dm的藥物治療同學(xué)課件

糖尿病的藥物治療選擇及治療方案

08-10-22病房同學(xué)糖尿病防治的策略：1、全方位（1）降糖是中心環(huán)節(jié)，BG控制更嚴(yán)格，要求正常或接近正常，HbA1C≤7%。（2）血壓≤130/85mmHg，降壓對(duì)預(yù)防大血管病變優(yōu)于降糖。（3）降脂（LDL≤2.6mmol/L）4、減肥5、降低血粘度（抗凝）抗血小板治療如小劑量腸溶阿斯匹林、抵克立特、培達(dá)等）6、增加胰島素的敏感性，保護(hù)B細(xì)胞的功能降糖藥分類降血糖藥：磺脲類可引起低血糖苯甲酸衍生物：瑞格列奈D-苯丙氨酸衍生物：那格列奈胰島素抗高血糖藥物：雙胍類：二甲雙胍單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖噻唑烷二酮：羅格列酮、吡格列酮糖苷酶抑制劑：阿卡波糖（拜唐蘋）新型降糖藥GLP-1類似物DPP-IV抑制劑胰淀粉樣多肽類似物理想的降糖藥物減少胰島素抵抗改善β細(xì)胞功能

良好持久的血糖控制減少微血管和大血管并發(fā)癥可靈活用于:單藥治療或聯(lián)合治療良好的安全性減緩或逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程

口服降血糖藥

一、磺酰脲類二、雙胍類：苯乙雙胍、二甲雙胍三、α糖苷酶抑制劑：阿卡波糖四、噻唑烷二酮類：吡格列酮、羅格列酮五、非磺脲促胰島素分泌藥：瑞格列奈、納格列奈六、胰升糖素樣多肽1（GLP-1）類似物和DPPⅣ抑制劑

一、磺脲類口服降血糖藥：磺脲類藥物的作用機(jī)制①磺脲類藥物與細(xì)胞膜結(jié)合，影響鉀離子通道②鉀離子外流受阻，細(xì)胞去極化③鈣離子內(nèi)流④鈣離子刺激胰島素顆粒移動(dòng)至細(xì)胞膜，并釋放胰島素葡萄糖ATP敏感的K+通道關(guān)閉GLUT-2胰島素Ca2+通道開放胰島素葡萄糖6-磷酸葡萄糖葡萄糖激酶去極化細(xì)胞排顆粒作用顆粒轉(zhuǎn)位K+通道關(guān)閉糖酵解K+ATP去極化K+磺脲類藥物磺脲類藥物的受體磺脲類藥物的選藥原則可作為非肥胖2型糖尿病一線用藥老年患者或以餐后血糖升高為主者宜選用短效類（格列吡嗪、格列喹酮）輕-中度腎功能不全患者可選用格列喹酮病程較長(zhǎng)，空腹血糖較高的2型糖尿病可選用中-長(zhǎng)效類藥物（格列吡嗪控釋片、格列美脲、格列齊特）二、非磺脲類促胰島分泌劑諾和龍(Repaglinide,),唐力(那格列奈)作用機(jī)制:是苯甲酸類衍生物，與磺脲類藥物一樣是一種促胰島素分泌劑，通過與β細(xì)胞膜上特異性受體結(jié)合，但細(xì)胞膜上的結(jié)合位點(diǎn)與磺脲類不同，且不進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。藥代動(dòng)力學(xué)有效模擬生理性胰島素分泌，糾正2型糖尿病餐后胰島素分泌模式的異常，治療2型糖尿病快進(jìn)快出，口服后15分鐘起效，1小時(shí)達(dá)最大血藥濃度，半衰期1小時(shí)，約經(jīng)4小時(shí)基本代謝清除。僅在進(jìn)餐時(shí)剌激胰島素的分泌，避免了空腹期間對(duì)β細(xì)胞的不必要的剌激，保護(hù)β細(xì)胞。給藥方式采用進(jìn)餐時(shí)服藥，不進(jìn)餐不服藥的給藥方式與二甲雙胍合用有明顯的協(xié)同作用適用于特殊人群，如老年人、輕度腎功能與肝功能損害的患者。2型糖尿病患者容易發(fā)生水腫(1.3%)水腫是的所有格列酮類藥物的共同特征2型糖尿病中，常常為輕到中度，緩慢發(fā)生沒有進(jìn)展機(jī)制包括血管和腎臟兩方面原因，具體不詳單獨(dú)使用羅格列酮，水腫發(fā)生率約為4.8%水腫水腫和心衰發(fā)生水腫的概率比發(fā)生心衰的概率高水腫和心衰之間無相關(guān)關(guān)系如果發(fā)生水腫，應(yīng)當(dāng)排除心衰水腫一般為輕到中度，容易處理

適應(yīng)癥：1、肥胖的2型DM，單純飲食控制不良者；

2、1型DM在Ins治療中血糖波動(dòng)大者；

3、磺脲類藥物失效的2型DM。禁忌：1、DM酮癥酸中毒，高滲性昏迷，乳酸性酸中毒；

2、肝、腎功能不全，伴低氧血癥者；

3、妊娠、分娩；

4、重度感染及各種應(yīng)激。副作用：1、消化道反應(yīng)：口苦、厭食、惡心、嘔吐、腹瀉等。

2、乳酸性酸中毒。五、α-糖苷酶抑制劑：拜糖平、倍欣

機(jī)理：競(jìng)爭(zhēng)性抑制小腸粘膜上皮細(xì)胞表面的α葡萄糖甘酶（如淀粉酶、蔗糖酶、麥芽糖酶），從而使碳水化合物的分解和吸收明顯減少，緩解餐后高血糖癥。適應(yīng)證：1、輕型的2型DM，F(xiàn)BG正常而餐后血糖升高者；

2、1型DM，與Ins聯(lián)合治療。胰島淀粉樣肽拮抗劑(普蘭林肽)

如何起效合成的胰島淀粉樣肽類似物，依賴于葡萄糖水平抑制胰高血糖素的生成預(yù)期的HbA1c

降低0.5–0.7%不良事件消化道作用(惡心)體重效應(yīng)減重~6個(gè)月期間1–1.5kg(可能是因?yàn)橄雷饔?心血管效應(yīng)ADA的推薦中未提及

NathanDMetal.DiabetesCare2006;29(8):1963-72.胰島素及胰島素類似物

動(dòng)物胰島素制劑及缺陷常用制劑：

短效、中效、長(zhǎng)效制劑的缺陷：純度抗原性酸性溶液

目前常用的人胰島素制劑餐時(shí)短效人胰島素例如諾和靈?R,常規(guī)優(yōu)泌林基礎(chǔ)中效人胰島素－例如諾和靈?N中效優(yōu)泌林預(yù)混制劑－例如諾和靈?30R、50R,優(yōu)泌30/70現(xiàn)有人胰島素制劑的缺點(diǎn)短效胰島素在皮下形成六聚體，吸收慢，不能模擬正常人的胰島素1相分泌中長(zhǎng)效胰島素為結(jié)晶胰島素，每天吸收變異度大作用時(shí)間不夠長(zhǎng)，存在吸收高峰，易發(fā)生夜間低血糖和清晨高血糖

什么樣的胰島素制劑能滿足我們的需要？快速達(dá)峰，模擬餐時(shí)胰島素分泌長(zhǎng)時(shí)間起效，模擬基礎(chǔ)胰島素分泌雙相胰島素，同時(shí)模擬基礎(chǔ)和餐時(shí)胰島素分泌ThrLysLysThrTyrPhePheGlyArgGluGlyGluCysValLeuTyrLeuAlaValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1AsnCysTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerCysIleSerThrCysCysGlnGluValIleGlyA21A1B28B30Pro優(yōu)泌樂：將人胰島素分子中B鏈28位脯氨酸與B鏈29位賴氨酸互換位，這樣阻止胰島素形成二聚體和六聚體，從而促進(jìn)皮下吸收。ThrLysAspThrTyrPhePheGlyArgGluGlyGluCysValLeuTyrLeuAlaValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1AsnCysTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerCysIleSerThrCysCysGlnGluValIleGlyA21A1B28B30AspPro諾和銳：將人胰島素B鏈28位脯氨酸替換為門冬氨酸BrangeJ,etal.DiabetesCare.1990;13:923-954.皮下組織峰時(shí)=40-50min峰時(shí)=80-120min常規(guī)人胰島素門冬胰島素

(諾和銳?)毛細(xì)血管膜門冬胰島素的解聚和吸收

長(zhǎng)效胰島素類似物–來得時(shí)（甘精胰島素）GlyAsn-A-鏈15152025151015203010ArgArgB-鏈延長(zhǎng)替換來得時(shí)－甘精胰島素是一個(gè)人胰島素類似物在人胰島素B31-B32-增加了2個(gè)精氨酸，A21位由甘氨酸替代天門冬氨酸酸性注射液（pH4.0）3 在皮下組織（pH7.4）形成甘精胰島素微細(xì)沉淀3

微細(xì)沉淀中游離的甘精胰島素六聚體緩慢釋放3

作用延長(zhǎng)3

1.Lantus?(insulinglargine)EMEASummaryofProductCharacteristics.2002.2.McKeageKetal.Drugs.2001;61:1599-1624.3.KramerW.ExpClinEndocrinolDiabetes.1999;107(suppl2):S52-S61.來得時(shí)?（甘精胰島素）的作用機(jī)制持續(xù)釋放的機(jī)制1,2

來得時(shí)?

（酸性溶液）pH4注射部位pH7.4微細(xì)沉淀六聚體二聚體單體毛細(xì)血管來得時(shí)緩慢釋放血液中胰島素組成

預(yù)混胰島素類似物--諾和銳?30

30%諾和銳30精蛋白結(jié)合結(jié)晶門冬胰島素門冬胰島素30%人胰島素30R可溶性人胰島素中效胰島素(NPH)雙相混懸:諾和銳?30和人胰島素30R的藥代動(dòng)力學(xué)

起效時(shí)間（分）最大效應(yīng)時(shí)間（小時(shí)）維持時(shí)間（小時(shí)）諾和銳?3010－201－424人胰島素30R302－824NEJM2007;357:Thisarticle(10.1056/NEJMoa075392)was

publishedat

onSeptember

21,2007.三種胰島素起始治療方案預(yù)混胰島素類似物一天兩次注射基礎(chǔ)胰島素類似物一天一次注射餐時(shí)胰島素類似物一天三次注射4-T研究設(shè)計(jì)第2和第3年如果HbA1c>6.5%停用磺脲類藥物并增加第二種胰島素類似物708

T2DM

服用兩種OAD第1年3種胰島素類似物與口服藥聯(lián)用的比較*開放，隨機(jī)，對(duì)照，多中心二甲雙胍和/或磺脲已最大量血糖仍欠佳的T2DM平均HbA1c8.5±0.8%平均病程9年平均BMI29.8±4.6kg/m2預(yù)混胰島素類似物每日兩次餐時(shí)胰島素類似物每日三次基礎(chǔ)胰島素類似物

每日一（或二）次R中午增加餐時(shí)胰島素睡前增加基礎(chǔ)胰島素三餐前增加餐時(shí)胰島素*在第一年如果血糖過高則增加另一種胰島素各組治療后HbA1c

值分布狀態(tài)

——多次胰島素注射有利于血糖達(dá)標(biāo)HbA1c(%)—預(yù)混胰島素—餐時(shí)胰島素—基礎(chǔ)胰島素23.9%,p=0.08vs.預(yù)混胰島素8.1%,p=0.001vs.預(yù)混，<0.001vs.餐時(shí)HbA1c<6.5%比例17.0%—Atbaseline分布密度468100.10.20.30.40.50.0

HbA1c<7.0%比例

41.7%27.8%48.7%符合生理需要的胰島素治療方案胰島素治療的目的在于模擬生理性胰島素的分泌

基礎(chǔ)＋餐時(shí)胰島素McCallAL.In:LeahyJL,CefaluWT,eds.InsulinTherapy.NewYork,NY:MarcelDekker,Inc;2002:193-222.BolliGBetal.Diabetologia.1999;42:1151-1167.胰島素水平(mU/L)時(shí)間(h)餐時(shí)餐時(shí)餐時(shí)基礎(chǔ)胰島素需求餐時(shí)胰島素需求010203040500246810121416182022242006ADA和EASD：

指導(dǎo)高血糖治療的每一步

加磺脲類加格列酮類加用基礎(chǔ)胰島素或胰島素強(qiáng)化胰島素強(qiáng)化+二甲雙胍+/-格列酮類

診斷

生活方式干預(yù)+二甲雙胍A1C≥7%否是*加基礎(chǔ)胰島素-最有效否A1C≥7%是*加磺脲類-最便宜A1C≥7%否是*加格列酮類-沒有低血糖是*A1C≥7%否加基礎(chǔ)胰島素A1C≥7%否是*胰島素強(qiáng)化A1C≥7%否是**每3個(gè)月，至少每6個(gè)月1次檢測(cè)HbA1c，直到<7%第二步第三步第一步生活方式干預(yù)+二甲雙胍胰島素強(qiáng)化+二甲雙胍+/-格列酮類HbA1c≥7%HbA1c≥7%HbA1c≥7%HbA1c≥7%HbA1c≥7%HbA1c≥7%加基礎(chǔ)胰島素－最有效加基礎(chǔ)胰島素或胰島素強(qiáng)化2型糖尿病治療程序2型糖尿病治療程序生活方式+三種聯(lián)合：TZD+二甲雙胍+GLP-1HbA1c<6%講者的觀點(diǎn)：

基于病理生理的治療模式ADA的治療模式生活方式+二甲雙胍HbA1c>7%基礎(chǔ)胰島素SUTZD強(qiáng)化胰島素基礎(chǔ)胰島素或TZDSU或基礎(chǔ)胰島素新模式的優(yōu)勢(shì)：B細(xì)胞保護(hù)無低血糖無體重增加長(zhǎng)期維持血糖在正常范圍東方人特點(diǎn)亞洲2型糖尿病患者β細(xì)胞功能減退嚴(yán)重，早時(shí)相胰島素分泌缺陷更為突出亞洲2型糖尿病患者腹型肥胖明顯低于西方人群東方人飲食結(jié)構(gòu)以碳水化合物為主亞洲2型糖尿病患者的血糖異常分布以餐后血糖升高更為突出不同人種2型糖尿病治療策略應(yīng)該有所不同中國T2DM胰島素治療策略基于中國2型糖尿病患者的特點(diǎn)——盡早使用胰島素，保護(hù)β

細(xì)胞，補(bǔ)充體內(nèi)胰島素需求同時(shí)控制空腹及餐后血糖，以現(xiàn)實(shí)血糖的全面達(dá)標(biāo)應(yīng)該在補(bǔ)充基礎(chǔ)胰島素的同時(shí)，積極補(bǔ)充餐時(shí)胰島素需求，恢復(fù)早時(shí)相分泌2型糖尿病聯(lián)合療法的原則掌握指征：?jiǎn)我凰幬锊荒軡M意控制血糖聯(lián)合應(yīng)用作用方式不同的治療糖尿病藥物發(fā)揚(yáng)不同類型藥物的優(yōu)點(diǎn)減輕不同類型藥物的不足之處提高藥物療效，加強(qiáng)藥物安全性一般聯(lián)合應(yīng)用2種藥物，必要時(shí)可用3種藥物考慮費(fèi)用－效果因素2型糖尿病控制目標(biāo)血糖(mmol/L)HbA1c(%)血壓(mmHg)BMI(kg/m2)TC(mmol/L)HDL-C(mmol/L)TG(mmol/L)LDL-C(calculated)

空腹：

4.4–6.1≤7.0>7.0

非空腹：4.4–8.0≤10.0>10.0<6.56.5–7.5>7.5<130/80>130/80–≥140/90<140/90

男性：<25

<27≥27女性：<24

<26≥26<4.5≥4.5≥6.0>1.11.1–0.9<0.9

<1.5<2.2≥2.2<2.62.5–4.0>4.0理想尚可差7698HbA1c(%)10口服降糖藥單藥治療飲食口服降糖藥聯(lián)合治療口服降糖藥+基礎(chǔ)胰島素高血糖的保守治療:傳統(tǒng)的漸進(jìn)法口服降糖藥單藥劑量遞增治療糖尿病病程口服降糖藥

+每日多次胰島素注射

后果

從非藥物治療到聯(lián)合藥物治療的進(jìn)程中長(zhǎng)時(shí)間的治療延誤（Unacceptabledelaysintreatment）

HbA1c水平升高非常明顯，高血糖時(shí)間的不可接受的延長(zhǎng)，