中山大學(xué)藥劑學(xué)第十二章藥物制劑的穩(wěn)定性課件

第十二章藥物制劑的穩(wěn)定性

制劑研究和生產(chǎn)中的重要環(huán)節(jié)。所以，這里的穩(wěn)定講的是藥物在體外的穩(wěn)定情況，包括藥物在化學(xué)、物理和生物學(xué)三個方面的內(nèi)容，其中物理和生物學(xué)的內(nèi)容在前面有關(guān)章節(jié)針對不同劑型分別作了詳細說明，現(xiàn)僅對其化學(xué)穩(wěn)定性進行研究。第一節(jié)化學(xué)動力學(xué)基本概念

化學(xué)動力學(xué)是制劑穩(wěn)定性加速試驗的理論依據(jù)。運用化學(xué)動力學(xué)原理可以研究：預(yù)測藥物的降解速度，預(yù)測其貯存的有效期；影響反應(yīng)速度的因素。1.反應(yīng)速度：單位時間、單位體積中反應(yīng)物下降的量，或產(chǎn)物生成量。反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度之間的關(guān)系：-dC/dt=kCn。其中k是反應(yīng)速度常數(shù)，C是t時間反應(yīng)物的濃度，n是反應(yīng)級數(shù)。2.反應(yīng)級數(shù)：參加反應(yīng)的分子數(shù)之和。有零級、一級或表觀一級和二級反應(yīng)。零級：反應(yīng)速度方程式為C-C0=-kt，半衰期t1/2=C0/（2k），有效期t0.9=C0/（10k）一級或表觀一級：lgC=-kt/2.303+lgC0半衰期t1/2=0.693/k，有效期t0.9=0.1054/k2.酰胺類藥物：水解生成酸和胺，有內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)的藥物，水解后易開環(huán)失效。如氯霉素比青霉素類穩(wěn)定，但其水溶液很易分解，生成氨基物與二氯乙酸。青霉素和頭孢菌素存在不穩(wěn)定的β-內(nèi)酰胺環(huán)，在H+或OH－影響下，易裂環(huán)失效。巴比妥類在堿性溶液中易水解。3.其它藥物：如阿糖胞苷、維生素B、安定、碘苷等藥物的降解，主要也是水解作用。二、氧化：如酚類、烯醇類、芳胺類、吡唑酮類、噻嗪類藥物易氧化。1.酚類藥物：具酚羥基，如腎上腺素、左旋多巴、嗎啡、水楊酸鈉等，氧化后酚羥基變成醌式結(jié)構(gòu)。2.烯醇類藥物：如維生素C。3.其它藥物：磺胺類如磺胺嘧啶鈉，吡唑酮類如氨基比林、安乃近，塞嗪類如鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪等都易氧化。三、其它途徑：1.異構(gòu)化：光學(xué)異構(gòu)化（包括外消旋化作用和差向異構(gòu)）如四環(huán)素在酸性條件下發(fā)生異構(gòu)化；幾何異構(gòu)化如維生素A的活性形式是全反式。2.聚合：兩個或多個分子結(jié)合成復(fù)雜分子。如氨芐青霉素濃的水溶液在貯存過程中能發(fā)生聚合反應(yīng)。3.脫羧：對氨基水楊酸鈉在光、熱、水分存在條件下易脫羧，生成間氨基酚。第三節(jié)影響藥物降解的因素2.溶劑：由于溶劑分子與藥物分子發(fā)生作用，能使降解反應(yīng)中的活化能、頻率因子改變。屬于離子反應(yīng)的，溶劑的介電常數(shù)則對降解反應(yīng)有顯著的影響，離子電荷相同時，選擇介電常數(shù)高的溶劑如極性低的溶劑，可使反應(yīng)速度增加；離子電荷相反時，選擇介電常數(shù)低的溶劑如極性溶劑，也可使反應(yīng)速度增加。3.離子強度：在制劑處方中，往往加入電解質(zhì)調(diào)節(jié)等滲，或緩沖劑調(diào)節(jié)PH，和加入抗氧劑，因而離子的強度影響藥物降解速度。離子或藥物中帶相同電荷，降解速度與離子強度成正比；若電荷相反，離子強度增加可降低降解速度。4.表面活性劑：一些容易水解的藥物，加入表面活性劑可使穩(wěn)定性增強。5.賦形劑或附加劑：如維生素U片采用糖粉和淀粉為賦形劑時產(chǎn)品變色；附加劑最常用的是表面活性劑，加入表面活性劑一般可增加穩(wěn)定性，但吐溫-80可使維生素D穩(wěn)定性下降。6.水分：水是化學(xué)反應(yīng)的介質(zhì)，大多數(shù)藥物降解或氧化都需要水。固體藥物吸水后，可加速降解。溫度和水是影響固體藥物穩(wěn)定性的兩個重要因素。二、外界因素1.溫度：一般說來，溫度升高，反應(yīng)速度加快，根據(jù)Wan`t-Hoff經(jīng)驗規(guī)則，溫度每升高10℃，反應(yīng)速度約增加2-4倍。2.水分：水是化學(xué)反應(yīng)的介質(zhì)，大多數(shù)藥物降解或氧化都需要水。固體藥物吸水后，可加速降解。溫度和水是影響固體藥物穩(wěn)定性的兩個重要因素。3.氧：引起藥物制劑氧化的重要因素。第四節(jié)延緩藥物降解的措施

影響因素應(yīng)采用相應(yīng)方法予以解決，同時還需作進一步討論：★凡在水溶液中不穩(wěn)定的藥物，一般制成固體制劑。如片劑、膠囊、顆粒劑、粉針等?！镏瞥晌⒛一虬衔锟稍黾臃€(wěn)定性，★對濕熱不穩(wěn)定的藥物，可采用直接壓片或干法制粒，包衣是解決片劑穩(wěn)定性的常規(guī)方法之一。★制成水難溶性鹽可增加穩(wěn)定性。（一）液體制劑1.調(diào)節(jié)PH：找出最穩(wěn)定的PH范圍，并調(diào)節(jié)PH，同時要考慮穩(wěn)定性、溶解度和療效三個方面。最常用的調(diào)節(jié)劑有HCl和NaOH。2.充惰性氣體：在容器空間及溶液中如加入CO2和N2氣，可置換其中的氧。CO2有改變?nèi)芤篜H、可能產(chǎn)生某些沉淀的缺點。。3.加入附加劑：如抗氧劑、螯合劑、抗光解劑等。4.改變?nèi)軇┙M成：針對易水解的藥物，可改變?nèi)軇┑慕M成來提高穩(wěn)定性。5.改變劑型：制成固體劑型、混懸液、制成微囊或包合物等第五節(jié)藥物制劑穩(wěn)定性實驗方法

穩(wěn)定性試驗的目的：考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時通過試驗建立藥品的有效期。

基本要求：①穩(wěn)定性試驗包括影響因素試驗、加速試驗與長期試驗。影響因素試驗適用原料藥的考察，用同一批原料藥作為供試品。加速試驗與長期試驗適用原料藥和藥物制劑，要求用三批供試品進行。②供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的（如片劑在10000-20000片以上），其處方和工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致。③供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)適合臨床需要。④供試品的包裝材料和容器應(yīng)與上市產(chǎn)品一致。⑤穩(wěn)定性實驗所用分析方法應(yīng)專屬性強、準(zhǔn)確、精密、靈敏。一、影響因素試驗

屬于強化試驗，在比加速試驗更激烈的條件下進行，原料藥要求進行此項試驗?zāi)康氖翘接懰幬锏墓逃蟹€(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與分解產(chǎn)物。1.高溫試驗：供試品開口置適宜的潔凈容器中，60℃下放置10天，于第五、十天取樣檢測，并準(zhǔn)確稱量試驗前后供試品重量考察其風(fēng)化失重情況。若有明顯變化，則在40℃下同法進行試驗。二、加速試驗法

加速試驗即在較高溫度、較高濕度及強光條件下進行實驗，以預(yù)測藥物在自然條件下的穩(wěn)定性。加速試驗主要用于：①試制時用以篩選處方,生產(chǎn)時改進處方和工藝。②預(yù)測有效期。1.溫度加速實驗：恒溫恒濕試驗法、變溫法、經(jīng)典法等。2.濕度加速實驗：帶包裝濕度加速實驗和去包裝濕度加速實驗。3.光加速實驗：在光加速實驗櫥中進行，要求照度為2000-4000LX，光照時間為10天。

三、留樣觀察法：屬于長期試驗，是在接近藥品實際貯存條件下進行的，其目的是為制訂藥物的有效期提供依據(jù)。原料藥和藥物制劑均需進行長期試驗，供試品3批，市售包裝。將供試品置于通常室溫條件下，在0、1、2、3、6、12、18、24、36個月，取樣測定其有關(guān)質(zhì)量指標(biāo)。如注射劑檢查其外觀、含量、PH、澄明度、并進行無菌檢查和分解產(chǎn)物等。該法簡單易行，但費時，不易及時發(fā)現(xiàn)、糾正出現(xiàn)的問題。以上幾種試驗方法主要用于新藥申請。四、經(jīng)典恒溫法在實際研究工作中可采用經(jīng)典恒溫法，特別對水溶液的藥物制劑，預(yù)測有效期，有一定參考價值。依據(jù)：Arrhenius的指數(shù)定律K=e-E/RT，其對數(shù)形式為logK=-E/（2.303RT）+logA，

(式中K是速度常數(shù)，A是頻率因子，E為活化能，R為氣體常數(shù)，T為絕對溫度)以logK對1/T作圖，斜率為-E/（2.303R），由此可算出活化能E。若將直線外推至室溫，就可得出室溫時的速度常數(shù)K25。由此可求出分解10%所需的時間即t0.9（t0.9=0.1054/K）或室溫貯存若干時間后殘余藥物的濃度。2.特殊方法：有熱分析法、漫反射光譜法、薄層層析法等。熱分析法以差示熱分析法和差示掃描量熱法為常用。差熱分析是在程序控制溫度下，測定試樣與參比物之溫差隨溫度變化的一種技術(shù)。差示掃描量熱法則是在程序控制溫度下測量輸入到參比物和試樣的能量隨溫度變化的一種分析方法。復(fù)習(xí)題一、名詞解釋1.pHm2.廣義酸堿催化