毒理學基礎知識點

--.z..z.劑量－效應關系：表示化學物質的劑量與個體中發(fā)生的量反響強度之間的關系。S劑量-反響關系：表示化學物質的劑量與某一群體中質反響發(fā)生率之間的關系。替代法又稱“3R〞法：優(yōu)化試驗方法和技術，削減受試動物的數(shù)量和苦痛，取代整體動物試驗的方法。毒作用的類型②局部或全身作用；③可逆或不行逆作用；④超敏反響⑤特異質反響。Zac的危急性大；反之，那么說明引起死亡的危急性小。Zch=Limac/Limch。Zch值大，說明Limac與Limch之間的劑量圍大，由極稍微的毒效應到較為明顯大；反之，那么說明發(fā)生慢性中毒的危急性小。④不同組織器官對化學物質所致?lián)p害的修復力量的差異。件就可能影響毒效應。ADME吸?。菏峭庠椿瘜W物從機體的接觸部位透過生物膜屏障進入血液的中最終一個重要環(huán)節(jié)。毒理學爭論方法的優(yōu)缺點：①流行病學爭論：優(yōu)：真實的暴露條件；在各化學物之間發(fā)生相互作用；測定在人群的作用；表示全部的人敏感性。缺：耗資、耗時多；無安康保護；難以確定暴露，有混雜暴露問題；可檢測的危急性增加必需到2②受控的臨床爭論：優(yōu)：規(guī)定的限定暴露條件；在③體試驗：優(yōu)：易于掌握暴露條件；能測定多種效應；能評價宿主持征的作用；能評價機制。缺：動物暴露和時間的模式顯著地不同于人群的暴露。④體外試驗：優(yōu)：影響因素少，易于掌握；可進展某些深入的爭論；人力物力花費較少。缺：不能全面反映毒作用，不能作為毒性評價和危急性評價的最終依據(jù)；難以觀看慢性毒作用。藥物引起呼吸系統(tǒng)毒性的機制并舉例：嗎啡：引起呼吸中樞抑制；箭毒生物堿：引起呼吸肌麻痹；呋喃妥因：介導的氧化損傷；多柔比星：細胞毒藥物對肺泡的直接損害；胺碘酮：細胞磷脂的沉積；紫杉醇：介導P致癌變作用。常用的致突變試驗：細菌回復突變試驗〔AmesDNA傳統(tǒng)致畸試驗要點A、敵枯雙、五氯酚鈉。微核試驗MNT：原理：是染色體或染色單體的無著絲點斷片或紡錘絲受損傷而小，故稱微核。檢測的終點：染色體或染色單體的損傷；紡錘絲的損傷。Ames試驗原理物能否訂正或補償突變體所攜帶的突變轉變，推斷其致突變性。有害影響。表現(xiàn)：發(fā)育生物體死亡，生長轉變，構造特別，功能缺陷。致突變試驗的遺傳學終點：①DNADNADNA序列轉變④染色體完整性轉變⑤染色體別離轉變。①通過試驗測定毒物的致死劑量以及其他急性毒性參數(shù)，LD50為最主要參數(shù)；②通過觀看動物中毒表現(xiàn)，毒作用強度和死亡狀況，初步評價毒物對機體的毒作用效應特征、靶器官、劑量-反響關系和對人體產生所供給接觸劑量設計依據(jù)；④供給毒理學機制爭論的初步線索。急性毒性試驗方法的要點毒效應。亞慢性毒性試驗：⑴試驗動物的選擇：一種為嚙齒類，另一種為非嚙齒類，以便重〔年齡〕應較小。⑵染毒方式、劑量選擇、染毒期限：盡量選擇和人類接觸途染毒：灌胃法、喂飼法、膠囊法，大小鼠建議灌胃，犬膠囊法或灌胃法。受試物摻入飼料的最大量有嚴格的規(guī)定，30天試驗不得超過10g/100g飼料，亞慢性90天試驗不得超過8g/100g飼料，慢性試驗不得超過5g/100g飼料，否那么會影響，一般在每日上午進展，給藥后喂食。②經呼吸道染毒：通常每日2-6h毒物可以縮短至1h，8h6h，。亞慢性和慢性毒性試驗的觀看指標：外觀體征和行為活動、糞便性狀等；②試驗室檢測工程：血液學指標、血液生化學指標、系統(tǒng)尸解和病理組織學檢查、可逆性觀看、指標觀看時間、特異性指標及其他。靜式與動式吸入染毒法的優(yōu)缺點：高，消耗受試物量很大，操作比較簡單，費時費工，易于污染操作室環(huán)境。受試物亞慢性毒性效應譜，毒作用特點和毒作用靶器官.③觀看受試物亞慢性毒性作用的可逆性.④為慢性毒理試驗的劑量設計和觀看指標供給依據(jù).⑤為在其異，為受試物毒性機制爭論和將爭論結果外推到人供給依據(jù)?；衔飭为殞C體所產生效應的算術總和.②獨立作用：當兩種或兩種以上外源—間生理關系較為不親熱，此時各外源化合物的毒性效應表現(xiàn)為各自的毒性效應.③兩種或兩種以上的外源化合物對機體所產生的總毒性效應大于各個外源化合物單獨對機體的毒效應總和，即毒性增加.④增加作用：一種化合物對某些器官加強作用.⑤拮抗作用：兩種或兩種以上外源化合物對機體所產生的聯(lián)合毒性效應低于各個外源化合物單獨毒性效應的總和。機制。靶分子反響的類型作用。⑵共價結合：親電子劑以共價結合方式與靶分子結合。⑶去氫反響：自由酶促反響。：大鼠為首選的嚙齒類動物，動物要求剛成年，安康，未曾交配和受孕的，試驗動物的體重與年齡有肯定的關系，常用的動物體重圍：大鼠180~220g18~25g，兔2~2.5kg；動物的性別是雌雄各半。遺傳學損傷〔致突變作用〕的類型及其后果：⑴基因突變：1.依據(jù)基因構造的轉變2.依據(jù)堿基置換后果分為：①錯義突變：突變后引起氨基酸序列轉變；②無義突變：突變成終止密碼子，使肽鏈合成提前終止；③同義突變：突變后不引起氨基酸序列轉變。3.依據(jù)突變的方向分類為正向突變和回復突變。⑵染色體畸變，包倍體大多不能存活。生殖細胞突變和體細胞突變的后果：⑴生殖細胞：⑵體細胞：①癌變〔體細胞突變是細胞癌變的重發(fā)育毒性的主要表現(xiàn)：⑴發(fā)育生物體死亡：受精卵未發(fā)育即死亡或胚泡未著床即死亡，或著床后發(fā)育到某一階段死亡。⑵生長轉變：生長緩慢，胎兒生長發(fā)育指標低于正常比照均值2個標準差。⑶構造生理、生化、免疫、行為、智力等方面的特別?；瘜W致突變作用：模式：損傷-修復-突變。DNA損傷修復機制：⒈直接修復：依靠光聚合酶的光復活以及依靠烷基轉移酶的“適應性〞反響。⒉核苷酸切除修復：DNA切酶、DNA聚合酶、DNA連接酶，是全部生物體最常見的修復機制。3.堿基切除修復：DNA糖基酶，AP切酶、聚合酶、連接酶。4.錯配修復：識別5.兩者最大的區(qū)分就是是否需要模板的幫助；6.交聯(lián)修復：DNA斷裂，機體啟動兩種修復為無誤交聯(lián)修復和易誤交聯(lián)修復。遺傳毒理學試驗成組應用的：①一組牢靠的試驗系統(tǒng)應包括每一類型的遺傳學終點。②通常的試驗材料有病毒、細菌、真菌、培育的哺乳細胞、植物、昆蟲及哺乳動物等。包括進化程度不同的物種，至少應包括真核和原核兩個系統(tǒng)。③體試驗與體外試驗協(xié)作。1.DNA構造的轉變，它是指遺傳物質大的轉變，染色體構造特別的主要類型有，缺失、重復、倒位、易整倍體和多倍體，非整倍體指增加或削減一條或幾條染色體；多倍數(shù)體指以染色體組為單位的增加。IARC對化學致癌物的分類：1：對人類是致癌物。對人類致癌性證據(jù)充分者屬于本組。②組2A：對人類很可能是致癌物，指對人類致癌性證2B：對人類是可能致癌物，指對人類致癌性證據(jù)有限，對非致癌物?；瘜W致癌的三個過程及主要特征：引發(fā)、促長、進展三個階段。⑴引發(fā)階段：①不行逆性、引發(fā)細胞在形態(tài)學上無法識別；②對外源性化學物質系良好，但很難確定閾值。⑵促長階段：①在基因表達和細胞水平上有可逆性；②持續(xù)給以促長劑才可維持促長細胞群；③對年輕、飲食和激素大作用。⑶進展階段：①生長速度快；②侵襲性和轉移力量強；③生化學和免疫性狀轉變。化學致癌物的分類：依據(jù)化學致癌物引起癌變的機制和模式分類：⑴遺傳毒性致癌物，其中又可分為直接致癌物〔不需代活化而與親核分子共價結合為加合物〕和間接致癌物〔需經代活化才有素免疫抑制劑固態(tài)物質過氧化物酶體增生劑細胞毒物；⑶暫未確定遺傳毒性的致癌物。嚙齒類動物致癌試驗選擇的特點：⑴動物選擇：①物種和品系：可選用兩種嚙齒類動物，如大、以保證有足夠長的染毒和發(fā)生癌癥的時間，而且幼年動物解毒酶及免疫系統(tǒng)尚未完善，對致癌作用比較敏感。⑵動物數(shù)量：每組雌雄至少50只，共1003個染毒劑量組和1個比照組。①高劑量：發(fā)生腫瘤劑量組，最大MTD；②中劑量：閾劑量組，高劑量1/2或1/31/2或1/3。⑷試驗期限與染毒時間：上試驗期限要求長期或終身。一般狀況下小鼠最少1.5年，大鼠2年。稱為著床前喪失。⑵器官形成期：著床后孕體即進入器官形成期，直到硬腭閉合。發(fā)育毒性的表現(xiàn)以構造畸形最為突出，也可以有胚胎死亡和生長緩慢。該期是發(fā)生構造畸形的關鍵期，也稱致畸敏感期。⑶胎兒期：胎兒期外源化學物的不良作用主要表現(xiàn)為生長緩慢、特異的功能障礙、經胎盤致癌和偶見死胎。⑷圍生期：和誕生后的發(fā)育期圍生期是一生中對致癌物最敏感的時期。研究較多的是發(fā)育免疫毒性、神經行為發(fā)育特別和兒童期腫瘤。發(fā)育毒性作用的特點：致畸作用敏感期是器官發(fā)反響曲線的斜率比較大、發(fā)育毒性尤其是致畸作用存在明顯的物種差異。常用的發(fā)育毒性替代試驗：⑴體外初篩試驗：①大鼠全胚胎培育；②胚胎細胞微團培育；③小鼠胚胎干細胞試驗。⑵體初篩試驗。四階段毒理學平安性評價的主要容及目的：⑴第一階段：急性毒性和局部毒性試驗。目的：主要LD50或LC50，對受試物的急性毒性進展分級，為其他試驗的劑量設計供給參數(shù)，依據(jù)毒作用的性質、特點推想靶器官。與皮膚、眼接觸者需做刺激試驗。⑵其次階段：重復劑量毒性、遺傳毒性與發(fā)育毒性試驗。目的：了解受試物屢次接觸造成的潛在危害〔14和28階段：亞慢性毒性試驗、生殖毒性試驗和毒動學試驗。目的：亞慢性毒性試驗是為了確定較長時間反復接觸受試物所引起的毒效應強度、性質和靶器官，初步估量LOAELNOAEL，推測對人體安康的危害性，并為慢性毒性試驗和致癌試驗的劑量設計和指標選擇供給參考依據(jù)。生殖毒性試驗——觀看對生殖是否有影響。毒動學試驗——了解生物轉運和轉化過程。⑷第四階段：慢性毒性試驗和致癌試驗。目的：檢測受試物與機體長NOAEL和LOAEL，推斷受試物能否使用，為制定擬使用者的衛(wèi)生標準供給參考依據(jù)。外源性化學物危急