子癇前期和免疫課件

子癇前期和免疫

妊娠是一種成功的半同種移植現(xiàn)象，其成功有賴于母體妊娠免疫耐受，這種耐受一旦被打破，則導(dǎo)致病理妊娠，如流產(chǎn)、妊娠高血壓疾病等。

妊高征與免疫相關(guān)的有力證據(jù)：①患者螺旋小動脈出現(xiàn)急性粥樣硬化病變和纖維素樣壞死及血管周圍可見淋巴細(xì)胞侵潤，此病理表現(xiàn)與腎移植患者急性排斥反應(yīng)所出現(xiàn)的急性血管炎相似。

②1992年采用免疫組化ABC方法對胎盤床螺旋形小動脈進(jìn)行檢測發(fā)現(xiàn)IgG(保護(hù)性抗體)血管壁沉積明顯下降，血管壁可見免疫損傷標(biāo)記IgM和C3沉積明顯上升；部分血管壁可見急性動脈粥樣硬化病灶和血管壁纖維素樣壞死，周圍有小淋巴細(xì)胞浸潤，強(qiáng)烈提示胎膜界面存在慢性排斥反應(yīng)。胎盤缺血缺氧導(dǎo)致妊高征的發(fā)病機(jī)制1、采用低氧狀態(tài)培養(yǎng)細(xì)胞發(fā)現(xiàn)低氧狀態(tài)下可激活淋巴細(xì)胞，表現(xiàn)為NK細(xì)胞水平增高，使Th1和Th2的平衡向Th1傾斜:表現(xiàn)為低氧狀態(tài)下上清液中TNF－α明顯增高，TGF-β1未見明顯變化；2、低氧狀態(tài)下激活中性粒細(xì)胞，表現(xiàn)為低氧狀態(tài)下上清液中CD11b、CD18增高，從而誘導(dǎo)氧化應(yīng)激。滋養(yǎng)葉細(xì)胞浸潤行為基因調(diào)控

妊高征滋養(yǎng)葉細(xì)胞促浸潤基因表達(dá)下降（MMP-9,MMP-1），抑浸潤基因表達(dá)上升（KISS－1，TIMP-1），用RT-PCR、免疫組化、酶譜、WESTERNblot，發(fā)現(xiàn)MMP-9表達(dá)下降，TIMP－1表達(dá)上升；用KISS脂質(zhì)體包裹基因轉(zhuǎn)染到早孕小鼠腹腔內(nèi)可造成小鼠先兆子癇樣癥狀母胎免疫對話

妊娠早期：絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞和蛻膜面上的NK細(xì)胞，NK細(xì)胞在妊娠早期母胎免疫調(diào)節(jié)中起主要作用

妊娠中晚期：

擴(kuò)展為游離絨毛即合體滋養(yǎng)細(xì)胞與母體血循環(huán)中免疫細(xì)胞之間的對話，所以T細(xì)胞為后期母胎免疫調(diào)節(jié)的主要角色

打破妊高征免疫耐受因素：①精子抗原的低暴露

流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，孕婦第二次妊娠發(fā)生在婚姻狀況改變后，則妊高征的發(fā)病率如同初孕婦。因此，目前有人將妊高征改稱為一種初父親（primipaternity）疾病。人工授精和贈卵均導(dǎo)致妊高征的發(fā)病率增加這種現(xiàn)象也支持了上述觀點(diǎn)

②同種異體抗原超負(fù)荷妊高征患者無論是大胎盤還是小胎盤，滋養(yǎng)細(xì)胞均表現(xiàn)為成熟障礙，因而胎母界面存在著同種異體抗原超負(fù)荷③滋養(yǎng)細(xì)胞HLA-G和HLA-C表達(dá)異常

HLA-G和HLA-C是非經(jīng)典的HLA-I類抗原，可以與NK細(xì)胞抑制受體結(jié)合，誘導(dǎo)免疫抑制反應(yīng)，是誘導(dǎo)胎母界面免疫耐受的重要機(jī)制之一。有報(bào)道妊高征患者的滋養(yǎng)細(xì)胞上表達(dá)的HLA-GmRNA減少，這可能導(dǎo)致免疫耐受下降④T淋巴細(xì)胞亞群的變化我們1990年研究發(fā)現(xiàn)，正常妊娠婦女CD4/CD8比率下降，而妊高征時(shí)CD4/CD8增加以及TS細(xì)胞數(shù)量和功能均下降【17】。最近又有文獻(xiàn)報(bào)告，正常孕婦TH1/TH2比率傾向于TH2，而妊高征則傾向于TH1。這些都表明妊高征TH1介導(dǎo)細(xì)胞免疫反應(yīng)增強(qiáng)，以及與其相關(guān)聯(lián)的滋養(yǎng)細(xì)胞免疫損傷加重。①1990年采用OKT單抗系統(tǒng)檢測發(fā)現(xiàn)中重度妊高征患者Ts細(xì)胞數(shù)量減少,Th/Ts比率上升。②1990年采用Con-A誘導(dǎo)檢測Ts細(xì)胞功能，發(fā)現(xiàn)Ts細(xì)胞在中重度妊高征患者Ts功能明顯下降。林其德，等.正常孕婦及妊高征患者T淋巴細(xì)胞亞群及T抑制細(xì)胞功能的變化.中華婦產(chǎn)科雜志，1990,25:275子癇前期與AT1-AA1、AT1-AAs在子癇前期病人中檢測率高，并且抗體滴定度與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)2、子癇前期病人血清中IgG注射給孕鼠（13天）可以造成臨床、組織學(xué)和生物化學(xué)上類似子癇前期的表現(xiàn)（高血壓、蛋白尿、腎小球內(nèi)皮細(xì)胞增生征、胎兒胎盤生長受限、sFlt-1水平增高）--ZhuCCetal,2008高血壓動物模型與AT1-AA1、Granger等報(bào)道，RUPP動物高血壓模型可見sFlt-1、sEng及TNF-α,IL-6、ET-1、AT1-AA增加。RUPP動物高血壓模型，加入氯沙坦（AT1-AA拮抗劑）而非ACE抑制劑，使高血壓得到抑制。RUPP動物高血壓模型應(yīng)用利妥昔單抗能阻止B細(xì)胞產(chǎn)生遷移，抑制AT1-AA產(chǎn)生并降低高血壓。說明CD4T輔助細(xì)胞在RUPP動物高血壓模型中起作用2、TNF-α注入造成高血壓模型，也可見到AT1-AA水平增高。3、抗體輸入所引起的病理生理現(xiàn)象，可以用7氨基酸表位肽或AT1受體拮抗劑加以阻斷，這說明自身抗體所誘導(dǎo)的高血壓是通過AT1受體實(shí)現(xiàn)的。1、近12年來，一些研究報(bào)道，子癇前期婦女存在自身抗體，稱為AT1-AAs，它結(jié)合并激活血管緊張素Ⅱ受體（AT1），使心肌細(xì)胞收縮節(jié)律增快,刺激一些細(xì)胞類型，包括VSMCS和滋養(yǎng)細(xì)胞的NADHP氧化酶合成增加,導(dǎo)致活性氧（ROS）增加，和氧化損傷。引起血管平滑肌細(xì)胞和單核細(xì)胞組織因子合成增加。最后導(dǎo)致子癇前期常見的一種高凝狀態(tài)。這些自身抗體也可刺激胎盤sFlt-1和sEng產(chǎn)生增加，這些抗血管生成的因素增加，導(dǎo)致血管和腎臟的病理。2、腎小球膜和滋養(yǎng)細(xì)胞上AT1受體激活導(dǎo)致血漿素原激活劑抑制因子1合成和分泌增加，造成子癇前期高凝狀態(tài)。大量證據(jù)證明，AT1-AAs激活一系列細(xì)胞上AT1受體，引起相應(yīng)生物學(xué)反應(yīng)，最后導(dǎo)致子癇前期病理生理。AT1-AA的發(fā)病機(jī)制sFlt-1血管內(nèi)皮損傷子癇前期臨床癥狀合體滋養(yǎng)細(xì)胞碎片和微顆粒系統(tǒng)炎癥反應(yīng)母胎免疫平衡或耐受失衡多基因遺傳背景一元化學(xué)說實(shí)驗(yàn)性免疫學(xué)治療使用有或無HELLP癥狀的病人進(jìn)行血漿置換嘗試

謝謝DahliaRaymondetal，ACriticalReviewofEarly-OnsetandLate-OnsetPreeclampsia.ObstetricalandGynecologicalSurvey,2011(8):497-506（七）適時(shí)終止妊娠終止妊娠的指征：①重度先兆子癇經(jīng)積極治療24～48小時(shí)無明顯好轉(zhuǎn)者；②重度先兆子癇患者孕周已達(dá)34-