急性毒性試驗(yàn)相關(guān)要求進(jìn)展課件

2023/2/6CDESFDA1急性毒性試驗(yàn)相關(guān)要求進(jìn)展國(guó)家藥品審評(píng)中心

2009年8月2023/2/6CDESFDA2內(nèi)容提要前言對(duì)急性毒性試驗(yàn)的認(rèn)識(shí)演變我國(guó)的認(rèn)識(shí)與要求結(jié)語2023/2/6CDESFDA3前言所有擬用于人體的藥物通常需要進(jìn)行急性毒性試驗(yàn)處于毒理研究的早期階段，所獲得的信息具有重要意義2005SFDA化學(xué)藥物急性毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則國(guó)際上提出新挑戰(zhàn)資料共享，3R原則新M32023/2/6CDESFDA5認(rèn)識(shí)演變經(jīng)典急性毒性試驗(yàn)的局限性O(shè)ECD1987多個(gè)劑量組、適當(dāng)?shù)膭┝块g距，產(chǎn)生一系列毒性和死亡率，得到劑量-效應(yīng)關(guān)系和精確的LD50。曾經(jīng)是各國(guó)藥品注冊(cè)法規(guī)的重要組成部分，在新藥的開發(fā)注冊(cè)中發(fā)揮了重要作用。2023/2/6CDESFDA6認(rèn)識(shí)演變經(jīng)典急性毒性試驗(yàn)的局限性提供的信息不足以支持長(zhǎng)毒試驗(yàn)的劑量選擇從生物學(xué)的角度看，LD50沒有恒定的數(shù)值通常所用的劑量與臨床人用劑量差別很大人和動(dòng)物對(duì)藥物的敏感性差別很大不必要的動(dòng)物和資源的浪費(fèi)2023/2/6CDESFDA7認(rèn)識(shí)演變經(jīng)典急性毒性試驗(yàn)的局限性1991年第一次ICH會(huì)議共識(shí)取消LD50測(cè)定常規(guī)要求以劑量遞增試驗(yàn)監(jiān)測(cè)不同劑量下的毒性反應(yīng)可以用兩種嚙齒類動(dòng)物或一種嚙齒類動(dòng)物加一種非嚙齒類動(dòng)物的嚴(yán)格設(shè)計(jì)的、單次給藥的、逐漸增加劑量的耐受性研究，取代嚙齒類動(dòng)物或非嚙齒類動(dòng)物L(fēng)D50測(cè)定的要求2023/2/6CDESFDA9認(rèn)識(shí)演變昆明種小鼠中依達(dá)拉奉與阿德福韋酯不同給藥途徑的LD50值數(shù)據(jù)來源于2000–2002年申報(bào)資料，有些僅進(jìn)行了其中1種或2種給藥途徑的SDT。從當(dāng)時(shí)國(guó)內(nèi)GLP與研發(fā)狀況分析，上述試驗(yàn)基本是在非GLP條件下完成的，其中一些試驗(yàn)可能是在同一試驗(yàn)單位進(jìn)行。n為試驗(yàn)次數(shù)。給藥途徑范圍（mg/kg）倍數(shù)依達(dá)拉奉靜脈注射（n=68）321-7302.27腹腔注射（n=26）492-10742.18經(jīng)口給藥（n=24）894-25502.85阿德福韋酯腹腔注射（n=25）195-12786.55經(jīng)口給藥（n=25）704–50007.102023/2/6CDESFDA10認(rèn)識(shí)演變2023/2/6CDESFDA11認(rèn)識(shí)演變LD50值的不確定性導(dǎo)致這種不確定的原因可能包括但不僅限于生物學(xué)不確定性的存在動(dòng)物品質(zhì)差異試驗(yàn)條件差異受試物制備的差異，如濃度、溶劑等給藥體積和給藥速度差異，特別是注射途徑時(shí)，給藥速度是影響毒性表現(xiàn)重要因素2023/2/6CDESFDA13認(rèn)識(shí)演變國(guó)際上對(duì)急性毒性試驗(yàn)的挑戰(zhàn)當(dāng)前唯一的以致死性或危及生命毒性為終點(diǎn)的試驗(yàn)歷史上，主要目的是發(fā)現(xiàn)單次給藥引起重大不良反應(yīng)或危及生命毒性的劑量藥物開發(fā)時(shí)間安排發(fā)生改變，分階段序貫進(jìn)行急性毒性試驗(yàn)結(jié)果的參考價(jià)值越來越小2023/2/6CDESFDA14認(rèn)識(shí)演變國(guó)際上對(duì)急性毒性試驗(yàn)的挑戰(zhàn)歐洲18個(gè)制藥企業(yè)和研究機(jī)構(gòu)，74個(gè)化合物數(shù)據(jù)共享，分析結(jié)果顯示：不能決定一個(gè)化合物的命運(yùn)，2–4周重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中出現(xiàn)劑量限制性毒性才是化合物在首次人體試驗(yàn)前終止開發(fā)的最常見決定因素在小鼠和大鼠中相當(dāng)劑量下出現(xiàn)的毒性反應(yīng)相似，從第二種嚙齒類動(dòng)物不能獲得更多信息2023/2/6CDESFDA15認(rèn)識(shí)演變國(guó)際上對(duì)急性毒性試驗(yàn)的挑戰(zhàn)歐洲18個(gè)制藥企業(yè)和研究機(jī)構(gòu)，74個(gè)化合物數(shù)據(jù)共享，分析結(jié)果顯示：以往認(rèn)為結(jié)果可以為首次人體試驗(yàn)的劑量設(shè)計(jì)、毒性靶器官確定和人體毒性監(jiān)測(cè)指標(biāo)提供參考，如細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物。分析顯示并不能達(dá)到上述目的，而是2–4周的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)更為實(shí)用。對(duì)于兩種給藥途徑的要求方面提出異議。靜脈注射給藥經(jīng)常會(huì)導(dǎo)致快速出現(xiàn)嚴(yán)重毒性。2023/2/6CDESFDA17認(rèn)識(shí)演變ICHM31997、2000、2008前兩版表述較為簡(jiǎn)單2008版，參考了上述歐洲工作組的一些分析結(jié)果和建議，內(nèi)容明顯豐富2023/2/6CDESFDA18認(rèn)識(shí)演變ICHM3試驗(yàn)要求：可不單獨(dú)進(jìn)行劑量遞增試驗(yàn)、確定MTD的劑量探索試驗(yàn)，暴露量充分高的試驗(yàn)單獨(dú)進(jìn)行，有重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)時(shí)，僅臨床擬用途徑時(shí)間安排應(yīng)在III期臨床試驗(yàn)前完成，預(yù)測(cè)用藥過量可能的后果用藥過量高風(fēng)險(xiǎn)適應(yīng)癥，需要提前進(jìn)行，如抑郁癥、疼痛和癡呆等強(qiáng)調(diào)在某些情況下還是有意義的，可能是支持單次給藥臨床試驗(yàn)的主要非臨床安全性試驗(yàn)，此時(shí)應(yīng)在臨床前完成2023/2/6CDESFDA19認(rèn)識(shí)演變ICHM3首次提出了一般毒理試驗(yàn)的劑量限度如果有充分的安全范圍（暴露量），且臨床用藥日劑量不超過1g，則嚙齒類動(dòng)物和非嚙齒類動(dòng)物的劑量限度分別為2000和1000mg/kg/天對(duì)于所有動(dòng)物種屬，按暴露量計(jì)，一般毒理試驗(yàn)的最高劑量達(dá)到臨床劑量的50倍即可這種劑量限制使得不同的安全性試驗(yàn)的設(shè)計(jì)具有一致性，而且增加劑量對(duì)于了解臨床安全性可能不會(huì)更有意義。2023/2/6CDESFDA21我國(guó)的認(rèn)識(shí)與要求終點(diǎn)指標(biāo)淡化了LD50的測(cè)定，而以動(dòng)物在死亡前出現(xiàn)的毒性觀察為重點(diǎn)，與M3(R2)草案的要求一致。動(dòng)物選擇歐洲偏重兩種嚙齒類動(dòng)物，日本與美國(guó)則強(qiáng)調(diào)一種嚙齒類動(dòng)物和一種非嚙齒類動(dòng)物。不同種屬反應(yīng)不同，大鼠和小鼠毒性反應(yīng)基本相似，但在犬與嚙齒類動(dòng)物間卻差別很大，歐洲工作組的分析又一次驗(yàn)證了該結(jié)論。從充分暴露藥物毒性的角度考慮，我國(guó)指導(dǎo)原則要求一般應(yīng)采用一種嚙齒類動(dòng)物和一種非嚙齒類動(dòng)物進(jìn)行試驗(yàn)，以獲得較充分的安全性信息。2023/2/6CDESFDA22我國(guó)的認(rèn)識(shí)與要求給藥途徑由于我國(guó)的研發(fā)策略與國(guó)際上有差異在當(dāng)前的一段時(shí)間中，還不能按M3(R2)草案的要求僅采用臨床擬用途徑時(shí)間安排仍然要求在首次人體試驗(yàn)前完成?？梢圆捎锰娲囼?yàn)，不單獨(dú)進(jìn)行，條件是滿足評(píng)價(jià)需要但是在當(dāng)前的形式下，這些替代試驗(yàn)的時(shí)間和資金投入較高，且在我國(guó)不能進(jìn)行早期人體藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)，毒代動(dòng)力學(xué)研究配套不足，暴露量比較難以進(jìn)行，因此這些替代試驗(yàn)的可行性較小。2023/2/6CDESFDA23結(jié)語基于當(dāng)前的科學(xué)實(shí)踐、研發(fā)策略改變和動(dòng)物保護(hù)，國(guó)際上對(duì)急毒的意義和作用提出了挑戰(zhàn)，在其研發(fā)策略的支持下