SOTPASCVD-安全性推薦解讀

他汀安全性解讀

臨床中，如何選擇安全他??？肌肉安全性肝臟安全性腎臟安全性不同他汀肌肉安全性存在差異，

但總體發(fā)生率低2011FDA不良事件報告數(shù)據(jù)分析

匯總2百萬不良事件報告數(shù)據(jù)客觀評估他汀肌肉腎臟安全性基于2004—2009年FDA不良事件報告數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)，對四種他汀肌肉和腎臟安全性進(jìn)行分析：瑞舒伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀評估方法：

使用權(quán)威藥物主動監(jiān)視工具定量測定藥物不良事件信號，包括不良事件報告率比例（PRR）、報告比值比（POR）、IC值、幾何平均數(shù)（EBGM）評估終點(diǎn)：肌肉相關(guān)不良事件包括肌痛、橫紋肌溶解、肌酶升高；腎臟不良事件包括腎衰、非致死性腎衰、血清肌酐水平增加SakaedaT,etal.PLoSONE2011;6(12):e28124.doi:10.1371/journal.pone.0028124結(jié)果：瑞舒伐他汀與肌肉不良事件強(qiáng)相關(guān)PRRSakaedaT,etal.PLoSONE2011;6(12):e28124.doi:10.1371/journal.pone.0028124瑞舒伐他汀與肌痛強(qiáng)相關(guān)辛伐他汀和瑞舒伐他汀與橫紋肌溶解和肌酶水平升高強(qiáng)相關(guān)除不良事件報告率比例（PRR）外，其他評估指標(biāo)（POR、IC值、EBGM）均顯示了一致結(jié)果眾多高質(zhì)量研究證據(jù)顯示：

阿托伐他汀肌肉安全性良好肌痛肌炎橫紋肌溶解4%00僅1例患者CK升高>10×ULN，且不伴肌肉癥狀對44項阿托伐他汀高質(zhì)量研究，共

16,495名患者的回顧性分析證實，阿托伐他汀肌肉安全性良好NewmanCB,etal.AmJCardiol2003;92:670–676阿托伐他汀80mg肌肉安全性與10mg相當(dāng)入選49項阿托伐他汀研究，共14,236名患者的安全性數(shù)據(jù)。比較阿托伐他汀10mg和80mg在治療相關(guān)不良反應(yīng)、肌肉、肝臟、腎臟方面的安全性AmJCardiol2006;97:61–67肌痛發(fā)生率（%）(n=7258)(n=4798)臨床中，如何選擇安全他??？肌肉安全性肝臟安全性腎臟安全性《共識》對肝臟安全性的推薦不建議常規(guī)定期檢測肝酶轉(zhuǎn)氨酶<3ⅹULN的升高不應(yīng)視為是他汀治療的禁忌證如果轉(zhuǎn)氨酶>3ⅹULN，應(yīng)停用他汀，待肝酶正常后再考慮繼續(xù)或換用他汀治療非酒精性脂肪肝、慢性肝病、代償性肝硬化均不是他汀治療的禁忌癥。但已有嚴(yán)重急性肝損傷或活動性肝炎患者應(yīng)該慎重評價獲益與風(fēng)險的關(guān)系。他汀類肝臟不良事件：

主要表現(xiàn)為肝酶升高，但發(fā)生率低肝酶升高水平發(fā)生率1-3xULN>20%(臨床試驗結(jié)果)>3xULN<1%（常規(guī)劑量他汀治療）2%-3%（大劑量他汀治療）ALT>5xULN（PPP）0.5%ALT>9xULN（PPP）0.2%AmJCardiol2006;97[suppl]:77C–81C他汀治療引起的肝衰竭病例罕見（發(fā)生風(fēng)險：1例/每百萬患者年,與普通人群相似）2012年2月FDA聲明：

他汀治療者不需要常規(guī)周期性檢測肝酶Labelshavebeenrevisedtoremovetheneedforroutineperiodicmonitoringofliverenzymesinpatientstakingstatins.Thelabelsnowrecommendthatliverenzymetestsshouldbeperformedbeforestartingstatintherapyandasclinicallyindicatedthereafter.FDAhasconcludedthatseriousliverinjurywithstatinsisrareandunpredictableinindividualpatients,andthatroutineperiodicmonitoringofliverenzymesdoesnotappeartobeeffectiveindetectingorpreventingseriousliverinjury.產(chǎn)品說明書中取消“他汀治療者常規(guī)周期性檢測肝酶”現(xiàn)在的產(chǎn)品說明書推薦：在開始他汀治療前或臨床出現(xiàn)肝損傷指征時檢測肝酶FDA得出結(jié)論：他汀引起的嚴(yán)重肝損傷罕見且不可預(yù)測，常規(guī)周期性檢測肝酶對于發(fā)現(xiàn)或預(yù)防嚴(yán)重肝損傷沒有意義/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm12AmJCardiol2006;97[suppl]:77C–81C美國脂質(zhì)學(xué)會(NLA)他汀安全性評估工作組：“只有轉(zhuǎn)氨酶升高，而無膽紅素升高時，不代表患者有急慢性肝損傷的證據(jù)或組織學(xué)證據(jù)。

某些患者使用他汀治療引起轉(zhuǎn)氨酶升高原因不明，可能為肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平降低的藥代動力學(xué)效應(yīng)?！眴渭兏蚊干?，不代表肝臟損傷非酒精性脂肪肝、慢性肝病

不是他汀治療的禁忌癥AccordingtotheExpertLiverPanel,patientswithchronicliverdisease,nonalcoholicfattyliverdisease,ornonalcoholicsteatohepatitismaysafelyreceivestatintherapy.依據(jù)肝臟專家組建議，存在慢性肝病、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎者，可以安全使用他汀治療美國脂質(zhì)學(xué)會(NLA)他汀安全性評估工作組：AmJCardiol2006;97[suppl]:89C–94CAmJGastroenterol2012;107:811–826;臨床中，如何選擇安全他??？肌肉安全性肝臟安全性腎臟安全性在我們?nèi)粘Ｓ龅降幕颊咧械降子卸嗌貱KD患者PLANETⅡ進(jìn)展性腎病無糖尿病(N=237)空腹LDL-C≥90mg/dL中度蛋白尿接受ACEI和/或ARB治療>3月瑞舒伐他汀20mg阿托伐他汀40mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀40mg阿托伐他汀80mg周次0452階段1階段2主要終點(diǎn)：自基線到52周的尿蛋白/肌酐比值改變次要終點(diǎn)：自基線到26、52周的腎功能和血脂變化的關(guān)系評估自基線到26周和52周的GFR改變2010年6月第47屆歐洲透析和移植大會報告/viewarticle/724583進(jìn)展性腎病合并糖尿病(N=353)1型或2型糖尿病空腹LDL-C≥90mg/dL中度蛋白尿接受ACEI和/或ARB治療>3月PLANETⅠPLANET研究設(shè)計2010年6月第47屆歐洲透析和移植大會報告/viewarticle/724583對尿蛋白的影響：

阿托伐他汀顯著減少，瑞舒伐他汀未減少-30-20-10010阿托伐他汀40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg<5%<5%24.6%<10%<10%P=0.003PLANETI：進(jìn)展性腎病+DMPLANETII：進(jìn)展性腎病無DM尿蛋白/肌酐的改變(%)P=NSP=NS12.6%P=0.0332010年6月第47屆歐洲透析和移植大會報告/viewarticle/724583PLANETI：進(jìn)展性腎病+DMeGFR改變(mL/min)-8-6-4-20P=0.01P=0.0002-3.7-7.29-1-2P=NSP0.03-2.71-3.30-1.74P=NSP=NS阿托伐他汀40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg對腎功能的影響：

阿托伐他汀延緩腎功能減退，瑞舒伐他汀未延緩PLANETII：進(jìn)展性腎病無DM臨床研究一致顯示，

阿托伐他汀對腎臟無不良影響eGFR改變CrCl改變eGFR改變eGFR改變eGFR改變0.18ml/min/1.732/年P(guān)=0.0112%P<0.00015.2ml/min/1.732P<0.00010.8ml/min/1.732P=0.0085.21ml/min/1.732P=0.026ColhounHM,etal.AmJKidneyDis.2009;54:810-819AthyrosVG,etal.JClinPathol.2004;57:728–734ShepherdJ,etal.ClinJAmNephrol.2007;2:1131-1139KorenMJ,etal.AmJKidneyDis.2009;53:741-750HolmeI,etal.JInternMed.2010;267:567–575CKD-慢性腎臟疾?。籩GFR-估算腎小球濾過率；CrCl-肌酐清除率CARDS1糖尿病+CKD立普妥10mgvs安慰劑GREACE2冠心病+CKD立普妥24mgvs常規(guī)治療TNT3冠心病+CKD立普妥80mgvs10mgALLIANCE4冠心病+CKD立普妥40mgvs常規(guī)治療IDEAL5冠心病+CKD立普妥80mgvs辛伐他汀20-40mg阿托伐他汀用于CKD合并血脂異常患者無需調(diào)整劑量2011歐洲血脂異常管理指南對CKD患者的他汀治療說明4中等劑量的他汀在CKD1-2期患者具有良好的總體耐受性。但在較嚴(yán)重的CKD患者（3-5期），由于他汀治療的不良事件常常與劑量和血藥濃度增加相關(guān)，因此他汀治療的安全問題和劑量調(diào)整尤顯重要，此時應(yīng)選擇最少經(jīng)腎臟排泄的他?。ò⑼蟹ニ　┝⑵胀?產(chǎn)品說明書.2013年4月12日版舒降之?產(chǎn)品說明書.2010年7月5日版可定?產(chǎn)品說明書.2011年1月5日版EuropeanHeartJournal.2011;32:1769–1818各他汀產(chǎn)品說明書中對腎功能不全患者的使用說明立普妥?1腎功能不全患者無需調(diào)整劑量辛伐他汀2

輕、中度腎功能不全患者不需調(diào)整劑量嚴(yán)重腎功能不全患者（肌酐清除率<30ml/min）應(yīng)慎用本品，此類患者的起始劑量應(yīng)為5mg，并密切監(jiān)測瑞舒伐他汀3輕、中度腎功能損害的患者不需調(diào)整劑量重度腎功能損害（肌酐清除率<30ml/min）的患者禁用本品所有劑量用法用量：腎臟疾病無需調(diào)整劑量禁忌癥：無腎臟禁忌癥提示立普妥用法用量：重度腎功能損害的患者禁用本品的所有劑量不良反應(yīng)：在接受本品的患者中觀察到蛋白尿（試紙法檢測），……不到1%的患者在10mg和20mg治療期間的某些時段，蛋白尿從無或微量升高至++或更多，在接受40mg治療的患者中，這個比例約為3%禁忌：嚴(yán)重的腎功能損害的患者（肌酐清除率<30ml/min）注意事項：在高劑量特別是40mg的患者中，觀察到蛋白尿（試紙法）藥代動力學(xué)：與健康志愿者相比，嚴(yán)重腎功能損害（肌酐清除率<30ml/min）患者的血藥濃度增加3倍，代謝物濃度增加9倍。瑞舒伐他汀(5處腎臟提示信息)依據(jù)說明書：

審慎權(quán)衡給患者、給醫(yī)生提供更多法律保護(hù)阿托伐他汀用于CKD合并血脂異?；颊邿o需調(diào)整劑量2011歐洲血脂異常管理指南對CKD患者的他汀治療說明4中等劑量的他汀在CKD1-2期患者具有良好的總體耐受性。但在較嚴(yán)重的CKD患者（3-5期），由于他汀治療的不良事件常常與劑量和血藥濃度增加相關(guān)，因此他汀治療的安全問題和劑量調(diào)整尤顯重要，此時應(yīng)選擇最少經(jīng)腎臟排泄的他?。ò⑼蟹ニ　┝⑵胀?產(chǎn)品說明書.2013年4月12日版舒降之?產(chǎn)品說明書.2010年7月5日版可定?產(chǎn)品說明書.2011年1月5日版EuropeanHeartJournal.2011;32:1769–1818各他汀產(chǎn)品說明書中對腎功能不全患者的使用說明立普妥?1腎功能不全患者無需調(diào)整劑量辛伐他汀2

輕、中度腎功能不全患者不需調(diào)整劑量嚴(yán)重腎功能不全患者（肌酐清除率<30ml/min）應(yīng)慎用本品，此類患者的起始劑量應(yīng)為5mg，并密切監(jiān)測瑞舒伐他汀3輕、中度腎功能損害的患者不需調(diào)整劑量重度腎功能損害（肌酐清除率<30ml/min）的患者禁用本品所有劑量

亞洲人群安全性——《共識》推薦有關(guān)研究比較有限，但最新的回顧性分析顯示，在亞洲人群，阿托伐他汀10-80mgqd均具有良好的安全性，這與歐美患者相當(dāng)阿托伐他汀10-80mg的安全性

在亞裔人群得到證實回顧性分析，入選63項立普妥隨機(jī)對照研究，共77,949例患者數(shù)據(jù)，其中3191例為亞裔患者，評估阿托伐他汀在亞裔人群與全部研究人群相比的安全性總體安全性不良事件亞裔人群與全部研究人群相似嚴(yán)重不良事件由于不良事件/嚴(yán)重不良事件退出研究治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件