納米醫(yī)用材料

第二篇無(wú)機(jī)功能材料合成的前沿領(lǐng)域第二章納米生物無(wú)機(jī)材料具有良好生物相容性防組織黏附性抗炎性和抗凝血性可使細(xì)胞在材料表面生長(zhǎng)能恢復(fù)病變組織的組織功能免疫識(shí)別能力生物催化活性等生物醫(yī)學(xué)材料的基本要求納米無(wú)機(jī)非金屬生物材料--促進(jìn)組織生長(zhǎng)納米金屬生物材料--毒性低、傳導(dǎo)性能高、彈性模量接近生物組織要求2.1.1納米生物材料概念指尺寸范圍在納米區(qū)間(1～l00nm)具有某些特殊功能的生物醫(yī)用材料第二篇無(wú)機(jī)功能材料合成的前沿領(lǐng)域1．表面效應(yīng)

2.1.2納米生物材料基本特性第二章納米生物無(wú)機(jī)材料2．體積效應(yīng)(小尺寸效應(yīng))

3．量子尺寸效應(yīng)4．量子隧道效應(yīng)③靶向藥物載體的載體最佳粒徑范圍為10～20nm。第二章納米生物無(wú)機(jī)材料2.1.3納米生物材料的基本性能要求①單分散性納米微粒②粒子最佳為球形④在水溶劑中懸浮穩(wěn)定，不易產(chǎn)生絮凝；⑤納米載體無(wú)生物毒性；⑥載體最好應(yīng)具有著色性⑦做磁靶向最佳的納米藥物載體為超順磁體2.1.4納米生物材料制備技術(shù)1．機(jī)械研磨法粉碎機(jī)如球磨機(jī)、高能球磨機(jī)和氣流磨等，利用介質(zhì)和物料之間相互研磨和沖擊的原理，使物料粉碎的傳統(tǒng)工藝，適合于制備脆性亞微米、納米材料或用于粗顆粒的微細(xì)化特點(diǎn)：成本低、產(chǎn)量高以及制備工藝簡(jiǎn)單易行等，在對(duì)粉體純度和粒度要求不高的情況下依然使用能耗大、效率低、粉體細(xì)化不徹底，易混入雜質(zhì)、粒子易氧化及粒子外貌不規(guī)則等缺點(diǎn)第二章納米生物無(wú)機(jī)材料固態(tài)反應(yīng)不易控制高溫，生成的粉體易團(tuán)聚，常需要二次粉碎，成本較高2．固相反應(yīng)法是固態(tài)反應(yīng)物(金屬或金屬氧化物)直接按照比例進(jìn)行混合，通過(guò)高溫下固—固相反應(yīng)后制得粉體的方法；或是通過(guò)金屬鹽的分解來(lái)制得亞微米、納米粉體材料A(s)＋B(s)C(g)(NH4)·Al(SO4)2——A12O3＋NH3＋SO3＋H2O缺點(diǎn)：

第二章納米生物無(wú)機(jī)材料選擇一種或多種合適的可溶性金屬鹽類，配制成溶液，再選擇適宜的沉淀劑或采用蒸發(fā)、升華、水解等操作，將粉末均勻沉淀或結(jié)晶出來(lái)，將沉淀或結(jié)晶加熱脫水制成納米粉體3．液相法設(shè)備簡(jiǎn)單，原料易得，純度高，化學(xué)組成易于控制優(yōu)點(diǎn)：(1)共沉淀法

(2)均勻沉淀法

(3)金屬醇鹽水解法

(4)溶膠—凝膠法第二章納米生物無(wú)機(jī)材料第二章納米生物無(wú)機(jī)材料直接利用氣體或者通過(guò)各種方式將物質(zhì)變成氣體，使之在氣體狀態(tài)下發(fā)生物理變化或化學(xué)反應(yīng)，最后經(jīng)冷卻凝聚形成超微粉的方法4．氣相法

(1)冷凍干燥法

(2)噴霧熱分解法

(3)化學(xué)氣相反應(yīng)法2.1.5納米藥物/基因載體技術(shù)第二章納米生物無(wú)機(jī)材料基本原理根據(jù)納米顆粒表面與藥物或基因表面之間電位差異或化學(xué)位差異，使二者之間產(chǎn)生電學(xué)性質(zhì)的結(jié)合或共價(jià)鍵性質(zhì)的結(jié)合

納米藥物載體和基因載體技術(shù)是以納米顆粒作為藥物和基因的攜帶載體，將藥物、DNA和RNA等基因治療分子包裹在納米顆粒之中或吸附在其表面，同時(shí)也在在顆粒表面偶聯(lián)特異性的靶向分子，如特異性配體、單克隆抗體等，通過(guò)靶向分子與細(xì)胞表面特異性受體結(jié)合，在細(xì)胞攝粒作用下進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，實(shí)現(xiàn)安全有效的靶向性藥物和基因治療

第二章納米生物無(wú)機(jī)材料該共聚物由寡肽與氨基尾端鏈接而成，每個(gè)寡肽片段含有多個(gè)羧基基團(tuán)，主要用于與抗癌藥物阿霉素連接聚乙二醇嵌段共聚物納米顆粒抗癌藥物阿霉素結(jié)合藥物納米載體構(gòu)成第二章納米生物無(wú)機(jī)材料鹽酸表阿霉素(表柔比星)EpirubicinHydrochloride

廣譜抑制腫瘤藥第二章納米生物無(wú)機(jī)材料納米顆粒作為基因載體具有如下顯著優(yōu)點(diǎn)：

納米顆粒能包裹、濃縮、保護(hù)核苷酸，使其免遭核酸酶的降解納米顆粒比表面積大，具有生物親和性，易于在其表面偶聯(lián)特異性的靶向分子，實(shí)現(xiàn)基因治療的特異性納米顆粒可控降解性導(dǎo)致載體中藥物或基因可控釋放，在循環(huán)系統(tǒng)中循環(huán)時(shí)間比普通顆粒的循環(huán)時(shí)間明顯要長(zhǎng)，讓藥物或核苷酸緩慢釋放，有效地延長(zhǎng)作用時(shí)向，并維持有效的藥物濃度，代謝產(chǎn)物少，副作用小等第二章納米生物無(wú)機(jī)材料可降解性高分子生物材料載體：聚丙交酯、聚乙交酯、聚己內(nèi)酯、聚苯乙烯、纖維素、聚乙、生物材料學(xué)烯、聚羥基丙酸酯、明膠及其之間的共聚物特點(diǎn):良好的生物降解性和生物相容性生物高分子--利用含有氨基酸序列(RGD)的定向識(shí)別器，當(dāng)靶向器與目標(biāo)細(xì)胞表面的整合素(integrin)結(jié)合后將藥物送進(jìn)腫瘤細(xì)胞達(dá)到殺死腫瘤細(xì)胞或使腫瘤細(xì)胞發(fā)生基因轉(zhuǎn)染的目的缺點(diǎn)：可能存在免疫反應(yīng)

電荷性與藥物或基因的電荷性可能接近，

使裝載藥物的種類和藥物裝載量受到限制1.磁性納米粒子Fe3O4納米粒子----FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床的磁性納米材料1.納米Fe3O4軟模板法合成：表面活性劑：加入10mlCTAB或0.01mol半胱氨酸、胱氨酸XRDTEM圖像2.Fe3O4表面改性

2.介孔氧化硅納米粒子高比表面積>900m2g-1孔體積>1cm3g-1

規(guī)整的孔道

可調(diào)的孔徑2~10nm易于修飾的內(nèi)外表面載體：二硫基烷基氨修飾MCM-41(粒徑200nm、孔徑為2.3nm)客體：萬(wàn)古霉素或ATPCdS包封3納米碳材料碳納米管CNT：?jiǎn)伪谔技{米管SWCNTs多壁碳納米MWCNTs優(yōu)點(diǎn)：疏水性缺點(diǎn)：細(xì)胞毒性氧化的SWCNTs運(yùn)載抗癌藥物順鉑(Cisplatin),PEG修飾的SWCNTs運(yùn)載DOX第二章納米生物無(wú)機(jī)材料無(wú)機(jī)非金屬納米顆粒作為藥物或基因載體材料的不足是：①顆粒表面電位偏低，致使藥物裝載量少②普遍存在無(wú)機(jī)非金屬納米顆粒的團(tuán)聚現(xiàn)象，導(dǎo)致比表面減少，藥物裝載量降低

超過(guò)60％的藥物或基因片段采用可降解性高分子生物材料載體，特別是聚丙交酯、聚乙交酯、聚己內(nèi)酯、聚苯乙烯、纖維素、聚乙、生物材料學(xué)烯、聚羥基丙酸酯、明膠及其之間的共聚物特點(diǎn):良好的生物降解性和生物相容性第二章納米生物無(wú)機(jī)材料納米載體技術(shù)應(yīng)用于惡性腫瘤的過(guò)程納米顆粒與基因藥物結(jié)合，與靶向物質(zhì)組裝構(gòu)成藥物載體系統(tǒng)，載體與腫瘤表面抗原發(fā)生特異性結(jié)合并進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡第二章納米生物無(wú)機(jī)材料2.1.6納米藥物載體導(dǎo)向技術(shù)靶向藥物釋放(targeteddrugdedelverysystem):能將藥物直接送達(dá)需藥目標(biāo)部位的藥物制劑“smartbomb”、“biologicalmissile”(生物導(dǎo)彈)藥物“靶向”釋放（targeteddrugdelivery）技術(shù)第二章納米生物無(wú)機(jī)材料“靶向”

主動(dòng)靶向（生物導(dǎo)向）被動(dòng)靶向（物理導(dǎo)向）生物導(dǎo)向利用抗體、細(xì)胞膜表面受體或特定基因片段的專一性作用，將配位子結(jié)合在載體上，在啟動(dòng)子的作用下與目標(biāo)細(xì)胞表面的抗原性識(shí)別器進(jìn)行特異性結(jié)合，使藥物能夠準(zhǔn)確送到腫瘤細(xì)胞中，實(shí)現(xiàn)惡性腫瘤的靶向治療主動(dòng)靶向藥物①靶向物質(zhì)與納米載體結(jié)合率低、毒性高等問(wèn)題②藥物特別是抗癌藥物靶向釋放面臨網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(RES)對(duì)其非選擇性清除的問(wèn)題第二章納米生物無(wú)機(jī)材料存在問(wèn)題：③多數(shù)藥物具有疏水性，它們與納米顆粒載體偶聯(lián)時(shí)可能產(chǎn)生沉淀問(wèn)題④納米材料進(jìn)入肌體后如何分布，對(duì)肌體的正常功能、代謝、結(jié)構(gòu)等有何影響，其與生物組織的相容性、在生物體內(nèi)的可降解性(biodegradability)以及其代謝動(dòng)力學(xué)等尚無(wú)系統(tǒng)研究常用納米生物材料主要：無(wú)機(jī)材料:如羥基磷灰石、炭粒、磁鐵粉、陶瓷、石英、硅氧化物及各種金屬或合金等，有機(jī)材料:如多聚糖、高分子聚合物、脂質(zhì)體等第二章納米生物無(wú)機(jī)材料第二章納米生物無(wú)機(jī)材料主動(dòng)靶向藥物常需對(duì)表面進(jìn)行改性。即在納米藥物載體上結(jié)合一種專門結(jié)合癌細(xì)胞的標(biāo)記分子，引導(dǎo)載體攻擊癌細(xì)胞，增強(qiáng)治癌藥物的靶向性常用的配體包括抗體酶蛋白質(zhì)植物凝集素糖被動(dòng)靶向藥物第二章納米生物無(wú)機(jī)材料利用藥物載體的pH敏、熱敏、磁性、光等特點(diǎn)在外部環(huán)境的作用下：（如外加磁場(chǎng)）對(duì)腫瘤組織實(shí)行靶向給藥控制藥物(制劑)顆粒的大小，實(shí)現(xiàn)藥物導(dǎo)向靶向誘導(dǎo)釋放，如pH敏、熱敏、磁性等第二章納米生物無(wú)機(jī)材料①限制藥物的分布，使藥物達(dá)到目標(biāo)后以預(yù)定速度釋放；②易于進(jìn)入薄壁組織；③在靶位毛細(xì)管中分布均勻；④在達(dá)到靶位前藥物滲漏量少；⑤藥物載體有生物相容性和生物降解能力，在藥物釋放完后能被機(jī)體代謝或吸收。靶向藥物制劑具備以下釋藥功能：第二章納米生物無(wú)機(jī)材料Stimuli-ResponsiveControlled-ReleaseDeliverySystemBasedonMesoporousSilicaNanorodsCappedwithMagneticNanoparticlesSupratimGiri,BrianG.Trewyn,MichaelP.Stellmaker,andVictorS.-Y.Lin*Angew.Chem.Int.Ed.2005,44,5038–5044磁性誘導(dǎo)釋放第二章納米生物無(wú)機(jī)材料1010nm第二章納米生物無(wú)機(jī)材料第二章納米生物無(wú)機(jī)材料第二章納米生物無(wú)機(jī)材料pH誘導(dǎo)釋放第二章納米生物無(wú)機(jī)材料第二章納米生物無(wú)機(jī)材料第二章納米生物無(wú)機(jī)材料第二章納米生物無(wú)機(jī)材料Chem.Mater.nature光敏感性納米載體第二章納米生物無(wú)機(jī)材料香豆素第二章納米生物無(wú)機(jī)材料第二章納米生物無(wú)機(jī)材料第二章納米生物無(wú)機(jī)材料第二章納米生物無(wú)機(jī)材料第二章納米生物無(wú)機(jī)材料表7－5藥物(制劑)顆粒大小與其導(dǎo)向之間的關(guān)系顆粒粒徑在體內(nèi)的導(dǎo)向小于50nm能穿過(guò)肝臟內(nèi)皮或通過(guò)淋巴傳輸?shù)狡⒑凸撬?，也可以達(dá)到腫瘤組織，最終達(dá)到肝0.1～0.2μm可被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞從血液中吸收，可通過(guò)靜脈、動(dòng)脈或腹腔注射1μm是白細(xì)胞最易吞噬的物質(zhì)尺寸2～12μm可被毛細(xì)血管網(wǎng)攝取，不僅可以達(dá)到肺而且可以達(dá)到肝和脾7～12μm可被肺攝取，從靜脈注射大于12μm阻滯在毛細(xì)管末端，或停留在肝、胃及帶有腫瘤的器官中控制藥物(制劑)顆粒的大小，實(shí)現(xiàn)藥物導(dǎo)向第二章納米生物無(wú)機(jī)材料注射的部位與藥物(制劑)顆粒也有一定的關(guān)系標(biāo)準(zhǔn)是：顆粒粒徑小2μm,靜脈注射；顆粒粒徑小于6μm,關(guān)節(jié)腔注射；顆粒粒徑50μm～100μm,動(dòng)脈注射第二章納米生物無(wú)機(jī)材料2.1.7納米材料控釋作用1．藥物控釋釋放治療效果藥物的選擇藥物的劑型…..藥物載體給要途徑口服(ingestion)

靜脈注射(injection)

動(dòng)脈注射(injection)

皮下注射(transdermal)

體腔內(nèi)粘膜給藥(包括眼內(nèi)、口腔、舌下、鼻腔、直腸給藥)第二章納米生物無(wú)機(jī)材料最低有效濃度“中毒極限濃度”血藥濃度一般的藥物載體控釋藥物放體系(drugdeliverysystem)

血藥濃度長(zhǎng)期維持不變僅對(duì)病患部位(目標(biāo)組織)起治療作用的藥物僅在需藥時(shí)才釋出藥物的

用藥劑量應(yīng)能使血藥濃度維持在最低有效濃度與中毒極限濃度之間第二章納米生物無(wú)機(jī)材料(1)藥物控制釋放功能，保持血藥濃度維持恒定，使需藥部位的血藥濃度維持在要求的范圍內(nèi)(2)藥物靶向釋放功能，使藥物只輸送到治療目標(biāo)部位，若使藥物高效地在體內(nèi)需藥部位(器官、臟器或細(xì)胞等)富集，可提高藥物的利用率

(3)服用方便，易于被患者接受；“一次用藥、長(zhǎng)期有效”藥物釋放體系應(yīng)具備以下功能：第二章納米生物無(wú)機(jī)材料2．納米材料控釋作用優(yōu)越性醫(yī)用納米控釋系統(tǒng)作為藥物、基因傳遞和控釋的載體，是一種新型的控釋體系超微小體積，它能穿過(guò)組織間隙并被細(xì)胞吸收，可通過(guò)人體最小的毛細(xì)血管，可通過(guò)血腦屏障，為新的控釋體系而被廣泛研究并已初步進(jìn)入應(yīng)用階段與微米粒子載體的主要區(qū)別:第二章納米生物無(wú)機(jī)材料粒徑10～500nm之間的藥物活性組分納米控釋系統(tǒng)納米粒子(nanoparticle)納米膠囊(nanocapsule)包裹在粒子內(nèi)部吸附于粒子表面第二章納米生物無(wú)機(jī)材料3．藥物控釋納米載體材料的基本要求①載體材料和控釋系統(tǒng)必須實(shí)現(xiàn)可控降解，且降解產(chǎn)物沒(méi)有毒副作用②必須聚集在指定的位置并保持適當(dāng)?shù)乃俾梳尫潘幬铫圯d藥體系的穩(wěn)定性和方便性必須是藥學(xué)上可接受的第二章納米生物無(wú)機(jī)材料采用帶有熒光素的SiO2納米顆粒攜帶病毒基因。對(duì)鼻咽癌腫瘤細(xì)胞進(jìn)行轉(zhuǎn)染，轉(zhuǎn)染率超過(guò)30％，帶有淡光素的SiO2納米顆粒同時(shí)具有傳感器和基因藥物載體的雙重作用以聚氰基丙烯酸異丁酯攜帶阿霉素的納米粒子，其體內(nèi)外抗肝細(xì)胞瘤的效果均明顯優(yōu)于游離的阿霉素吸附于聚氰基丙烯酸烷基酯納米粒子上的寡核苷酸已經(jīng)被證實(shí)提高了對(duì)核酸酶的穩(wěn)定性，并形成了更理想的細(xì)胞定位第二章納米生物無(wú)機(jī)材料2.1.8納米藥物載體的藥物控釋機(jī)理①納米藥物載體的降解性或溶腐②通過(guò)孔的擴(kuò)散③從納米載體或微膠囊的表面釋放納米藥物載體藥物釋放機(jī)制藥