iga腎病診治進(jìn)展副本課件

IgA腎病診治進(jìn)展

定義IgA腎病，又稱Berger’s病，是一病理學(xué)診斷名詞。是以IgA為主的免疫球蛋白顆粒狀彌漫沉積在腎小球系膜區(qū)及毛細(xì)血管袢的一系列臨床癥狀及病理改變。IgA腎病病因分類原發(fā)性IgA腎病繼發(fā)性IgA腎病家族性IgA腎病第一個(gè)特點(diǎn)：是發(fā)病率呈現(xiàn)明顯的區(qū)域差異，流行病學(xué)的資料顯示，亞洲人群的發(fā)病率最高，約占腎活檢總數(shù)的30%~40%，其次為歐洲，約為20%，北美洲最少約10%。

第二個(gè)特點(diǎn)是青年男性好發(fā)，男：女比例為2~6：1，80%的患者為16~35歲的中青年。

IgA腎病發(fā)病機(jī)制IgA是一種在粘膜免疫中發(fā)揮著關(guān)鍵作用的抗體。IgA具有兩個(gè)亞類（IgA1和IgA2），可以以二聚體形式存在，稱為分泌型IgA。IgA1存在于的血清，由骨髓中的B細(xì)胞產(chǎn)生。IgA2等是由位于粘膜中的B細(xì)胞產(chǎn)生，是粘膜分泌物中主要的免疫球蛋白。IgA2在已受損的粘膜表面對(duì)吸入和攝入病原體的入侵提供了第一道防御屏障。IgA1在血清中提供了第二道防線，消滅突破粘膜表層的病原體。BergerJ在腎移植患者中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)現(xiàn)象，相當(dāng)多的IgA腎病患者在腎移植后原發(fā)病又復(fù)發(fā)了。而SilvaFG卻發(fā)現(xiàn)沉積在供腎系膜區(qū)的IgA，當(dāng)腎臟被移植到非IgA腎病的受者體內(nèi)后，會(huì)逐漸消失。這一組現(xiàn)象提示IgA在腎臟的沉積主要源于全身產(chǎn)生和清除IgA的異常

發(fā)病機(jī)制：1.IgA異構(gòu)---糖基化異常2.粘膜－骨髓軸異常調(diào)節(jié)3.基因多態(tài)性4.異構(gòu)IgA介導(dǎo)系膜細(xì)胞增生、足細(xì)胞凋亡、間質(zhì)纖維化粘膜－骨髓軸調(diào)節(jié)異常：局部粘膜天然免疫功能低下化學(xué)趨化因子及其受體在淋巴組織和淋巴細(xì)胞的異常表達(dá)骨髓組織是致IgA腎病的記憶淋巴細(xì)胞的儲(chǔ)存池Th1/Th2極性化在IgA腎病發(fā)病中的作用

基因多態(tài)性

:β1,3半乳糖轉(zhuǎn)移酶活性低下是導(dǎo)致IgA異構(gòu)的重要因素，因此其編碼基因C1GALT1及其伴侶基因C1GALT1C1的多態(tài)性與IgAN的相關(guān)（北京）d32-CCR5基因多態(tài)性與IgAN的預(yù)后密切相關(guān)（法國）ACE基因多態(tài)性：日本人群發(fā)現(xiàn)DD基因型和D等位基因與IgAN進(jìn)展相關(guān)

AGT基因多態(tài)性：日本的研究結(jié)果顯示T235等位基因與IgAN的高血壓相關(guān)，而C(-20)與腎功能的惡化相關(guān)IL-1β等位基因2（IL1β2）和IL-1Ra等位基因2（IL1RN*2）增加了IgAN發(fā)病的危險(xiǎn)，而TNF-α等位基因2（TNF2）降低了IgAN發(fā)病的危險(xiǎn)，同時(shí)具有IL1β2和IL1RN*2等位基因的IgAN發(fā)病危險(xiǎn)性最高，不過上述細(xì)胞因子的基因多態(tài)性與IgAN的發(fā)展和預(yù)后無關(guān)。

IgA腎病發(fā)病機(jī)制，IgA免疫異常導(dǎo)致系膜IgA沉積和損傷粘膜免疫系統(tǒng)pIgA1產(chǎn)生↓

IgA1對(duì)粘膜免↓疫反應(yīng)骨髓pIgA1產(chǎn)生↑

pIgA1對(duì)系統(tǒng)↑免疫反應(yīng)循環(huán)mIgA1↑

pIgA1↑

IgA類風(fēng)濕因子↑

IgA1O-糖化異常↑

腎臟pIgA1沉積±IgG/補(bǔ)體沉積肝臟清除IgA1受損系膜細(xì)胞增殖系膜基質(zhì)擴(kuò)張↓

硬化輕微病變+球囊腔擴(kuò)大節(jié)段系膜細(xì)胞和基質(zhì)增生球囊粘連節(jié)段硬化彌漫系膜細(xì)胞和基質(zhì)增生伴節(jié)段硬化球性硬化PASX200細(xì)胞新月體形成細(xì)胞纖維新月體形成纖維新月體形成基底膜增厚PASX200IgA在系膜區(qū)沉積（+++）IgA腎病的臨床病理分級(jí)方法Hass分類法WHO：IgA腎病腎損害分級(jí)法Lee氏分級(jí)法牛津分型1gA腎病的病理組織學(xué)分級(jí)(Lee，1982)

分級(jí)腎小球病變腎小管和腎間質(zhì)病變Ⅰ基本正常，偶見局灶節(jié)段性系膜細(xì)胞輕微增生基本正常Ⅱ半數(shù)以下腎小球的系膜細(xì)胞和基質(zhì)局灶節(jié)段性輕度增生或硬化，可見小型新月體基本正常Ⅲ系膜細(xì)胞和基質(zhì)彌漫性輕至中度增生，局灶節(jié)段性加重，偶見球囊粘連和小新月體局灶性腎小管萎縮，腎間質(zhì)局灶性水腫，單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)Ⅳ系膜細(xì)胞和基質(zhì)彌漫性中重度增生，45％以下的腎小球可見新月體和硬化腎小管多灶狀萎縮，腎間質(zhì)多灶單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)V與Ⅳ級(jí)相似，但更嚴(yán)重，或45％以上的腎小球可見新月體與Ⅳ級(jí)相似，但更嚴(yán)重1gA腎病的腎小球病變的病理學(xué)分級(jí)(HAAS1997)I級(jí)輕微病變型僅見腎小球系膜區(qū)的輕微的系膜細(xì)胞增生，無節(jié)段性或球性硬化，無新月體Ⅱ級(jí)局灶節(jié)段性腎小球硬化樣型與原發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化癥相似，無新月體Ⅲ級(jí)局灶增生型不足50％的腎小球出現(xiàn)細(xì)胞增生，增生的細(xì)胞可以只限于系膜細(xì)胞，也可伴有內(nèi)皮細(xì)胞增生，主要以節(jié)段性分布為主，可以有少數(shù)新月體Ⅳ級(jí)彌漫增生型超過50％的腎小球出現(xiàn)細(xì)胞增生，增生的細(xì)胞常為系膜細(xì)胞中度以上的增生，也可伴有內(nèi)皮細(xì)胞增生，多數(shù)彌慢性增生，部分節(jié)段性增生，可以有新月體V級(jí)進(jìn)行性慢性腎炎型40％或超過40％的腎小球呈現(xiàn)球性硬化，常見腎皮質(zhì)的約40％的腎小管萎縮或消失從未硬化的腎小球，可看出由哪種類型病變演變而來IgA腎病新的組織病理學(xué)分類

基本預(yù)后數(shù)據(jù)：系膜細(xì)胞增殖積分≤0.5或＞0.5的腎小球（M0/1）毛細(xì)血管內(nèi)皮增殖—無或有（E0/1）局灶硬化/粘連—無或有（S0/1）腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化≤25%，26~50%，或>50%（T0/1/2）其他資料：腎小球總數(shù)伴毛細(xì)血管內(nèi)皮增殖的腎小球數(shù)毛細(xì)血管外增殖全球硬化局灶性腎小球硬化正在進(jìn)行中的“VALIGA”—驗(yàn)證有效性RobertsIS,etal.KidneyInt2009CattranDS,etal.KidneyInt2009IgA腎病-臨床表現(xiàn)的多樣化反復(fù)發(fā)作的肉眼血尿（30-40%）

隱匿性腎炎型（20-30%）

慢性腎炎型

大量蛋白尿或腎病綜合征型

惡性高血壓型急進(jìn)性腎炎綜合征型

4.新月體型起病較急，臨床上血尿突出。常伴肉眼血尿可持續(xù)校長(zhǎng)時(shí)間，或鏡下血尿超過50萬/ml?？梢院喜⒏哐獕海◆梢暂p度升高．部分患者ANCA可能陽性。病理：常伴袢壞死，新月體>15％，血管可呈現(xiàn)纖維素樣變性或壞死，F(xiàn)ibrin染色陽性。5.大量蛋白尿型尿蛋白及浮腫為主要表現(xiàn)，—般無肉眼血尿。尿蛋白>3.5g/24h，低蛋白血癥明顯，Alb<30g/l，有高脂血癥，有明顯浮腫。血壓正常或輕度升高，腎功能可以不正常，病程較長(zhǎng)。病理：小球硬化較多見，常有基底膜病變，小管間質(zhì)病變輕-中度。6.高血壓型突出表現(xiàn)是血壓持續(xù)升高，常用降壓藥物控制，可有不同程度腎功能不全，也可合并一定程度的尿檢異常。孤立性肉眼血尿或持續(xù)鏡下血尿，尿蛋白<3.5g/24h。血壓升高，大于140/85mmHg，有或無其它靶器官損害。Scr正?；蛏?，但<5mg/dl。病理：慢性化病變較重，較多球性硬化，間質(zhì)病變中到重度，血管病變突出，血管透明病變較多。7.終末期腎衰型(ESRD)

血肌酐大于5.0mg/dl。病理上多見球性硬化，小管間質(zhì)病變重度。

影響IgA腎病預(yù)后的因素大量蛋白尿伴有高血壓確診時(shí)已有腎功能損害腎臟病理顯示有腎小球硬化、新月體形成(>30%～50%)、間質(zhì)纖維化和血管硬化D'AmicoG.SeminNephrol.2004;24:179-196

治療IgA腎病是一種嚴(yán)重的腎小球疾病IgA腎病病理改變多樣、病情輕重不一迄今尚無統(tǒng)一、特效的治療方案由于IgAN并非良性，因此探討治療方法亦受重視。非免疫治療：免疫治療：ACEI/ARB皮質(zhì)激素扁桃體切除免疫抑制劑魚油抗血小板、抗凝降脂治療抗蛋白尿治療—指南2.1+2.2

建議給蛋白尿>1g/d的患者長(zhǎng)期服用ACEI或ARB（1B）如蛋白尿0.5~1g/d（兒童蛋白尿0.5~1g/1.73㎡），建議使用ACEI或ARB治療（2D）

抗蛋白尿與抗高血壓治療—指南2.3+2.4

蛋白尿<1g/d的IgA腎病患者，血壓的靶目標(biāo)值應(yīng)<130/80mmHg，最初蛋白尿>1g/d者，血壓的靶目標(biāo)值<125/75mmHg建議在能夠耐受的范圍內(nèi)逐步增加AECI/ARB的劑量，以使蛋白尿降至<1g/d(2C)

建議經(jīng)過3～6月優(yōu)化支持治療（包括使用ACEI/ARB和血壓控制治療）后，尿蛋白仍持續(xù)1g/d，且GFR>50ml/min的患者，接受6個(gè)月的糖皮質(zhì)激素治療（2C）皮質(zhì)激素—指南3.1免疫抑制劑—指南4.1

建議在某些高危IgA腎病患者（GFR<50ml/min,腎功能惡化，明顯的蛋白尿，但無晚期組織瘢痕化），在優(yōu)化抗高血壓和抗蛋白尿治療后，采用皮質(zhì)激素加環(huán)磷酰胺（繼以硫唑嘌呤）治療（2D）

免疫抑制試劑—指南4.2~4.4對(duì)于GFR＜30ml/min的患者，除非有新月體型IgA腎病伴快速GFR惡化，不建議用免疫抑制治療（2C）對(duì)這些患者建議持續(xù)應(yīng)用抗蛋白尿和抗高血壓治療（2B）不推薦用環(huán)孢素A或驍悉治療IgA腎病霉酚酸酯用藥時(shí)間短，尚無循征醫(yī)學(xué)證據(jù)支持MMF用于IgAN的治療有研究證實(shí)MMF可減少尿蛋白，但總體療效不肯定需要更大樣本的臨床多中心隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證NDT,2005;20:2139總之，目前對(duì)使用免疫抑制劑（CTX、AZA、MMF、CsA）作為一線藥物治療IgA腎病是否能夠帶來與激素同樣或更好的獲益缺乏足夠的證據(jù)，使用時(shí)主要根據(jù)藥物的嚴(yán)重不良反應(yīng)評(píng)估其風(fēng)險(xiǎn)-獲益比。

其它治療

—指南5.1~5.3

不建議用魚油治療IgA腎病（2D）不建議用抗血小板試劑治療IgA腎?。?C）不建議進(jìn)行扁桃體切除術(shù)治療IgA腎病（2C）魚油及維生素EW-3多聚不飽和脂肪酸對(duì)IgAN患者腎功能的維持和改善效果不能肯定依據(jù)目前的循征醫(yī)學(xué)證據(jù)不推薦使用魚油及維生素E（2D）有很多質(zhì)量不高的證據(jù)建議應(yīng)用魚油治療IgA腎病，但RCT得出相矛盾的結(jié)果。最近的一項(xiàng)對(duì)5個(gè)研究的meta分析顯示其對(duì)蛋白尿、延緩腎衰竭無益。考慮到魚油對(duì)心血管疾病有好處，所以魚油治療是安全的。因此，目前關(guān)于魚油治療IgAN的建議是根據(jù)患者的經(jīng)濟(jì)情況以及能否耐受魚油的胃腸道反應(yīng)，讓患者自由選擇。

StrippoliGF,etal.AmJKidneyDis.2003.41:1129-39Barta等隨訪了35位IgAN患者，切除扁桃體后6個(gè)月，蛋白尿和血尿明顯減輕，其中2/3的患者肉眼血尿消失。

XieY等隨訪了48-326月，經(jīng)過KaplarMeier和多元回歸分析發(fā)現(xiàn)患者輕度腎損害情況下，即24小時(shí)尿蛋白定量小于1.0克和球性腎小球硬化率小于25％時(shí)，26例行扁桃體切除的病人無一例需要透析，而在未手術(shù)的38例病人中有5例(13.2％)需要透析。伴有中度腎損害即尿蛋白大于1.0克／天、但球性腎小球硬化率仍小于25％的IgA腎病患者中，扁桃體切除組病人進(jìn)入透析的百分比低于非手術(shù)組的一半。明顯腎損害的病人即尿蛋白定量大于1.0克／天、球性腎小球硬化率大于25％或新月體形成率大于25%時(shí)，即使行扁桃體切除仍可能進(jìn)展至腎功能衰竭。提示扁桃體切除主要適用于輕至中度腎損害的IgA腎病

重復(fù)腎活檢資料提示扁桃體切除能減少IgA的沉積和系膜的增生，但對(duì)小管萎縮、小動(dòng)脈硬化益處不大凝血調(diào)節(jié)藥物潘生丁、華法林、尿激酶等目前沒有充分循征醫(yī)學(xué)證據(jù)支持使用凝血調(diào)節(jié)藥物非典型IgA腎病的治療

新月體性IgA腎病新月體性IgA腎病是指腎活檢標(biāo)本示新月體形成率超過50%、并伴有腎功能急劇惡化的IgA腎病建議對(duì)于急進(jìn)性新月體性IgA腎病患者應(yīng)用激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，治療方案與ANCA相關(guān)血管炎類似（2D）

非典型IgA腎病的治療微小病變伴有腎小球IgA沉積對(duì)表現(xiàn)為腎病綜合征、病理學(xué)改變?yōu)槲⑿〔∽儼槟I小球IgA沉積的患者建議按微小病變