移植術(shù)后60天，PLT<50×109/L)危害增加血小板輸注增加出血風(fēng)險預(yù)示患者預(yù)后不佳：血小板重建遲緩的患者總生存期下降移植后血小板重建時間與總生存期緊密相關(guān)對2000~2005年，n=850例，分析顯示：移植后血小板重建時間超過60天的患者，長期生存率顯著降低p＜0.01移植后血小板重建時間超過60天的患者，移植相關(guān)死亡率顯著增加p＜0.01移植后且造血重建前，血小板重度減低，加快血小板重建，不僅降低出血的發(fā)生，減少血小板輸注及其輸注并發(fā)癥，更重要的意義：改善患者預(yù)后，延長總生存期。造血干細(xì)胞移植移植術(shù)后常見的問題重建前血小板減低的處理及問題特比澳用于造血干細(xì)胞移植術(shù)后相關(guān)研究目錄重建前血小板減低的處理血小板輸注促血小板生長因子：特比澳

-預(yù)防出血

-減少血小板輸注

-減少輸血相關(guān)GVHD的發(fā)生-減少感染風(fēng)險STEPHEN,etal.Volume4?2001OncologySpecialEdition同種異體免疫反應(yīng)導(dǎo)致無效性血小板輸注、骨髓移植困難、免疫抑制、腫瘤復(fù)發(fā)等輸血感染病毒、細(xì)菌感染，如肝炎、艾滋病，血小板在22℃保存，發(fā)生與血小板輸注相關(guān)的細(xì)菌感染風(fēng)險較高過敏反應(yīng)單純性尋麻疹、血管神經(jīng)性水腫，支氣管痙攣，嚴(yán)重者出現(xiàn)呼吸障礙、休克等輸血相關(guān)性急性肺損傷輸血后6h內(nèi)出現(xiàn)急性呼吸困難、雙肺水腫、低血壓、發(fā)熱和低氧血癥等，是威脅生命的輸血并發(fā)癥，死亡率達(dá)5％-25％輸血相關(guān)移植物抗宿主病發(fā)病率低但致命的輸血并發(fā)癥，發(fā)熱38℃以上、皮膚紅斑、肝功能異常和嚴(yán)重的全血細(xì)胞減少，死亡率高（>90％）來源困難，價格昂貴血源緊張，保存時間短，價格昂貴，多次輸注后療效不佳血小板輸注的相關(guān)風(fēng)險STEPHEN,etal.Volume4?2001OncologySpecialEdition血小板輸注與TPO的關(guān)系：已證實(shí)：內(nèi)源性TPO會吸附到輸注的血小板表面而導(dǎo)致體內(nèi)的TPO水平下降。需補(bǔ)充外源性TPO促進(jìn)血小板重建已證實(shí)：隨著輸注血小板次數(shù)的增加，血小板計數(shù)的升高在進(jìn)行性降低，距下一次需要輸注血小板的天數(shù)也在進(jìn)行性縮短。這種變化即使在不發(fā)生血小板同種異體免疫的情況下也被觀察到。血小板輸注面臨的問題1、《基于循證醫(yī)學(xué)的血小板輸注指南》，2007美國ASH血小板輸注指南2、《血小板輸注指南》，英國血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)委員會（BCSH）、輸血特別委員會，國外醫(yī)學(xué)輸血及血液學(xué)分冊2003年第26卷第5期血小板多次輸注對輸注效果的影響QingdaoMedJ,2007,Vol39No.5輸注次數(shù)輸注無效發(fā)生率%重建前血小板減低的處理血小板輸注促血小板生長因子：特比澳

-預(yù)防出血

-減少血小板輸注

-減少輸血相關(guān)GVHD的發(fā)生-減少感染風(fēng)險STEPHEN,etal.Volume4?2001OncologySpecialEdition特比澳的作用通路Kaushansky,blood199586:419-431

TPOTPO是系特異性促血小板生長因子造血干細(xì)胞移植術(shù)后常見的問題重建前血小板減低的處理及問題特比澳用于造血干細(xì)胞移植術(shù)后相關(guān)研究目錄rhTPO對白血病患者造血干細(xì)胞移植后血小板的影響青島醫(yī)藥衛(wèi)生2008年第40卷第4期1724例行異基因干細(xì)胞移植的急、慢性白血病患者隨機(jī)分為治療組和對照租治療組(n=12)：移植術(shù)+7d應(yīng)用特比澳，15000U/dX12d或PLT≥50X109/L時停藥

對照組(n=12)：空白對照兩組患者之間無顯著差異（p>0.05)方法：青島醫(yī)藥衛(wèi)生。2008年第40卷第4期18P＜0.01組別n血小板＞20X109/L序日（天）血小板＞50X109/L序日（天）輸注血小板次數(shù)（次）治療組1213.8±2.219.7±2.42.0±0.9對照組1219.0±2.426.3±2.74.8±0.8血小板變化及輸注血小板情況19青島醫(yī)藥衛(wèi)生。2008年第40卷第4期P＜0.01組別n第28天（總數(shù)）第28天（產(chǎn)板型）治療組1220.6±1.712.2±0.8對照組129.2±0.64.8±0.2對巨核細(xì)胞數(shù)量的影響20青島醫(yī)藥衛(wèi)生。2008年第40卷第4期血小板、巨核細(xì)胞恢復(fù)情況血小板＞20X109/L天數(shù)血小板＞50X109/L天數(shù)血小板輸注次數(shù)第28天巨核細(xì)胞總數(shù)第28天產(chǎn)板型巨核細(xì)胞個數(shù)P＜0.01特比澳能縮短血小板重建時間，減少血小板輸注次數(shù)，特別是巨核細(xì)胞的恢復(fù)有顯著改善青島醫(yī)藥衛(wèi)生。2008年第40卷第4期22不良反應(yīng)主要不良反應(yīng)有乏力、頭暈、注射疼，均為I~II度，患者可耐受。青島醫(yī)藥衛(wèi)生。2008年第40卷第4期特比澳能加速異基因造血干細(xì)胞移植后血小板數(shù)量的恢復(fù)，縮短血小板減低持續(xù)的時間，減少血小板輸注增加骨髓中巨核細(xì)胞數(shù)量，特別是產(chǎn)板型的數(shù)量不良反應(yīng)輕微，常在治療中緩解小結(jié)23青島醫(yī)藥衛(wèi)生。2008年第40卷第4期重組人血小板生成素促進(jìn)異基因造血干細(xì)胞移植血小板恢復(fù)的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)江岷；陳虎等軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院全軍造血干細(xì)胞移植中心《血栓與止血學(xué)》2011年12月研究方法患者一般情況

p＞0.05試驗(yàn)組空白對照組例數(shù)：共計123例6162用藥方法+7～+20d給予rhTPO1.0μg/Kg/d，14dose，若期間血小板計數(shù)≥100×109/L則停用rhTPO空白診斷AML27（44.3%）17（27.4%）ALL11（18.0%）16（25.8%）CML11（18.0%）21（33.9%）MDS7（11.5%）5（

8.1%）NHL4（6.6%）2（

3.2%）MM1（1.6%）0（

0.0%）Bruton病0（

0.0%）1（

1.6%）惡性狀態(tài)高危14（23.0%）11（17.7%）中危6（

9.8%）13（21.0%）低危/良性41（67.2%）38（61.3%）預(yù)處理Cy/TBI54（88.5%）58（93.5%）Bu為主6（

9.8%）4（

6.5%）其他1（

1.6%）0（

0.0%）移植物PBSC57（93.4%）59（95.2%）BM4（

6.6%）3（

4.8%）移植細(xì)胞數(shù)PBMNC（×108/Kg）7.92（3.67-12.85）7.47（2.51-17.96）PBCD34+（×106/Kg）3.89（1.73-9.24）4.00（0.66-9.44）BMNC（×108/Kg）3.52（2.90-8.09）3.15（2.79-4.82）血小板恢復(fù)情況n=123例。給藥方法：+7～+20d給予特比澳

1.0μg/Kg/d，14天，若期間血小板計數(shù)≥100×109/L則停用特比澳《血栓與止血學(xué)》2011年12月PLT計數(shù)中位時間（天）p值試驗(yàn)組對照組10萬28330.0085萬24260.1302萬17.5190.758PLT恢復(fù)達(dá)10萬，兩組有顯著統(tǒng)計差異，達(dá)2萬、5萬有良好趨勢提高血小板植入率9.6%《血栓與止血學(xué)》2011年12月根據(jù)CD34+細(xì)胞數(shù)量分層分析試驗(yàn)組移植CD34+細(xì)胞＜4.0×106/Kg時，使用特比澳后與對空白對照組移植CD34+細(xì)胞≥4.0×106/Kg比較，PLT恢復(fù)無統(tǒng)計學(xué)差異P=0.558）CD34+細(xì)胞移植數(shù)量≥4.0×106/Kg時，均比相應(yīng)組中CD34+細(xì)胞數(shù)量少者，血小板計數(shù)恢復(fù)更快、幅度更高，均有統(tǒng)計學(xué)意義差別（分別p=0.018；0.005）TPO可彌補(bǔ)因供體干祖細(xì)胞數(shù)量不足引起的血小板植入遲緩，提高移植成功率p=0.010血小板達(dá)正常的患者恢復(fù)率特比澳使用組血小板更快達(dá)到100×109/L，在移植后6-9個月，兩組仍有統(tǒng)計差異《血栓與止血學(xué)》2011年12月移植后100天內(nèi)血小板懸液需求量《血栓與止血學(xué)》2011年12月PLT輸注量試驗(yàn)組對照組中位需求量5U8U總需求量450U662UCD34+細(xì)胞移植數(shù)≥44UA6UBCD34+細(xì)胞移植數(shù)量＜46UC10UD試驗(yàn)組比對照組減少血小板輸注32%，按照干祖細(xì)胞數(shù)分層統(tǒng)計差異更大p=0.048p=0.003p=0.0001p=0.084*3例移植前曾有大靜脈血栓病史移植后相關(guān)指標(biāo)檢測試驗(yàn)組對照組GVHD急性GVHDⅡ-Ⅳ級39.5±6.3%49.1±6.4%P=0.261急性GVHDⅢ-Ⅳ級16.5±4.8%13.4±4.4%P=0.880慢性GvHD68.2±7.4%65.1±8.1%P=0.965廣泛型的累積發(fā)生率55.3±9.5%47.7±9.6%P=0.402肝腎功60天內(nèi)DBIL升高11例（18.0%）17例（27.4%）P＞0.10腎功能衰竭或不全9例（14.8%）5例（8.1%）P＞0.10嚴(yán)重肝損傷相關(guān)死亡病例3例（4.9%）2例（3.2%）嚴(yán)重腎損害相關(guān)死亡病例4例（6.6%）2例（3.2%）早期血栓相關(guān)性疾病5例（8.2%）*6例（9.7%）P＞0.10HVOD3例（4.9%）5例（8.1%）肺栓塞1例（1.6%）—腦干栓塞—1例（1.6%）血栓性微血管病1例（1.6%）—死亡病例

3例（4.9%）2例（3.2%）《血栓與止血學(xué)》2011年12月rhTPO相關(guān)的不良反應(yīng)rhTPO不良反應(yīng)分類例數(shù)（百分比）

乏力5(8.2%)全身酸痛2(3.3%)

腰痛1(1.6%)

骨痛1(1.6%)合計9(14.8%)癥狀性不良事件試驗(yàn)組共發(fā)生149例次，對照組共發(fā)生204例次。對照組不良反應(yīng)均為輕度反應(yīng)，持續(xù)1-2d自行緩解?！堆ㄅc止血學(xué)》2011年12月試驗(yàn)小結(jié)rhTPO不良反應(yīng)少，耐受性良好，且對移植相關(guān)并發(fā)癥、移植過程和長期結(jié)果也無不良影響，非常安全；rhTPO明顯促進(jìn)移植后血小板恢復(fù)，恢復(fù)至100×109/L的中位時間較對照組顯著地提前了5天，血小板植入率提高了9.6%；移植后6-9個月，血小板恢復(fù)情況仍較空白對照組高。rhTPO試驗(yàn)組較對照組具有統(tǒng)計學(xué)意義地減少32%血小板懸液輸注量，降低由血制品輸注帶來的風(fēng)險；rhTPO