第十九章 鎮(zhèn)痛藥

1.吩噻嗪類藥物主要通過拮抗（）和（）系統(tǒng)的D2受體2.氯丙嗪最嚴(yán)重的不良反應(yīng)（）3.嗎啡鎮(zhèn)痛作用部位在（）；其中毒后的搶救藥物（）第十九章鎮(zhèn)痛藥

analgesics

疼痛疼痛是機體受到不良刺激或損害的信號和反應(yīng)，使機體免受傷害。但可引起生理功能的紊亂甚至休克。疼痛分類急性痛：尖銳而定位清楚的刺痛慢性痛：強烈而定位模糊的“燒灼痛”慢性疼痛可分為傷害性或炎癥性疼痛(對疼痛刺激的適當(dāng)反應(yīng))和神經(jīng)性疼痛(由神經(jīng)系統(tǒng)損害誘發(fā)的不適當(dāng)反應(yīng))。疼痛發(fā)生部位分類：軀體痛內(nèi)臟痛神經(jīng)痛疼痛的部位和性質(zhì)是診斷疾病的重要依據(jù)對診斷未明的疼痛不宜先用藥物止痛，以免掩蓋病情，貽誤診斷。藥物分類鎮(zhèn)痛藥：主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，鎮(zhèn)痛作用較強。解熱鎮(zhèn)痛藥：抑制體內(nèi)前列腺素的生物合成，鎮(zhèn)痛作用較弱，同時兼有解熱、抗炎作用鎮(zhèn)痛藥的發(fā)展史鎮(zhèn)痛藥定義：是一類選擇性作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)特定部位，能消除或減輕疼痛的藥物來源及構(gòu)效關(guān)系：阿片——罌粟漿汁的干燥物

人工合成——哌替啶、美沙酮第二節(jié)

阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥阿片（opium）為罌粟科植物罌粟未成熟蒴果漿汁的干膏，含嗎啡、可待因等20余種生物堿。嗎啡在阿片中約含10%，可待因約含0.5%；均可激動阿片受體，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。1.阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥來源2.阿片生物堿分類：菲類：嗎啡和可待因，是主要鎮(zhèn)痛成分。異喹啉類：罌粟堿，無鎮(zhèn)痛作用，有松弛平滑肌、舒張血管的作用。3.作用機理激動中樞阿片受體70年代證實阿片受體的存在，后隨研究的深入發(fā)現(xiàn)不同腦區(qū)存在不同的阿片受體亞型，其效應(yīng)不同4.內(nèi)源性活性物質(zhì)腦啡肽內(nèi)啡肽阿片受體與內(nèi)源性活性物質(zhì)在體內(nèi)構(gòu)成“抗痛系統(tǒng)”或“抗傷害系統(tǒng)”5.鎮(zhèn)痛部位和鎮(zhèn)痛作用機理鎮(zhèn)痛部位：脊髓膠質(zhì)區(qū)，丘腦內(nèi)側(cè)、腦室和導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)鎮(zhèn)痛機理：激動阿片受體，模擬內(nèi)源性阿片物質(zhì)發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應(yīng)含腦啡肽的神經(jīng)元與疼痛疼痛刺激使感覺神經(jīng)末梢興奮并釋放興奮性遞質(zhì)（谷氨酸或P物質(zhì)），該遞質(zhì)與接受神經(jīng)元上的受體結(jié)合，含腦啡肽的神經(jīng)元釋放腦啡肽，后者與阿片受體結(jié)合，減少感覺神經(jīng)末梢釋放P物質(zhì)，從而防止痛覺沖動傳入腦內(nèi)。E：腦啡肽；SP：P物質(zhì)6.阿片受體脊髓膠質(zhì)區(qū)，丘腦內(nèi)側(cè)、腦室和導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)：痛覺傳入、整合、感覺邊緣系統(tǒng)，藍(lán)斑核：情緒、精神活動中腦蓋前核：縮瞳孤束核：鎮(zhèn)咳、呼吸抑制、交感張力降低腦干極后核，迷走神經(jīng)背核：胃腸活動第二節(jié)阿片受體激動劑嗎啡可待因A、B、C環(huán)構(gòu)成基本骨架，-N-甲基哌啶環(huán)與環(huán)B稠合，環(huán)A上的酚羥基被甲基取代，成為可待因；叔胺氮上的甲基被烯丙基取代成為拮抗藥-納絡(luò)酮D體內(nèi)過程吸收：口服吸收，有首關(guān)效應(yīng)，生物利用度低。皮下和肌肉注射吸收較好。分布：廣泛，少量透過血腦屏障進入中樞而發(fā)揮作用。代謝：60～70%與葡萄糖醛酸結(jié)合，10%成為去甲嗎啡排泄：腎，少量乳汁及膽汁排泄。注意：可透過胎盤屏障，可經(jīng)乳汁分泌。藥理作用1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用鎮(zhèn)痛作用（強大），神經(jīng)性疼痛效果差鎮(zhèn)靜、欣快作用抑制呼吸：麻醉藥，鎮(zhèn)靜催眠藥和酒精其他：鎮(zhèn)咳、催吐、縮瞳藥理作用

1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)

⑴鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜作用

鎮(zhèn)痛：作用強大，對持續(xù)性的鈍痛優(yōu)于間斷性的銳痛。皮下注射5～10mg即可減輕或消除疼痛。作用于脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦、中腦導(dǎo)水管

鎮(zhèn)靜欣快：消除疼痛引起的焦慮、緊張等情緒反應(yīng)。可有欣快舒適感。作用于邊緣系統(tǒng)、藍(lán)斑核。

⑵抑制呼吸治療量：呼吸頻率減慢，潮氣量降低，通氣量減少急性中毒：呼吸抑制是其中毒致死的主要原因。

機制：作用于腦干臂旁核的阿片受體，降低中樞對CO2的敏感性，抑制延髓腦橋的呼吸調(diào)節(jié)中樞

⑶鎮(zhèn)咳：作用強。直接抑制咳嗽中樞

⑷催吐、縮瞳：催吐：興奮腦干催吐化學(xué)感受區(qū)——惡心、嘔吐

縮瞳：中腦蓋前核。針尖樣瞳孔是嗎啡中毒的一項指標(biāo)。

2.興奮平滑?、盼改c道：提高平滑肌和括約肌張力，胃排空和腸蠕動減弱；抑制消化液分泌；抑制中樞，便意遲鈍，致便秘⑵膽道：

膽道平滑肌和括約肌收縮，膽道和膽囊內(nèi)壓增高，嚴(yán)重者引起膽絞痛。⑶其他平滑?。鹤訉m降低子宮平滑肌張力，延長產(chǎn)程；膀胱括約肌張力增加，導(dǎo)致尿潴留；支氣管大劑量引起支氣管收縮，可誘發(fā)哮喘，禁用。

3.心血管系統(tǒng)擴血管：引起體位性低血壓，顱內(nèi)壓升高4.免疫系統(tǒng)

抑制細(xì)胞免疫和體液免疫抑制人類免疫缺陷病毒蛋白誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)

——嗎啡吸食者易感HIV病毒臨床應(yīng)用

1.鎮(zhèn)痛用于各種原因的疼痛，特別是嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷、手術(shù)和晚期癌癥痛疼膽絞痛和腎絞痛：應(yīng)與解痙藥如阿托品合用急性心肌梗死性劇痛，還可減輕患者焦慮情緒和心臟負(fù)擔(dān)對神經(jīng)壓迫性疼痛療效差2.心源性哮喘心源性哮喘：由于急性左心衰竭而突然發(fā)生的急性肺水腫，導(dǎo)致肺泡換氣功能障礙，二氧化碳潴留刺激呼吸中樞，引起呼吸淺而快。①鎮(zhèn)靜，消除患者的緊張情緒，降低氧耗。②抑制呼吸，降低中樞對CO2的敏感性。使急促的淺表呼吸得以緩解。③擴血管，降低外周阻力，減輕心臟負(fù)荷。注意：休克、昏迷及嚴(yán)重肺功能不全者禁用。3.止咳止咳作用強大，但因成癮性強，一般不用4.止瀉使推進性腸蠕動減慢用于嚴(yán)重單純性腹瀉，對急慢性腹瀉均有效注意：細(xì)菌感染者應(yīng)同時應(yīng)用抗生素。不良反應(yīng)治療量下引起：惡心、嘔吐、便秘、排尿困難、體位性低血壓、呼吸抑制等。連續(xù)多次給藥機體易產(chǎn)生耐受性和成癮性耐受性：藥物反復(fù)使用后，機體對藥物反應(yīng)強度遞減。表現(xiàn)為使用劑量逐漸增大和用藥間隔時間縮短。常規(guī)劑量2～3w即產(chǎn)生耐藥性。成癮性：表現(xiàn)為軀體依賴性和精神依賴性，停藥后出現(xiàn)戒斷癥狀，有明顯強迫性覓藥行為等。戒斷癥狀：停藥后出現(xiàn)興奮、失眠、流淚、流涕、出汗、震顫、嘔吐、腹瀉、甚至虛脫、意識喪失等，造成很大痛苦。急性中毒原因：用量過大表現(xiàn)：昏迷、針尖樣瞳孔、呼吸抑制、血壓下降、紫紺、少尿、體溫下降，甚至呼吸麻痹。呼吸麻痹是致死的主要原因搶救：人工呼吸，給氧，呼吸抑制—用納洛酮治療

嗎啡中毒用---------------？禁忌證禁用于分娩止痛和哺乳婦女止痛，支氣管哮喘及肺心病患者，顱高壓患者作用鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/12，鎮(zhèn)咳作用為1/4。鎮(zhèn)靜作用弱，抑制呼吸作用輕。用途：中樞性鎮(zhèn)咳和中等程度疼痛注意：可致依賴性，不宜持續(xù)應(yīng)用?？纱騝odeine(甲基嗎啡)第三節(jié)人工合成鎮(zhèn)痛藥哌替啶

pethidine(度冷丁)臨床常用的人工合成鎮(zhèn)痛藥體內(nèi)過程口服生物利用度40-60%，一般注射給藥。血漿蛋白結(jié)合率40%，半衰期3小時經(jīng)肝代謝為哌替啶酸和去甲哌替啶。后者有明顯中樞興奮作用藥理作用中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)痛效力約為嗎啡的1/7~1/10。成癮較慢，戒斷癥狀持續(xù)時間較短消除緊張、焦慮、煩躁不安等反應(yīng)抑制呼吸：較弱。降低呼吸中樞對CO2的敏感性興奮延腦催吐化學(xué)感受區(qū)惡心嘔吐增加前庭器官的敏感性眩暈平滑?。侯愃茊岱?，但較弱。腸道：提高張力，不致便秘。也無止瀉作用。膽道：平滑肌痙攣，提高膽內(nèi)壓，比嗎啡弱。支氣管平滑?。河绊懶?，大劑量可致收縮。子宮：不對抗催產(chǎn)素對子宮的作用。不縮短產(chǎn)程。心血管體位性低血壓：同嗎啡腦血管擴張：抑制呼吸使CO2積蓄。臨床應(yīng)用1.劇烈疼痛創(chuàng)傷性疼痛、手術(shù)后疼痛。內(nèi)臟絞痛晚期癌痛分娩止痛，產(chǎn)前2～4小時不用。2.心源性哮喘的輔助治療

3.麻醉前給藥及人工冬眠：與氯丙嗪、異丙嗪不良反應(yīng)和禁忌癥不良反應(yīng)惡心、嘔吐、眩暈、心悸、體位性低血壓等。大劑量可明顯抑制呼吸。震顫、肌肉痙攣、驚厥：與去甲哌替啶有關(guān)。禁忌癥禁用于分娩止痛和哺乳婦女止痛，支氣管哮喘及肺心病患者，顱高壓患者美沙酮methadone特點：▲性質(zhì)與強度類似嗎啡▲持續(xù)時間明顯長于嗎啡▲耐受和成癮發(fā)生緩慢，停藥后的戒斷癥狀輕應(yīng)用

各種劇烈疼痛

脫毒治療：應(yīng)用美沙酮期間，注射嗎啡不再產(chǎn)生欣快感，停用嗎啡也不再出現(xiàn)明顯的戒斷癥狀。被廣泛用于治療嗎啡和海洛因成癮第四節(jié)阿片受體部分激動藥噴他佐辛(pentazocine,鎮(zhèn)痛新)為κ受體激動劑和μ受體阻斷劑用于各種慢性劇痛，為非限制性鎮(zhèn)痛藥拮抗μ受體——成癮性小列入非麻醉品臨床應(yīng)用：各種慢性疼痛藥理作用鎮(zhèn)痛的作用為嗎啡的1/3，呼吸抑制的作用為嗎啡的1/2，且抑制程度不隨劑量增加而增強，相對較安全大劑量可產(chǎn)生煩躁、焦慮、幻覺等精神癥狀，可用納洛酮可對抗胃腸平滑肌興奮作用比嗎啡弱心血管系統(tǒng)作用不同于嗎啡大劑量使心率加快，血壓升高冠心病患者靜脈注射，升高平均動脈壓、左室舒張末壓，使心臟做功量增加不良反應(yīng)鎮(zhèn)靜、眩暈、惡心、出汗大劑量可引起呼吸抑制、血壓升高、心率增快可引起焦慮、幻覺等納洛酮可對抗其呼吸抑制的毒性第六節(jié)阿片受體拮抗藥納洛酮（naloxone）本身無明顯藥理效應(yīng)及毒性對各型阿片受體有拮抗作用嗎啡中毒：能迅速翻轉(zhuǎn)嗎啡的作用，消除呼吸抑制和血壓下降等嗎啡成癮者：與嗎啡競爭阿片受體，迅速誘發(fā)戒斷癥狀對各種應(yīng)激狀態(tài)下內(nèi)源性阿片系統(tǒng)激活所產(chǎn)生的休克、呼吸抑制、循環(huán)衰竭等癥狀有明顯逆轉(zhuǎn)作用臨床應(yīng)用用于嗎啡類鎮(zhèn)痛藥急性中毒的解救，消除呼吸抑制和其他中樞抑制癥狀用于對吸毒成癮者的診斷試用于各種休克、乙醇中毒等

鎮(zhèn)痛藥應(yīng)用的基本原則

非麻醉性鎮(zhèn)痛藥（非成癮性鎮(zhèn)痛藥）成癮性小，未列入麻醉藥品品種目錄。其鎮(zhèn)痛作用弱于成癮性鎮(zhèn)痛藥卻強于解熱鎮(zhèn)痛藥（噴他佐辛、曲馬朵、羅通定、奈福泮和高烏甲素）。

2.癌癥病人止痛