新生兒敗血癥診療進展

新生兒敗血癥發(fā)病率占活產(chǎn)嬰兒0.1-1%占極低出生體重兒16.4%長期住院者可達30%病死率10%-50%存活者可留有后遺癥第1頁/共25頁第一頁，共26頁。根據(jù)發(fā)生時間，分：早發(fā)敗血癥（Early-onsetsepsis,EOS）發(fā)病時間在生后72h內(nèi)，常與產(chǎn)前、產(chǎn)程中感染有關(guān)晚發(fā)敗血癥（Late-onsetsepsis,LOS）發(fā)病時間在出生72h后，常為醫(yī)院感染或社區(qū)獲得性感染第2頁/共25頁第二頁，共26頁。一、新生兒敗血癥的危險因素1.EOS：Martius等研究顯示：母親：有流產(chǎn)史血WBC>15×109/L胎膜早破>18hCRP>1.5mg/L體溫>38℃產(chǎn)前用過抗生素絨毛膜羊膜炎子宮內(nèi)膜炎新生兒：低Apgar評分低胎齡（足月兒發(fā)生率0.6%。<28w16.6%）顱內(nèi)出血第3頁/共25頁第三頁，共26頁。以色列新生兒協(xié)作網(wǎng)對VLBWIEOS危險因素研究發(fā)現(xiàn)：孕婦缺乏產(chǎn)前保健胎膜早破>24h不伴羊膜炎或伴羊膜炎經(jīng)過產(chǎn)房復蘇均與EOS有關(guān)而產(chǎn)前母親使用皮質(zhì)激素如胎膜早破和羊膜炎同時存在，其危險度是單獨存在時的8倍第4頁/共25頁第四頁，共26頁。LOS:常見于NICU中心靜脈插管的新生兒，特別是出生體重（BW）<1000g、全腸道外營養(yǎng)、機械通氣者獨立危險因素：①母親性病②胎盤早剝③BW<1500g④使用腸道外營養(yǎng)⑤經(jīng)皮下留置導管⑥中心靜脈插管⑦機械通氣第5頁/共25頁第五頁，共26頁。二、新生兒敗血癥的病原菌我國：葡萄球菌為主其次大腸埃希菌GBS少見隨著抗生素的普遍應(yīng)用：條件致病菌逐漸增加耐藥菌株明顯增多有多重耐藥趨勢第6頁/共25頁第六頁，共26頁。凝固酶陰性葡萄球菌（CNS）主要見于早產(chǎn)兒，尤其是長期動/靜脈置管者金葡菌：皮膚化膿性感染大腸埃希菌：產(chǎn)前或產(chǎn)時感染氣管插管機械通氣患兒以G-桿菌為主：銅綠、肺克、沙雷等。第7頁/共25頁第七頁，共26頁。變遷隨著使用的抗生素種類的變化，近十幾年病原菌有很大變遷。在G+中CNS不斷增加，國內(nèi)報道占16.7%-69%金葡菌和大腸埃希菌構(gòu)成比下降第8頁/共25頁第八頁，共26頁。三、新生兒敗血癥早期診斷指標血培養(yǎng)是診斷敗血癥的金標準，但不能即刻出結(jié)果有些患兒用過抗生素不能作為早期診斷的指標。WBC計數(shù)、中性粒細胞分類、CRP升高均非敗血癥特有。第9頁/共25頁第九頁，共26頁。1、降鈣素原（PCT）是一種降鈣素前體，糖蛋白，在肝臟中產(chǎn)生正常人血漿中測不到感染后：1-1000ug/L產(chǎn)生與急性相蛋白產(chǎn)生過程相似升高與細菌感染相關(guān)全身細菌感染/敗血癥患兒血漿PCT升高病毒感染或細菌定植PCT正常或輕度升高特異度、敏感度、預測值均優(yōu)于CRP、白介素6、和WBC計數(shù)第10頁/共25頁第十頁，共26頁。1、降鈣素原（PCT）新生兒生后第1天PCT可生理性增加，峰值在生后18-30h，42-48h恢復正常動物實驗：注射內(nèi)毒素后2h血漿中即可測到PCT，12h達峰值，可為正常值的100倍以上而CRP在感染后12h增高，峰值在20-72h感染控制后：PCT在2-3d降至正常CRP在3-7d才降至正常第11頁/共25頁第十一頁，共26頁。1、降鈣素原（PCT）敗血癥休克患兒PCT顯著增高，與器官衰竭的嚴重程度和病死率相關(guān)治療24h后PCT水平下降提示預后較好全身細菌感染/敗血癥時血漿PCT升高早于體溫、WBC計數(shù)及CRP等指標的變化被用作全身嚴重感染的一個重要的早期診斷和判斷療效的指標但：新生兒生后3d內(nèi)波動范圍較大，在EOS的診斷價值有限第12頁/共25頁第十二頁，共26頁。2.細胞因子白介素（IL）和腫瘤壞死因子等細胞因子是全身感染的重要炎癥介質(zhì)IL-6在感染后60min內(nèi)釋放，敗血癥癥狀出現(xiàn)前2d即明顯升高，可作為早期診斷指標土耳其學者研究發(fā)現(xiàn)：PCT和TNF-α在診斷新生兒敗血癥時敏感度、特異度、陽性預測值、陰性預測值、診斷價值均高于CRP、IL-6、IL-8第13頁/共25頁第十三頁，共26頁。3.α間抑制蛋白（IaIp）與絲氨酸蛋白酶抑制劑相關(guān)，主要在肝臟合成在抗炎和感染調(diào)節(jié)中起重要作用成人敗血癥時其血漿水平與病死率成反比與胎齡、日齡無關(guān)新生兒敗血癥時明顯降低抗生素治療4-12h后逐漸增高血培養(yǎng)陽性組IaIp明顯低于血培養(yǎng)陰性組當臨界值定為177mg/L時，其敏感度為89.5%，特異度為99%，陽性預測值95%，陰性預測值98%第14頁/共25頁第十四頁，共26頁。4.其他可溶性細胞間黏附因子1（sICAM-1）通用引物16SrRNA基因PCR：印度學者證實，其在抗生素治療前與血培養(yǎng)結(jié)果相比，其敏感度和特異度均在96%以上，可為敗血癥提供早期敏感的病原學診斷依據(jù)。有核紅細胞數(shù)：生后早期有核紅細胞數(shù)增加是對宮內(nèi)直接暴露于炎性介質(zhì)的反映，其釋放與宮內(nèi)炎癥、臍血IL-6水平密切相關(guān)，與酸堿度、EPO、皮質(zhì)醇水平無關(guān)，對EOS有診斷意義。第15頁/共25頁第十五頁，共26頁。四、新生兒敗血癥的治療1.抗生素治療：理想方法：根據(jù)血培養(yǎng)和藥敏選用抗生素。但細菌培養(yǎng)不能很快出結(jié)果流調(diào)：我國新生兒敗血癥病原菌以葡萄球菌占第1位，其中以CNS為主。而CNS對青霉素、氨芐西林、苯唑西林、紅霉素等普遍耐藥，對頭孢曲松、頭孢唑林耐藥率有增高趨勢，雖對萬古霉素高度敏感，但已有耐萬古霉素的腸球菌檢出第16頁/共25頁第十六頁，共26頁。CNS感染可首選鄰氯西林，萬古霉素應(yīng)在有病原學依據(jù)的前提下應(yīng)用耐甲氧西林的CNS（MRCNS）及耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）感染對多種抗生素耐藥，對萬古霉素敏感，對阿米卡星、慶大霉素、利福平、四環(huán)素、氧氟沙星部分敏感，但新生兒不用。僅萬古霉素可作為MRCNS和MRSA感染的首選藥物第17頁/共25頁第十七頁，共26頁。對不產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶（ESBLs）的革蘭氏陰性桿菌感染可使用頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢曲松等三代頭孢菌素。對產(chǎn)ESBLs者可用添加增效劑的復方劑型，如頭孢哌酮/舒巴坦等，或選用其他對ESBLs穩(wěn)定的抗生素，如亞胺培南、美洛培南等，但不作為一線藥。第18頁/共25頁第十八頁，共26頁。2.治療進展IVIG：20世紀80年代有大量有效性的報道但1994年美國新生兒協(xié)作網(wǎng)的研究表明IVIG不能減少醫(yī)院感染的發(fā)生率，對抗感染的益處仍不確定由于MRCNS是LOS的主要病原菌，從葡萄球菌抗體滴度高的供體血中提取免疫球蛋白（INH-A21）用于LOS的預防和治療。美國對1983例BW500-1250g的早產(chǎn)兒進行多中心研究，發(fā)現(xiàn)給藥組金葡菌敗血癥和念珠菌感染的機會減少，病死率降低，但差異無統(tǒng)計學意義第19頁/共25頁第十九頁，共26頁。嚴重感染的新生兒迅速消耗骨髓儲存池內(nèi)有限的骨髓集落刺激因子（BM-CSF），出現(xiàn)粒細胞減少。BM-CSF可升高中性粒細胞的絕對值，增強其趨化作用、吞噬作用和呼吸爆發(fā)反應(yīng)當胎齡<32周的新生兒出現(xiàn)中性粒細胞減少（<1.7×109/L）或有出生后中性粒細胞減少的風險時，預防性給予粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）可預防感染第20頁/共25頁第二十頁，共26頁。益生菌早產(chǎn)兒經(jīng)常接受抗生素治療，易造成腸道菌群失調(diào)，增加敗血癥和NEC的危險性喂養(yǎng)不耐受：益生菌通過改善腸道對喂養(yǎng)的耐受性而改善營養(yǎng)狀況，減少對腸道外營養(yǎng)的需要，還可抑制腸道內(nèi)病原菌的生長，增加腸道黏膜對細菌及其產(chǎn)物的屏障作用，上調(diào)保護性免疫作用可能降低敗血癥、NEC發(fā)生率和抗生素的使用率但對此觀點國外學者仍有爭議第21頁/共25頁第二十一頁，共26頁?；钚缘鞍證新生兒敗血癥常有凝血功能障礙，導致多器官功能衰竭活性蛋白C可抑制凝血酶產(chǎn)生而改善循環(huán)可降低嚴重敗血癥患兒的病死率有出血的不良反應(yīng)第22頁/共25頁第二十二頁，共26頁。療程抗生素療程一般10-14d對于懷疑敗血癥但血培養(yǎng)無細菌生長、不伴腦膜炎者可適當縮短抗生素療程印度比較4d和7d不同抗生素療程對血培養(yǎng)陰性的可疑新生兒敗血癥的影響，發(fā)現(xiàn)兩種方法在改善癥狀方面沒有差別第23頁/共25頁第二十三頁，共26頁。第24頁/共25頁第二十四頁，共2