緩控釋制劑課件

對口服藥物緩釋及控釋制劑

若干問題的討論

從多種劑型、多種用藥新途徑和新方法考慮開發(fā)制劑以提高藥效，減低副作用，改善病人用藥順應性，是開發(fā)新制劑的一個重要方面?？诜幬锞忈尲翱蒯屗幬镏苿┦菄鴥?nèi)外醫(yī)藥產(chǎn)品發(fā)展的重要方向。由于開發(fā)周期短、投入少、經(jīng)濟風險低、技術含量增加而附加價值顯著提高等而被制藥工業(yè)看重。開發(fā)口服緩釋、控釋制劑的目的和意義目前國內(nèi)外緩釋和控釋制劑概況國外上市的該類制劑品種達200余種，500多個規(guī)格。國內(nèi)緩釋、控釋制劑不斷增加。1990年版中國藥典：茶堿和硫氮卓酮。1995年版中國藥典：氨茶堿、茶堿、硫氮卓酮、布洛芬、碳酸鋰、硫酸亞鐵等。2000年版中國藥典：增加硫酸慶大霉素、氯化鉀、鹽酸維拉帕米、硫酸嗎啡和鹽酸嗎啡等。USP24版對緩釋制劑及控釋制劑的定義緩釋(sustainedrelease)、控釋(controlledrelease)、長效（prolongedrelease）等視同延釋(extendedrelease)，比普通速釋制劑的給藥次數(shù)至少減少1/2或者顯著提高病人服藥順應性或治療效果的制劑。調(diào)釋(modifiedrelease)制劑是藥物釋放時間或釋放部位適合治療需要或與普通制劑相比較更方便用藥的制劑。調(diào)釋制劑包括延釋制劑或遲釋制劑（delayedrelease），后者即通常意義上的腸溶制劑。釋藥速度與胃腸吸收的關系恒定的釋放速度并非取得胃腸道恒定的吸收速度以及達到平穩(wěn)血藥濃度的唯一因素。胃腸道的部位特征及其吸收速率可能對恒定吸收及穩(wěn)定血藥濃度具有重要影響。緩釋及控釋制劑的體內(nèi)行為更多地與藥物的溶解性和滲透性有關。二、緩釋、控釋藥物制劑發(fā)展方向

（1）該制劑能否提高治療值？即該制劑能否有治療需要的釋藥速度、釋藥時間及部位或靶位？（2）該制劑如何達到以上要求？即對上述釋藥特征是否優(yōu)化？是否經(jīng)藥效學和藥理學實驗取得了藥動學與藥效學的相關，特別是在疾病狀態(tài)下的相關？（3）該制劑選擇的劑型和技術是否對以上特征最適合？是否包括了對經(jīng)濟學、方便用藥和制定劑量方案等方面的綜合考慮。

三、口服緩釋及控釋藥物的選擇

目前緩控釋制劑仍然以延長作用、方便用藥、降低毒副作用為目標,但緩控釋制劑設計的觀念有很大的變化，藥物品種大大增加。

——首過作用強的藥物：各種高血壓藥物等——半衰期很短或很長的藥物：硝酸甘油，非洛地平等——抗生素藥物：頭孢氨芐，克拉霉素，強力霉素等——成癮性藥物：嗎啡，那可汀，可待因等四、緩釋時間與胃腸吸收部位的關系為了達到方便用藥加強患者順應性，發(fā)展1天1次給藥的緩釋及控釋品種是今后的重要趨勢。如甲氧氯普胺、硫氮卓酮、茶堿、硝苯地平、非洛地平、酮洛芬、偽麻黃堿、硝酸異山梨酯、格列吡嗪、撲爾敏、萘普生、曲馬多、雙氯芬酸鈉等均有24h給藥1次的產(chǎn)品或?qū)＠?4小時緩釋制劑的設計思想和技術（1）開發(fā)1天1次的緩釋品種有必要充分研究在各腸段的滲透特性，利用和增加藥物在大腸、回腸及結腸段的吸收或增加在胃內(nèi)的釋放時間以增加在小腸段的吸收。胃內(nèi)滯留、結腸釋藥、脈沖釋藥等給藥方式中，加入促吸劑，利用比重較小或較大的粘性、溶脹性輔料作為胃內(nèi)滯留藥物的載體、采用pH敏感材料、電解質(zhì)敏感材料、腸道酶降解材料、定量溶脹、崩解材料等達到結腸釋藥或脈沖釋放等。24小時緩釋制劑的設計思想和技術（3）目前一些1天1次的緩釋、控釋品種系以保證1天藥物劑量和緩慢釋放及消除為主要手段。劑量小、半衰期長、溶解度適宜且在全腸道吸收好的藥物比較容易取得24小時緩釋效果和相對平穩(wěn)的血藥濃度。FDA最近批準了一個周效的口服緩釋膠囊PROZAC用于抑郁癥的治療。在緩控釋制劑的設計中，藥物的理化性質(zhì)起決定作用：水溶性、油/水分配系數(shù)、化學穩(wěn)定性、蛋白結合率。對藥物的吸收和釋放行為都有影響。另外，給藥部位、胃腸蠕動、首過效應、血流供應、藥物作用的靶器官等生理因素也應考慮。藥物劑量的考慮一般依據(jù)普通制劑的用法和劑量來設定。如普通制劑2次/日，每次5mg。若改緩釋則1次/日，每次10mg。許多心血管類藥物或內(nèi)分泌類藥物，往往有最低起始劑量，往往將最低起始劑量設定為緩控釋制劑的劑量，具體用藥時，可視病情添加服用劑量。也有采用藥動學參數(shù)進行計算來設定劑量，但由于涉及因素多，計算結果往往只作參考。五、方便用藥是開發(fā)緩控釋制劑的重要目的之一

方便用藥并不意味這類制劑是簡單的劑型或工藝更換，包含有新穎的設計思想和具有創(chuàng)新或革新的生產(chǎn)工藝。液體類的緩控釋制劑中已有大量專利。以離子交換樹脂為基礎的美沙芬緩釋糖漿劑已有產(chǎn)品銷售，其它產(chǎn)品及正在開發(fā)的產(chǎn)品有苯丙醇胺、雙氯芬酸鈉、可待因、那可汀、撲爾敏、偽麻黃堿、鹽酸曲馬多等。計劃研究的類似品種達100多個，已有15個左右進行了開發(fā)。發(fā)展復方緩釋及控釋制劑復方制劑減少了漏藥率，提高用藥順應性，減少花費，提高效果，減低副作用．如復方左旋多巴和復方卡比多巴緩釋片(含芐絲肼),復方偽麻黃堿緩釋片(含撲熱息痛),復方硝苯地平緩釋膠囊(含氨酰洛爾或美多洛爾),復方尼索地平緩釋片和復方雙嘧噠莫（含阿司匹林）緩釋膠囊，復方沙丁胺醇滲透泵片(含特布它林),復方普萘洛爾(含氫氯噻嗪),復方非洛地平緩釋膠囊(含氨酰洛爾、美多洛爾或伊那普利)、復方氯雷他定(含偽麻黃堿)、復方維拉帕米(含特拉多普利)、復方茶堿(含沙丁胺醇)等緩釋品種。

六、緩釋及控釋制劑開發(fā)中的藥物經(jīng)濟學與創(chuàng)新

緩釋及控釋劑型選擇

片劑生產(chǎn)成本低、生產(chǎn)量大、生產(chǎn)效率高而作為開發(fā)的首選劑型。膠囊則是緩控釋制劑型的第二位選擇，填充物一般是緩釋骨架顆?；蚓忈屛⑼?。其它選擇:滲透泵片,液體緩釋制劑,微囊,

緩釋制劑專利技術:

骨架技術（MatrixTech）膜包衣技術（Film-coatingTech）初級滲透泵技術（ElementaryOsmosisPumpTech）復合滲透泵技術（ComplexOsmosisPumpTech)多層片技術（Multiple-layersTech)膠囊小丸技術（Pellets-fillingcapsulesTech）膠囊微片技術（microtablets-fillingcapsulesTech）離子交換樹脂技術（Ion-exchangeresinTech）微囊技術（MicrocapsulationTech）小丸壓片技術（Pellets-presstabletsTech)膠帶環(huán)囊形片技術（RingCapTech）MatrixControlled-Release主要輔料：HPMC丙烯酸樹脂乙基纖維素蠟類脂肪酸類親水凝膠骨架片

有親水性聚合物與藥物制成的骨架片，這類骨架片遇水發(fā)生膨脹，形成凝膠屏障而控制藥物的溶出，選擇不同類型的聚合物及不同類可調(diào)節(jié)釋藥速率。常用品種羥丙甲纖維素HPMCK100粘度0.1Pa·SK4M4Pa·SK15M15Pa·SK100M100Pa·SOsmosis-PumpControlled-Release主要輔料：醋酸纖維素滲透壓物質(zhì)膨脹劑Ion-ExchangeResinTech磺酸型聚苯乙烯樹脂+陽離子藥物藥樹脂藥樹脂包衣樹脂胃腸液離子混懸劑樹脂+藥物

七、微丸型緩控釋制劑

微丸是指直徑小于2.5mm的球狀制劑，通過不同的處方，可將藥物制成不同的釋藥速率（速釋、緩釋或控釋）微丸，制成的微丸可填充空膠囊中使用。1.特點：⑴提高生物利用度，小丸在胃腸表面分布面積大；⑵減少藥物局部濃度過高導致胃腸道刺激；⑶受胃排空的影響較小；⑷個體間生物利用度差異小，吸收均勻；⑸流動性好，便于分劑量包裝。2.緩釋或控釋微丸，因處方組成不同，釋藥機制也不同，通常分成三種:①骨架型緩釋微丸②腸溶性微丸③不溶性包衣型微丸3.微丸常用輔料比較常用的丸芯輔料：蔗糖、乳糖、淀粉、微晶纖維素、甲基纖維素、聚乙烯醇、聚維酮、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素。4.微丸的制備方法

①包衣鍋法制備微丸②沸騰床制粒包衣法制備微丸③離心造粒法制備微丸④擠出-滾圓法制備微丸八、緩釋及控釋制劑的質(zhì)量可控性和重現(xiàn)性

1、釋放度研究釋放度完全相同的制劑，其釋放機理及體內(nèi)的轉(zhuǎn)運行為可能完全不一樣。例如某藥物的緩釋片和緩釋微丸可能有相同的釋放度，但血藥濃度—時間曲線行為不一定相同，因此不能預期劑型或釋機理不同的某藥物的緩釋控釋制劑有相同的釋放速度。釋放度應建立在對人體胃腸條件特征參數(shù)及對藥物的特征參數(shù)有較充分實驗基礎上才會有實際價值。進行充分的藥動學和藥效學關系實驗研究，建立合理的體內(nèi)外相關關系是全新的緩釋控釋制劑的開發(fā)工作中的重要組成部分。各時間釋放度的上下限可能會給臨床治療有效性和安全性帶來不容忽視的影響。很窄的釋放度范圍在生產(chǎn)上難以實現(xiàn)，過寬的標準可能減弱或喪失緩釋特征，引起血藥濃度低于治療濃度或高于中毒濃度，特別是那些治療指數(shù)很窄的藥物。2、體內(nèi)外相關性A類相關：系指體內(nèi)每個時間的吸收分數(shù)或是用折積法計算的參數(shù)與體外各時間釋放量相關,故又稱點對點相關;A類相關一般是直接的線性關系。A類相關是最普遍推薦應用的相關關系。B類相關:系根據(jù)體內(nèi)血藥濃度-時間的曲線按折積法計算的體內(nèi)平均駐留時間或平均釋放時間與體外平均釋放時間的相關性。C類相關:系指體內(nèi)血藥濃度-時間曲線下面積或峰濃度或峰時間等單個參數(shù)與體外某時間釋放度的相關性。3、緩控釋制劑的仿制同一藥物的控釋、緩釋品種相互重復的現(xiàn)象也將日益突出。從劑量確定到釋放度等體外質(zhì)量特征均容易仿制，而體內(nèi)吸收及藥動學特征的一致性則主要根據(jù)血藥濃度曲線下面積，峰濃度、峰時間的比較。FDA希望作為仿制藥品，不僅要求生物利用度與仿照品在許可的范圍內(nèi)，而且還要求其體內(nèi)外相關性、吸收速率、峰濃度、峰時間甚至每個時間點的血藥濃度均應與仿制品一致，才能防止仿制品之間出現(xiàn)生物等效性的差異，減少因此引起的臨床用藥混亂和事故。4、生產(chǎn)重現(xiàn)性的控制

重要影響因素：藥物的性質(zhì)（藥物的晶型）和含量，控釋材料的性質(zhì)（如分子量、粒度、表面積等）和用量以及機械設備的改變等。次要影響因素：填充劑(小于片重的5%)和粘合劑(小于片重的0.5%),潤滑劑(小于片重的0.25%～1%時)等的變化可能對緩釋性質(zhì)無重要影響，用長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)即可說明其變化大小。但變動較大時，也會引起制劑性質(zhì)的大的改變。需要加速穩(wěn)定性試驗、不同條件釋放度試驗結果來證明其質(zhì)量與原產(chǎn)品相同，甚