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文檔簡介

1、細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第第 一一 章章細胞細胞抗感染狀態(tài)抗感染狀態(tài)細胞死亡細胞死亡第一節(jié)第一節(jié) 細胞細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本原理信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本原理第二節(jié)第二節(jié) 膜受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑膜受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑第三節(jié)第三節(jié) 胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的一般步驟跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的一般步驟特定的細胞釋放信息物質(zhì)特定的細胞釋放信息物質(zhì)信息物質(zhì)經(jīng)擴散或血循環(huán)到達靶細胞信息物質(zhì)經(jīng)擴散或血循環(huán)到達靶細胞與靶細胞的受體特異性結(jié)合與靶細胞的受體特異性結(jié)合受體對信號進行轉(zhuǎn)換并啟動細胞內(nèi)信使系統(tǒng)受體對信號進行轉(zhuǎn)換并啟動細胞內(nèi)信使系統(tǒng)靶細胞產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)靶細胞產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng) or or

2、lostdisease一、一、 細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的相關(guān)分子細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的相關(guān)分子(一)細胞間信號分子(一)細胞間信號分子(二)受體(二)受體(三)細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子(三)細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子(一)細胞間信號分子(一)細胞間信號分子1.類型類型又稱為第一信使或配體又稱為第一信使或配體神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)內(nèi)分泌激素內(nèi)分泌激素細胞因子細胞因子氣體分子氣體分子水溶性分子依賴膜受體,水溶性分子依賴膜受體,脂溶性分子結(jié)合胞內(nèi)受體脂溶性分子結(jié)合胞內(nèi)受體擴散進入細胞內(nèi)部,不擴散進入細胞內(nèi)部,不需要受體需要受體相關(guān)相關(guān)分子分子(2)paracrine旁分泌旁分泌(4)synaptic突軸分泌突軸分泌(1)endocrin

3、e內(nèi)分泌內(nèi)分泌靶細胞靶細胞內(nèi)分泌細胞內(nèi)分泌細胞(3)autocrine自分泌自分泌靶細胞靶細胞*氣體直接擴散,無需受體氣體直接擴散,無需受體神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)生長因子生長因子生理激素生理激素相關(guān)相關(guān)分子分子離子通道型離子通道型G蛋白偶聯(lián)型蛋白偶聯(lián)型催化型催化型酶偶聯(lián)型酶偶聯(lián)型1.1.受體的受體的類型類型(1)離子通道偶聯(lián)離子通道偶聯(lián)受體受體離子離子蛋白質(zhì)亞基蛋白質(zhì)亞基離子孔道離子孔道脂雙層脂雙層通道開放通道開放通道通道關(guān)閉關(guān)閉 受體本身為離子通受體本身為離子通道,與配體結(jié)合后構(gòu)象道,與配體結(jié)合后構(gòu)象變化,開放通道,允許變化,開放通道,允許特殊離子通過,從而改特殊離子通過,從而改變細胞膜的電位梯度

4、。變細胞膜的電位梯度。AchAch結(jié)合位點結(jié)合位點靜息狀態(tài)靜息狀態(tài)(通道關(guān)閉)(通道關(guān)閉)興奮狀態(tài)興奮狀態(tài)(通道開放)(通道開放)脫敏狀態(tài)脫敏狀態(tài)(通道關(guān)閉)(通道關(guān)閉)胞漿側(cè)胞漿側(cè)持續(xù)興奮持續(xù)興奮胞外側(cè)胞外側(cè)Na,Ca2AchAch乙酰膽堿與乙酰膽堿與AchRAchR結(jié)合,通道活化開放,結(jié)合,通道活化開放,Na+Na+內(nèi)流,使局部去極化引起神經(jīng)沖動內(nèi)流,使局部去極化引起神經(jīng)沖動受體配受體配體結(jié)合體結(jié)合激活激活G蛋白蛋白激活激活/抑制抑制某種酶某種酶產(chǎn)生第二信使或產(chǎn)生第二信使或改變離子通道改變離子通道產(chǎn)生效應(yīng)產(chǎn)生效應(yīng)受體本身是一種跨膜受體本身是一種跨膜的酶蛋白,具有激酶的酶蛋白,具有激酶或者鳥

5、苷酸環(huán)化酶活或者鳥苷酸環(huán)化酶活性,使自身磷酸化,性,使自身磷酸化,誘發(fā)后續(xù)效應(yīng)。誘發(fā)后續(xù)效應(yīng)。與酪氨酸蛋白與酪氨酸蛋白激酶相偶聯(lián)。激酶相偶聯(lián)。結(jié)合配體后,結(jié)合配體后,受體二聚化,受體二聚化,并被酪氨酸激并被酪氨酸激酶激活,產(chǎn)生酶激活,產(chǎn)生后續(xù)效應(yīng)。后續(xù)效應(yīng)。位于細胞質(zhì)或細胞核位于細胞質(zhì)或細胞核內(nèi),多為反式作用因內(nèi),多為反式作用因子,與配體結(jié)合后,子,與配體結(jié)合后,可識別、結(jié)合可識別、結(jié)合DNA,調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄。例調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄。例如脂溶性激素的受體。如脂溶性激素的受體。概念:細胞外的信號經(jīng)過受體轉(zhuǎn)換進入細胞內(nèi),通概念:細胞外的信號經(jīng)過受體轉(zhuǎn)換進入細胞內(nèi),通過細胞內(nèi)的一些小分子物質(zhì)和蛋白質(zhì)進行傳

6、遞。過細胞內(nèi)的一些小分子物質(zhì)和蛋白質(zhì)進行傳遞。酶酶G蛋白蛋白接頭蛋白接頭蛋白調(diào)節(jié)蛋白調(diào)節(jié)蛋白小分子化學(xué)物質(zhì):第二信使小分子化學(xué)物質(zhì):第二信使類型:類型:催化產(chǎn)生第二信使的酶催化產(chǎn)生第二信使的酶激酶激酶/磷酸酶磷酸酶相關(guān)相關(guān)分子分子1. 小分子化學(xué)物質(zhì)小分子化學(xué)物質(zhì)概念:細胞內(nèi)可擴散,并能調(diào)節(jié)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白概念:細胞內(nèi)可擴散,并能調(diào)節(jié)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白活性的小分子或離子,又稱為第二信使?;钚缘男》肿踊螂x子,又稱為第二信使。如如cAMP、cGMP、Ca2+、DAG、IP3、Cer或花或花生四烯酸等。生四烯酸等。a. 多為小分子,不位于能量代謝途徑的中心;多為小分子,不位于能量代謝途徑的中心;b. 在細胞中

7、的濃度或分布可以迅速地改變;在細胞中的濃度或分布可以迅速地改變;c. 作為變構(gòu)效應(yīng)劑可作用于相應(yīng)靶分子,已知的作為變構(gòu)效應(yīng)劑可作用于相應(yīng)靶分子,已知的靶分子主要為各種蛋白激酶。靶分子主要為各種蛋白激酶。2. 酶酶(1)催化第二信使生成的酶)催化第二信使生成的酶腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶cAMP鳥苷酸環(huán)化酶鳥苷酸環(huán)化酶cGMP磷脂酶磷脂酶C甘油二酯、神經(jīng)酰胺甘油二酯、神經(jīng)酰胺(2)蛋白激酶)蛋白激酶/磷酸酶磷酸酶激酶激酶加磷酸加磷酸磷酸酶磷酸酶去磷酸去磷酸蛋白活性的開關(guān)蛋白活性的開關(guān) 使物質(zhì)代謝關(guān)鍵酶磷酸化,改變活性。使物質(zhì)代謝關(guān)鍵酶磷酸化,改變活性。 使質(zhì)膜使質(zhì)膜Ca2+通道磷酸化,促進通道磷酸

8、化,促進Ca2+內(nèi)流。內(nèi)流。 使受體使受體Ser/Thr殘基磷酸化,調(diào)節(jié)相關(guān)信號途徑。殘基磷酸化,調(diào)節(jié)相關(guān)信號途徑。使微絲、微管蛋白磷酸化,調(diào)節(jié)細胞分泌。使微絲、微管蛋白磷酸化,調(diào)節(jié)細胞分泌。PKA 對底物蛋白的磷酸化作用對底物蛋白的磷酸化作用組蛋白組蛋白失去對轉(zhuǎn)錄失去對轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄,促進轉(zhuǎn)錄,促進的阻遏作用的阻遏作用蛋白質(zhì)的合成蛋白質(zhì)的合成核蛋白體蛋白核蛋白體蛋白 加速翻譯加速翻譯促進蛋白質(zhì)的合成促進蛋白質(zhì)的合成細胞膜蛋白細胞膜蛋白膜蛋白構(gòu)象及膜蛋白構(gòu)象及改變膜對水及離子改變膜對水及離子功能改變功能改變通道的通透性通道的通透性微管蛋白微管蛋白構(gòu)象和功能改變構(gòu)象和功能改變 影響細胞分泌影響細胞分泌

9、心肌肌原蛋白心肌肌原蛋白 易與易與CaCa2+2+結(jié)合結(jié)合加強心肌收縮加強心肌收縮底物蛋白底物蛋白磷酸化的后果磷酸化的后果生理意義生理意義組蛋白組蛋白失去對轉(zhuǎn)錄失去對轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄,促進轉(zhuǎn)錄,促進的阻遏作用的阻遏作用蛋白質(zhì)的合成蛋白質(zhì)的合成核蛋白體蛋白核蛋白體蛋白 加速翻譯加速翻譯促進蛋白質(zhì)的合成促進蛋白質(zhì)的合成細胞膜蛋白細胞膜蛋白膜蛋白構(gòu)象及膜蛋白構(gòu)象及改變膜對水及離子改變膜對水及離子功能改變功能改變通道的通透性通道的通透性微管蛋白微管蛋白構(gòu)象和功能改變構(gòu)象和功能改變 影響細胞分泌影響細胞分泌心肌肌原蛋白心肌肌原蛋白 易與易與CaCa2+2+結(jié)合結(jié)合加強心肌收縮加強心肌收縮底物蛋白底物蛋白磷酸化的

10、后果磷酸化的后果生理意義生理意義3.調(diào)節(jié)蛋白調(diào)節(jié)蛋白非酶的蛋白質(zhì),通過結(jié)構(gòu)變化識別、結(jié)合、非酶的蛋白質(zhì),通過結(jié)構(gòu)變化識別、結(jié)合、調(diào)節(jié)上下游分子。調(diào)節(jié)上下游分子。(1)G蛋白蛋白(2)調(diào)節(jié)蛋白)調(diào)節(jié)蛋白(1)G蛋白蛋白全稱:全稱:GTP結(jié)合蛋白結(jié)合蛋白特點:特點: 加加GTP被激活,加被激活,加GDP失活失活 具有具有GTP酶活性,水解酶活性,水解GTP與前面說的與前面說的“非酶蛋非酶蛋白質(zhì)白質(zhì)”矛盾?矛盾? -亞基(亞基(45KD)非共價非共價緊密緊密結(jié)合成二聚體結(jié)合成二聚體 -亞基(亞基(35KD) -亞基(亞基( 7KD) a、多活化位點、多活化位點 b、細菌毒素細菌毒素ADP-核糖基化修

11、飾部位核糖基化修飾部位 c、具有具有GTP 酶活性酶活性與受體結(jié)合位點與受體結(jié)合位點與與 亞基結(jié)合亞基結(jié)合與與GDPGDP(GTPGTP)結(jié)合)結(jié)合與效應(yīng)分子作用與效應(yīng)分子作用位點位點s s s s 激活腺苷酸環(huán)化酶激活腺苷酸環(huán)化酶i i i i抑制腺苷酸環(huán)化酶抑制腺苷酸環(huán)化酶p p p po o* * o o 大腦主要蛋白大腦主要蛋白, ,可調(diào)節(jié)離子通道可調(diào)節(jié)離子通道T T * * * * 激活視覺激活視覺 亞基亞基功功能能s s s s 激活腺苷酸環(huán)化酶激活腺苷酸環(huán)化酶i i i i抑制腺苷酸環(huán)化酶抑制腺苷酸環(huán)化酶p p p p激活磷脂酰肌醇的特異磷脂酶激活磷脂酰肌醇的特異磷脂酶o o*

12、* o o T T * * * * 激活視覺激活視覺蛋白類型蛋白類型 亞基亞基功功能能* *o o表示另一種表示另一種(other)(other)T T:傳導(dǎo)素:傳導(dǎo)素(transductin)(2)接頭蛋白)接頭蛋白介導(dǎo)蛋白質(zhì)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子之間或蛋白質(zhì)信號轉(zhuǎn)介導(dǎo)蛋白質(zhì)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子之間或蛋白質(zhì)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子與脂類分子間相互作用。依靠結(jié)構(gòu)域?qū)Х肿优c脂類分子間相互作用。依靠結(jié)構(gòu)域(又稱為信號域)的分子結(jié)構(gòu)相互識別結(jié)合。(又稱為信號域)的分子結(jié)構(gòu)相互識別結(jié)合。例:例:PH結(jié)構(gòu)域(血小板結(jié)構(gòu)域(血小板-蛋白激酶蛋白激酶C同源結(jié)構(gòu)域)同源結(jié)構(gòu)域)二、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的作用機制二、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的作用機制1.第二信

13、使第二信使的濃度和分布的變化的濃度和分布的變化2.通過變構(gòu)調(diào)節(jié)改變蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的活性通過變構(gòu)調(diào)節(jié)改變蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的活性3.蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的可逆磷酸化作用蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的可逆磷酸化作用4.信號轉(zhuǎn)導(dǎo)體的形成集作用信號轉(zhuǎn)導(dǎo)體的形成集作用第二節(jié)第二節(jié) 膜膜受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑膜膜受體介導(dǎo)的信息傳遞受體介導(dǎo)的信息傳遞一、一、離子通道型受體離子通道型受體及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)二、二、G蛋白偶聯(lián)型受體蛋白偶聯(lián)型受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)三、三、催化型受體催化型受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)四、四、酶偶聯(lián)受體酶偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑一、離子通

14、道型受體及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)一、離子通道型受體及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受體本身即通道;受體本身即通道;寡聚體;寡聚體;每個亞基都具有多次螺旋跨膜結(jié)構(gòu);每個亞基都具有多次螺旋跨膜結(jié)構(gòu);引起的應(yīng)答主要是去極化或超極化。引起的應(yīng)答主要是去極化或超極化。例:乙酰膽堿受體例:乙酰膽堿受體二、二、G蛋白偶聯(lián)型受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白偶聯(lián)型受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)(一)(一)cAMP信號途徑信號途徑(二)磷脂酰肌醇信號途徑(二)磷脂酰肌醇信號途徑(一)(一)cAMP- 蛋白激酶途徑蛋白激酶途徑 細胞外信號和相應(yīng)的受體結(jié)合,導(dǎo)致胞內(nèi)第二信細胞外信號和相應(yīng)的受體結(jié)合,導(dǎo)致胞內(nèi)第二信使使cAMP的水平變化的水平變化,進而激活蛋白激酶,進而激

15、活蛋白激酶A,產(chǎn)生一系,產(chǎn)生一系列生物學(xué)效應(yīng)。列生物學(xué)效應(yīng)。受體;受體;G蛋白;蛋白;ATP與第二信使與第二信使cAMP;腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶(Adenylyl cyclase,AC);); 蛋白激酶蛋白激酶A(Protein Kinase A,PKA););環(huán)腺苷酸磷酸二酯酶(環(huán)腺苷酸磷酸二酯酶(cAMP phosphodiesterase)。)。途徑組成途徑組成激素激素 G-蛋白偶聯(lián)受體蛋白偶聯(lián)受體 G-蛋白蛋白 腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶 cAMP cAMP依賴的蛋白激酶依賴的蛋白激酶A 酶酶代謝代謝反應(yīng)鏈:反應(yīng)鏈:基因調(diào)控蛋白基因調(diào)控蛋白 基因轉(zhuǎn)錄基因轉(zhuǎn)錄 PPi磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷

16、酸酶磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶H2OPPiATPcAMP蛋白激酶蛋白激酶A蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)或酶磷酸化酶磷酸化酶活性改變酶活性改變膜通透性改變膜通透性改變基因轉(zhuǎn)錄加快基因轉(zhuǎn)錄加快蛋白質(zhì)合成加速蛋白質(zhì)合成加速信息效應(yīng)信息效應(yīng)AMP磷酸二酯酶磷酸二酯酶cAMP-蛋白激酶途徑總結(jié)蛋白激酶途徑總結(jié)RGAC胞外信號結(jié)合受體后,激活胞外信號結(jié)合受體后,激活G蛋白,進而激活磷脂酶蛋白,進而激活磷脂酶C(PLC),促進),促進磷脂酰肌醇二磷酸磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)水解,生成兩水解,生成兩種第二信使三磷酸肌醇種第二信使三磷酸肌醇(IP3 )和甘油二脂和甘油二脂(DAG或或DG),IP3打開內(nèi)質(zhì)網(wǎng)打開內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2

17、+通道,釋放通道,釋放Ca2+,與,與DAG一起激活一起激活蛋白激酶蛋白激酶C(PKC),產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng),又稱為雙信使),產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng),又稱為雙信使途徑。途徑。細胞膜受體細胞膜受體;G蛋白蛋白;磷脂酶磷脂酶C(PLC););PIP2與第二信使與第二信使; 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)受體;內(nèi)質(zhì)網(wǎng)受體;Ca2+;蛋白激酶蛋白激酶C(PKC)途徑組成途徑組成關(guān)于關(guān)于PKC的有趣文章的有趣文章http:/ ( CaMK K ) )途徑途徑受體受體G蛋白蛋白磷脂酶磷脂酶C C(PLC)三磷酸肌醇(三磷酸肌醇(IP3)Ca2+鈣調(diào)蛋白鈣調(diào)蛋白CaMCaM激酶激酶途徑組成途徑組成Ca2+除參與除參與IP3-PKC途徑外,還可

18、激活鈣調(diào)蛋白途徑外,還可激活鈣調(diào)蛋白CaM,進而激活,進而激活CaMK,使效應(yīng)蛋白的絲氨酸或蘇氨,使效應(yīng)蛋白的絲氨酸或蘇氨酸磷酸化,產(chǎn)生生物效應(yīng)。酸磷酸化,產(chǎn)生生物效應(yīng)。CaMCaM激酶激酶功能蛋白質(zhì)功能蛋白質(zhì)PLCGp信信號號分分子子三、催化型受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)三、催化型受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 受體受體本身具有酶活性,例如具有鳥氨酸本身具有酶活性,例如具有鳥氨酸環(huán)化酶或酪氨酸蛋白激酶活性。環(huán)化酶或酪氨酸蛋白激酶活性。(一)酪氨酸蛋白激酶受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途(一)酪氨酸蛋白激酶受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑徑(二)(二)cGMP-蛋白激酶途徑蛋白激酶途徑(三)轉(zhuǎn)化生長因子受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(三)轉(zhuǎn)化生

19、長因子受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(一)酪氨酸蛋白激酶受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(一)酪氨酸蛋白激酶受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑受體具有酪氨酸蛋白受體具有酪氨酸蛋白激酶活性,與信號分激酶活性,與信號分子結(jié)合后,兩個單體子結(jié)合后,兩個單體受體分子接近、二聚受體分子接近、二聚化、并使對方的酪氨化、并使對方的酪氨酸磷酸化。酸磷酸化。1. 1. 受體型受體型TPK-Ras-MAPK途徑途徑 催化性受體催化性受體接頭蛋白接頭蛋白GRB2:SOS:Ras蛋白:蛋白:Raf蛋白:蛋白:MAPK系統(tǒng):系統(tǒng):途徑組成途徑組成SH2SH3原癌基因產(chǎn)物,類似與原癌基因產(chǎn)物,類似與G蛋白的蛋白的G 亞基亞基富含脯氨酸,可與富含脯氨酸

20、,可與SH3結(jié)合,促使結(jié)合,促使Ras的的GDP換成換成GTP。具有絲蘇氨酸蛋白激酶活性具有絲蘇氨酸蛋白激酶活性包括包括MAPK、MAPK激酶激酶(MAPKK)、)、MAPKK激酶激酶(MAPKKK),),是一組酶兼底物的蛋白分子。是一組酶兼底物的蛋白分子。 細胞外信號細胞外信號EGF、PDGF等等具具TPK活性的受體活性的受體GRB2 PSOS PRas-GTP PRaf調(diào)節(jié)其他蛋白活性調(diào)節(jié)其他蛋白活性MAPKKMAPK P P P細細胞胞核核反式作用因子反式作用因子調(diào)控基因表達調(diào)控基因表達細細胞胞膜膜二聚化二聚化(二)(二)cGMP-蛋白激酶蛋白激酶G途徑途徑受體受體鳥苷酸環(huán)化酶鳥苷酸環(huán)化

21、酶(GC)(GC)cGMPcGMP蛋白激酶蛋白激酶G (PKG)G (PKG)途徑組成途徑組成NOGCPKG 蛋白質(zhì)磷酸化蛋白質(zhì)磷酸化GCGTPcGMP激素激素R胞胞 膜膜cGMP-蛋白激酶蛋白激酶G途徑途徑(三)轉(zhuǎn)化生長因子受體介導(dǎo)的途徑(三)轉(zhuǎn)化生長因子受體介導(dǎo)的途徑 (TGF-途徑)途徑)TGF-TGF-受體受體轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子SmadSmad途徑組成途徑組成TGF-受受體體II型使型使I型磷酸化型磷酸化識別識別激活激活Smad絲氨酸絲氨酸磷酸化磷酸化識別識別激活激活調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄TGF-四、酶偶聯(lián)受體介導(dǎo)的途徑四、酶偶聯(lián)受體介導(dǎo)的途徑JAKs-STAT途徑途徑非催化性受體非催

22、化性受體JAKs信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子轉(zhuǎn)錄激動子轉(zhuǎn)錄激動子 (STAT)途徑組成途徑組成干擾素誘導(dǎo)干擾素誘導(dǎo)JAK、STAT復(fù)合體核內(nèi)轉(zhuǎn)移及調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄機制復(fù)合體核內(nèi)轉(zhuǎn)移及調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄機制干擾素應(yīng)答元件干擾素應(yīng)答元件轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄質(zhì)膜質(zhì)膜磷酸化的磷酸化的STAT復(fù)合體復(fù)合體非活化的非活化的STAT單體單體核膜核膜干擾素干擾素干擾素受體干擾素受體第三節(jié)第三節(jié) 胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑通常是脂溶性激素的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。通常是脂溶性激素的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。I型:類固醇激素受體型:類固醇激素受體類固醇激素類固醇激素受體受體識別結(jié)合識別結(jié)合DNAII型:非類固醇激素受體型:非類固醇激素受體

23、非類固醇激素非類固醇激素受體受體解除阻遏解除阻遏DNA轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄 二、胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信息傳遞二、胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信息傳遞(一)甾類激素介導(dǎo)的信號通路(一)甾類激素介導(dǎo)的信號通路 (二)一氧化氮介導(dǎo)的信號通路(二)一氧化氮介導(dǎo)的信號通路(五)核因子(五)核因子 B B途徑途徑TNFCer 等激酶系統(tǒng)等激酶系統(tǒng)病毒感染、脂多糖、病毒感染、脂多糖、活性氧中間體、佛波活性氧中間體、佛波酯、雙鏈酯、雙鏈RNA等等PKA、PKC等等激活激活NF- Bu活化的核因子活化的核因子NF-B進入細胞核進入細胞核,形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)與形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)與DNA接觸接觸, 并啟并啟動或抑制有關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。動或抑制有關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。u

24、該途徑主要涉及機體防御反應(yīng)、組織損傷和應(yīng)激、細胞分化和凋該途徑主要涉及機體防御反應(yīng)、組織損傷和應(yīng)激、細胞分化和凋亡,以及腫瘤生長抑制過程的信息傳遞。亡,以及腫瘤生長抑制過程的信息傳遞。NF- B的激活過程示意圖的激活過程示意圖降解降解解離解離甾類激素受體結(jié)構(gòu)甾類激素受體結(jié)構(gòu) C區(qū):區(qū):富含富含Cys、具有鋅指結(jié)構(gòu)的具有鋅指結(jié)構(gòu)的DNA結(jié)合區(qū);結(jié)合區(qū);A/B區(qū):區(qū): N端的受體端的受體調(diào)節(jié)區(qū),具有轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)區(qū),具有轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu),決定啟激活結(jié)構(gòu),決定啟動子和細胞專一性,動子和細胞專一性,選擇激活不同靶基選擇激活不同靶基因因E區(qū):區(qū): C端的激素結(jié)端的激素結(jié)合區(qū),激素結(jié)合域合區(qū),激素結(jié)合域外,轉(zhuǎn)錄激活

25、、受外,轉(zhuǎn)錄激活、受體二聚化及抑制蛋體二聚化及抑制蛋白結(jié)合的結(jié)構(gòu)域。白結(jié)合的結(jié)構(gòu)域。 甾類激素分子量一甾類激素分子量一般在般在300D左右,又是疏左右,又是疏水性分子,可以靠水性分子,可以靠簡單簡單擴散進入細胞擴散進入細胞內(nèi),然后內(nèi),然后與細胞內(nèi)受體結(jié)合后引與細胞內(nèi)受體結(jié)合后引起其構(gòu)象變化,增加與起其構(gòu)象變化,增加與DNA的親和力,最終起的親和力,最終起調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄活性的作調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄活性的作用,這是甾類激素作用用,這是甾類激素作用最基本的特點。最基本的特點。a. 初級反應(yīng)初級反應(yīng)b. 延緩性次級反應(yīng)延緩性次級反應(yīng)類固醇激素受體激素受體復(fù)合體激活初級反應(yīng)基因 導(dǎo)致初級反應(yīng)蛋白質(zhì) 的合成 次級反

26、應(yīng)蛋白初級反應(yīng)蛋白質(zhì)關(guān)閉初級反應(yīng)基因初級反應(yīng)蛋白質(zhì)激活次級反應(yīng)基因 甾類受體調(diào)節(jié)的基因活化兩步式:對少數(shù)基因轉(zhuǎn)錄活性的直接誘導(dǎo)甾類受體調(diào)節(jié)的基因活化兩步式:對少數(shù)基因轉(zhuǎn)錄活性的直接誘導(dǎo)作用(作用(初級反應(yīng))初級反應(yīng));由這些基因產(chǎn)物繼而激活其它基因(;由這些基因產(chǎn)物繼而激活其它基因(延緩性次級反延緩性次級反應(yīng))應(yīng)),它對初始激素效應(yīng)起到了擴增作用。,它對初始激素效應(yīng)起到了擴增作用。(二)一氧化氮介導(dǎo)的信號通路(二)一氧化氮介導(dǎo)的信號通路血管內(nèi)皮細胞接受乙酰膽堿,血管內(nèi)皮細胞接受乙酰膽堿,引起胞內(nèi)引起胞內(nèi)Ca2+濃度升高,激活濃度升高,激活一氧化氮合酶,細胞釋放一氧化氮合酶,細胞釋放NO,NO擴

27、散進入平滑肌細胞,與擴散進入平滑肌細胞,與胞質(zhì)鳥苷酸環(huán)化酶(胞質(zhì)鳥苷酸環(huán)化酶(GTP-cyclase,GC)活性中心的)活性中心的Fe2結(jié)合,改變酶的構(gòu)象,導(dǎo)結(jié)合,改變酶的構(gòu)象,導(dǎo)致酶活性的增強和致酶活性的增強和cGMP合成合成增多。增多。 cGMP cGMP可降低血管平滑肌可降低血管平滑肌中的中的CaCa2+2+離子濃度。引起血離子濃度。引起血管平滑肌的舒張,血管擴張、管平滑肌的舒張,血管擴張、血流通暢。血流通暢。 硝酸甘油治療心絞痛,硝酸甘油治療心絞痛,其作用機理是在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為其作用機理是在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為NONO,可舒張血管,減輕心臟,可舒張血管,減輕心臟負荷和心肌的需氧量。負荷和心肌的需氧量

28、。第五節(jié)第五節(jié) 細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 障礙與疾病障礙與疾病 疾病時的細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異??缮婕笆荏w、胞內(nèi)信號疾病時的細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異??缮婕笆荏w、胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子及轉(zhuǎn)錄因子等多個環(huán)節(jié)。在某些疾病,可因細轉(zhuǎn)導(dǎo)分子及轉(zhuǎn)錄因子等多個環(huán)節(jié)。在某些疾病,可因細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的某個環(huán)節(jié)原發(fā)性損傷引起疾病的發(fā)生;胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的某個環(huán)節(jié)原發(fā)性損傷引起疾病的發(fā)生;而細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的改變亦可以繼發(fā)于某種疾病或病而細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的改變亦可以繼發(fā)于某種疾病或病理過程,其功能紊亂又促進了疾病的進一步發(fā)展。理過程,其功能紊亂又促進了疾病的進一步發(fā)展。 概念概念:因受體的數(shù)量、結(jié)構(gòu)或調(diào)節(jié)功能變化,使之不能介導(dǎo):因受體的

29、數(shù)量、結(jié)構(gòu)或調(diào)節(jié)功能變化,使之不能介導(dǎo)配體在靶細胞中應(yīng)有的效應(yīng)所引起的疾病稱為受體病配體在靶細胞中應(yīng)有的效應(yīng)所引起的疾病稱為受體病(receptor disease)。一、一、 受體異常與疾病受體異常與疾病 (Disorders of receptor in disease)受體異常受體異常受體下調(diào)受體下調(diào)(down regulation)/減敏(減敏(desensitization)受體上調(diào)受體上調(diào)(up regulation)/增敏(增敏(hypersensitivity)受體病按病因可分為:受體病按病因可分為:遺傳性受體病:遺傳性受體?。河捎诰幋a受體的基因突變使受體缺失、由于編碼受體的基

30、因突變使受體缺失、 減少或結(jié)構(gòu)異常而引起的遺傳性疾病。減少或結(jié)構(gòu)異常而引起的遺傳性疾病。 膜異常受體膜異常受體 核異常受體核異常受體自身免疫性受體?。鹤陨砻庖咝允荏w?。阂蝮w內(nèi)產(chǎn)生抗受體的自身抗體而因體內(nèi)產(chǎn)生抗受體的自身抗體而 引起的疾病。引起的疾病。 繼發(fā)性受體異常:繼發(fā)性受體異常:因配體的含量、因配體的含量、pH、磷脂膜環(huán)境及、磷脂膜環(huán)境及 細胞合成與分解蛋白質(zhì)的能力等變化細胞合成與分解蛋白質(zhì)的能力等變化 引起受體數(shù)量及親和力的繼發(fā)性改變引起受體數(shù)量及親和力的繼發(fā)性改變 分類分類累及的受體累及的受體臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)家族性高膽固醇血癥家族性高膽固醇血癥LDL受體受體血漿血漿LDL升高,動脈粥樣

31、硬化升高,動脈粥樣硬化家族性腎性尿崩癥家族性腎性尿崩癥ADH V2型受體型受體 男性發(fā)病,多尿、口渴和多飲男性發(fā)病,多尿、口渴和多飲視網(wǎng)膜色素變性視網(wǎng)膜色素變性視紫質(zhì)視紫質(zhì)進行性視力減退進行性視力減退遺傳性色盲遺傳性色盲視錐細胞視蛋白視錐細胞視蛋白色覺異常色覺異常嚴重聯(lián)合免疫缺陷癥嚴重聯(lián)合免疫缺陷癥IL-2受體受體鏈鏈T細胞減少或缺失,反復(fù)感染細胞減少或缺失,反復(fù)感染II型糖尿病型糖尿病胰島素受體胰島素受體高血糖高血糖,血漿胰島素正?;蛏哐獫{胰島素正?;蛏?遺傳性受體病遺傳性受體病膜受體異常膜受體異常分類分類累及的受體累及的受體臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)雄激素抵抗綜合征雄激素抵抗綜合征雄激素受體雄激

32、素受體不育癥,睪丸女性化不育癥,睪丸女性化維生素維生素D抵抗性佝僂病抵抗性佝僂病維生素維生素D受體受體佝僂病性骨損害,禿發(fā),繼發(fā)性佝僂病性骨損害,禿發(fā),繼發(fā)性甲狀旁腺素增高甲狀旁腺素增高甲狀腺素抵抗綜合征甲狀腺素抵抗綜合征甲狀腺素受體甲狀腺素受體甲狀腺功能減退,生長遲緩甲狀腺功能減退,生長遲緩雌激素抵抗綜合征雌激素抵抗綜合征雌激素受體雌激素受體骨質(zhì)疏松,不孕癥骨質(zhì)疏松,不孕癥糖皮質(zhì)激素抵抗綜合征糖皮質(zhì)激素抵抗綜合征糖皮質(zhì)激素受體糖皮質(zhì)激素受體多毛癥多毛癥,性早熟性早熟,低腎素性高血壓低腎素性高血壓 遺傳性受體病遺傳性受體病核受體異常核受體異常家族性高膽固醇血癥家族性高膽固醇血癥(familia

33、l hypercholesterolemia, FH) LDL受體的代謝過程受體的代謝過程低密度脂蛋白(低密度脂蛋白(LDL)受體(膜受)受體(膜受體),與血漿中富含膽固醇的體),與血漿中富含膽固醇的LDL顆粒相結(jié)合,并經(jīng)內(nèi)吞作用進入細顆粒相結(jié)合,并經(jīng)內(nèi)吞作用進入細胞。在細胞內(nèi)胞。在細胞內(nèi),受體與受體與LDL解離回解離回到細胞膜,而到細胞膜,而LDL則在溶酶體內(nèi)降則在溶酶體內(nèi)降解并釋放出膽固醇,供給細胞代謝解并釋放出膽固醇,供給細胞代謝需要并降低血漿膽固醇含量。需要并降低血漿膽固醇含量。LDL受體數(shù)量減少或功能異常,對血漿受體數(shù)量減少或功能異常,對血漿LDL的清除能力降低,的清除能力降低, 導(dǎo)

34、致導(dǎo)致FH。LDL受體受體LDL FH FH是由于基因突變引起的是由于基因突變引起的LDLLDL受體缺陷癥受體缺陷癥。分類(按突變類型分類(按突變類型/分子機制):分子機制):受體合成受損受體合成受損(impairment of receptor synthesis)。細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運障礙細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運障礙(impairment of the receptor movement)。受體與配體結(jié)合力降低受體與配體結(jié)合力降低(reduced capacity of receptor to bind lipoprotein)。受體內(nèi)吞缺陷受體內(nèi)吞缺陷(impairment of receptor cluste

35、ring and internalization)。受體再循環(huán)障礙受體再循環(huán)障礙(impairment of receptor recycling)。 家族性腎性尿崩癥家族性腎性尿崩癥(nephrogenic diabetes insipidus, NDI) ADH介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程 原因:原因:由于基因突變使由于基因突變使ADH受體受體(V2)合成減少或合成減少或受體胞外環(huán)結(jié)構(gòu)異常。無受體胞外環(huán)結(jié)構(gòu)異常。無論是受體數(shù)量不足或親和論是受體數(shù)量不足或親和力降低,均使力降低,均使ADH對遠對遠端腎小管和集合管上皮細端腎小管和集合管上皮細胞 的 刺 激 作 用 減 弱 ,胞 的 刺

36、 激 作 用 減 弱 ,cAMP生成減少,對水的生成減少,對水的重吸收降低。重吸收降低。 分類分類累及的受體累及的受體臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)重癥肌無力重癥肌無力nAch受體受體活動后肌無力活動后肌無力自身免疫性自身免疫性甲狀腺病甲狀腺病刺激性刺激性TSH受體受體抑制性抑制性TSH受體受體甲亢和甲狀腺腫大甲亢和甲狀腺腫大甲狀腺功能減退甲狀腺功能減退II型糖尿病型糖尿病胰島素受體胰島素受體高血糖,血漿胰島素正常高血糖,血漿胰島素正?;蛏呋蛏甙仙“仙CTH受體受體色素沉著,乏力,血壓低色素沉著,乏力,血壓低 自身免疫性受體疾病自身免疫性受體疾病突觸前膜突觸前膜鈣離子內(nèi)流鈣離子內(nèi)流囊泡釋放囊泡

37、釋放nAch彌散到突觸后膜彌散到突觸后膜產(chǎn)生終板電位(產(chǎn)生終板電位(EPP)AP通過橫管系統(tǒng)擴散通過橫管系統(tǒng)擴散肌肉收縮肌肉收縮重癥肌無力重癥肌無力(myasthenia gravis) 重癥肌無力:發(fā)病機制重癥肌無力:發(fā)病機制抗體阻滯抗體阻滯ACh和和AChR結(jié)合結(jié)合加速加速AChR降解速率降解速率引起補體介導(dǎo)的后膜皺褶破壞引起補體介導(dǎo)的后膜皺褶破壞神經(jīng)末梢區(qū)域減少神經(jīng)末梢區(qū)域減少突觸后區(qū)簡化(稀少、變淺等)突觸后區(qū)簡化(稀少、變淺等)突觸間隙變寬突觸間隙變寬EPP幅度變?。ǚ茸冃。∕EPP為正常為正常的的20%),NMJ傳遞障礙傳遞障礙抗原(抗原(nAch受體結(jié)構(gòu)類似物)受體結(jié)構(gòu)類似物)

38、引發(fā)抗體引發(fā)抗體自身免疫性甲狀腺病自身免疫性甲狀腺病 ( autoimmune thyroid diseases ) 促甲狀腺素(促甲狀腺素(TSH)與甲)與甲狀腺細胞膜上的狀腺細胞膜上的TSH受體相結(jié)受體相結(jié)合 , 經(jīng)合 , 經(jīng) G s 激 活激 活 A C , 增 加, 增 加cAMP生成;亦可經(jīng)生成;亦可經(jīng)Gq介導(dǎo)的介導(dǎo)的PLC增加增加DG和和IP3生成,其生生成,其生物學(xué)效應(yīng)是調(diào)節(jié)甲狀腺細胞生物學(xué)效應(yīng)是調(diào)節(jié)甲狀腺細胞生長和甲狀腺素分泌長和甲狀腺素分泌 自身免疫性甲狀腺病自身免疫性甲狀腺病 :發(fā)病機制:發(fā)病機制 甲狀腺自身抗體甲狀腺自身抗體刺激性抗體刺激性抗體阻斷性抗體阻斷性抗體TSH受

39、體受體結(jié)結(jié)合合減弱或消除減弱或消除TSH抑制甲狀腺素分泌抑制甲狀腺素分泌造成甲狀腺功能減退造成甲狀腺功能減退激活激活G蛋白蛋白促進甲狀腺素分泌和促進甲狀腺素分泌和甲狀腺腺體生長甲狀腺腺體生長結(jié)結(jié)合合與與TSH競競爭結(jié)合爭結(jié)合與與TSH競競爭結(jié)合爭結(jié)合TSH受體受體分類分類累及的受體累及的受體臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)心力衰竭心力衰竭腎上腺素能受體腎上腺素能受體 心肌收縮力降低心肌收縮力降低帕金森病帕金森病多巴胺受體多巴胺受體肌張力增高或強直僵硬肌張力增高或強直僵硬肥胖肥胖胰島素受體胰島素受體血糖升高血糖升高腫瘤腫瘤生長因子受體生長因子受體細胞過度增殖細胞過度增殖 繼發(fā)性受體異常繼發(fā)性受體異常過量兒茶過量

40、兒茶酚胺刺激酚胺刺激受體減敏受體減敏1受體數(shù)受體數(shù)量減少量減少抑制心肌收縮力抑制心肌收縮力心力衰竭心力衰竭腎上腺素能受體異常:心力衰竭腎上腺素能受體異常:心力衰竭 心力衰竭時心力衰竭時受體下調(diào)的證據(jù)為:受體下調(diào)的證據(jù)為: 受體在心肌細胞膜上的密度減小,親和力降低受體在心肌細胞膜上的密度減小,親和力降低 心肌長期受到心肌長期受到激動劑作用后,導(dǎo)致激動劑作用后,導(dǎo)致受體介導(dǎo)的收縮力受體介導(dǎo)的收縮力減弱,以及介導(dǎo)的腺苷酸環(huán)化酶活性減低,耐藥性增強。減弱,以及介導(dǎo)的腺苷酸環(huán)化酶活性減低,耐藥性增強。 局部高濃度的去甲腎上腺素引起心肌壞死局部高濃度的去甲腎上腺素引起心肌壞死 受體阻滯劑可使心肌細胞膜上已

41、下降的受體密度上調(diào)。受體阻滯劑可使心肌細胞膜上已下降的受體密度上調(diào)。二、二、G蛋白異常與疾病蛋白異常與疾病(Disfunction of G protein in disease) GTP酶活性喪失,酶活性喪失,GTP不能水不能水解成解成GDP,Gs處于不可逆性處于不可逆性激活狀態(tài),激活狀態(tài),cAMP含量劇增,含量劇增,導(dǎo)致小腸上皮細胞膜蛋白構(gòu)型導(dǎo)致小腸上皮細胞膜蛋白構(gòu)型改變,大量氯離子和水分子持改變,大量氯離子和水分子持續(xù)轉(zhuǎn)運入腸腔,引起嚴重的腹續(xù)轉(zhuǎn)運入腸腔,引起嚴重的腹瀉和脫水瀉和脫水 (一)(一) 霍亂霍亂(Cholera) 霍亂發(fā)生機制霍亂發(fā)生機制(二二)假性甲狀旁腺功能減退癥假性甲狀

42、旁腺功能減退癥 ( pseudohypoparathyroidism, PHP ) 1A型型:1B型:型:Gs正常、僅對正常、僅對PTH抵抗(與受體無關(guān))抵抗(與受體無關(guān))Gs基因突變基因突變有有AC相連的激素抵抗癥相連的激素抵抗癥(TSH、LH、FSH等)等)PTH激活激活cAMP受阻受阻受體對受體對 PTH不敏感不敏感+(三)(三) 肢端肥大癥和巨人癥肢端肥大癥和巨人癥 分泌生長激素(分泌生長激素(GHGH)過多的垂體腺瘤中,有)過多的垂體腺瘤中,有303040%40%是由于是由于編碼編碼GsGs的基因突變的基因突變所致,這些突變抑制了所致,這些突變抑制了GTPGTP酶活酶活性,使性,使GsGs處于持續(xù)激活狀態(tài),處于持續(xù)激活狀態(tài),cAMPcAMP含量增多,垂體細胞含量增多,垂體細胞生長和分泌功能活躍。生長和分泌功能活躍。三、多個環(huán)節(jié)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙三、多個環(huán)節(jié)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙非胰島素依賴性糖尿病(非胰島素依賴性糖尿?。∟IDDM, II 型)型) 胰島素胰島素受體

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