研發(fā)成功天然藥物實例青蒿素類

青蒿素及其藥用價值青蒿：菊科植物黃花蒿

ArtemisiaannuaL.的干燥地上部分

大部分地區(qū)有分布清熱解暑，除蒸，截瘧。用于暑邪發(fā)熱，陰虛發(fā)熱，夜熱早涼，骨蒸勞熱，瘧疾寒熱，濕熱黃疸。

2000年前已作為藥物使用，長沙馬王堆出土文物

《五十二病方》－治療痔瘡

1500年前，晉朝葛洪《肘后備急方》

“青蒿一握，以水二升漬，盡服之”

《本草綱目》中也有記載20世紀60年代江蘇高郵流行用青蒿湯治療瘧疾第1頁/共51頁第一頁，共52頁。

青蒿含有的化學成分(1)揮發(fā)油青蒿酮異青蒿酮月桂烯檸檬烯-蒎烯樟腦-甜沒藥烯-杜松油烯第2頁/共51頁第二頁，共52頁。(2)倍半萜內(nèi)酯類青蒿素，artemisinin氫化青蒿素，hydroartemisinin黃花蒿內(nèi)酯，annulide

青蒿含有的化學成分青蒿酸，artemisicacid青蒿酸甲酯，methylartemisinate第3頁/共51頁第三頁，共52頁。(3)香豆素類東莨菪素濱蒿素

青蒿含有的化學成分第4頁/共51頁第四頁，共52頁。(4)黃酮類中國薊醇，cirsilineol去甲中國薊醇，cirsiliol澤蘭黃素，eupatorin鼠李素，rhamnetin山萘酚，kaempferol槲皮素，quercetin木犀草素，luteolin

青蒿含有的化學成分第5頁/共51頁第五頁，共52頁。

青蒿素的發(fā)現(xiàn)和結(jié)構(gòu)測定

青蒿水、醇或苯提取物不顯示抗瘧活性

70年代初，中國中醫(yī)研究院中藥研究所乙醚山東省中醫(yī)藥研究所丙酮云南省藥物研究所石油醚三家研究機構(gòu)幾乎同一期間提取得到青蒿素根據(jù)元素分析、質(zhì)譜、核磁共振譜推斷相對分子質(zhì)量282、分子式為C15H22O5，屬倍半萜類化合物青蒿素，artemisinin第6頁/共51頁第六頁，共52頁。1975年，鷹爪甲素（yingzhuasuA）含有過氧基團的結(jié)構(gòu)被測定鷹爪甲素（yingzhuasuA）第7頁/共51頁第七頁，共52頁。1976年，中國科學院生物物理研究所用X射線晶體衍射法確證了結(jié)構(gòu)第8頁/共51頁第八頁，共52頁。

青蒿素的反應和合成研究青蒿素的還原反應青蒿素的電化學還原反應由強還原劑氫化鋁鋰參與的青蒿素還原反應第9頁/共51頁第九頁，共52頁。

青蒿素的反應和合成研究青蒿素的還原反應青蒿素的還原反應第10頁/共51頁第十頁，共52頁。

青蒿素的反應和合成研究青蒿素的酸性降解反應青蒿素在冰乙酸和濃硫酸混合物中的反應第11頁/共51頁第十一頁，共52頁。

青蒿素的反應和合成研究青蒿素的酸性降解反應甲醇參與的青蒿素酸性降解反應第12頁/共51頁第十二頁，共52頁。

青蒿素的反應和合成研究青蒿素的其他反應青蒿素的堿性降解反應和熱分解反應第13頁/共51頁第十三頁，共52頁。

青蒿素的反應和合成研究青蒿素的生物轉(zhuǎn)化NocardiacorallinazPenicilliamchrysogenumMucorpolymorphosporusAspergillusnigerCunninghamellaechinulata第14頁/共51頁第十四頁，共52頁。青蒿素的化學合成及生物合成青蒿素的化學合成第15頁/共51頁第十五頁，共52頁。乙烯基硅烷和臭氧反應獲得過氧基團的反應新方法、新路線的出現(xiàn)仍然是青蒿素研究所期待的！！第16頁/共51頁第十六頁，共52頁。青蒿素的生物合成青蒿素的生物合成第17頁/共51頁第十七頁，共52頁。

青蒿素衍生物和類似物的合成研究醚類、羧酸酯類和碳酸酯類青蒿素衍生物第18頁/共51頁第十八頁，共52頁。C12的衍生物O-苷類N-苷類C-苷類第19頁/共51頁第十九頁，共52頁。O-苷類青蒿素的兩個新的碳酸酯類衍生物

化合物36的抗瘧活性不如蒿甲醚，而化合物37的活性很高化合物37的抗瘧效果超過了蒿甲醚，還具有預防和治療血吸蟲病的作用第20頁/共51頁第二十頁，共52頁。O-苷類12--二氫青蒿素的芳香醚的合成第21頁/共51頁第二十一頁，共52頁。N-苷類青蒿素的N-苷類衍生物的合成第22頁/共51頁第二十二頁，共52頁。C-苷類12--烯丙基脫羰青蒿素及其類似物的合成第23頁/共51頁第二十三頁，共52頁。C-苷類12--乙醇基脫羰青蒿素及其醚和酯的衍生物合成第24頁/共51頁第二十四頁，共52頁。C-苷類由12-F-脫羰青蒿素開始合成C-苷類衍生物第25頁/共51頁第二十五頁，共52頁。C-苷類親電試劑與芳香烴在催化條件下生成C-苷類衍生物第26頁/共51頁第二十六頁，共52頁。C-苷類制備C-苷的新合成路線第27頁/共51頁第二十七頁，共52頁。C-苷類含F(xiàn)的C-苷類化合物的合成第28頁/共51頁第二十八頁，共52頁。

水溶性青蒿素衍生物酸性青蒿素類衍生物兩種酸性青蒿素衍生物第29頁/共51頁第二十九頁，共52頁。

水溶性青蒿素衍生物酸性青蒿素類衍生物青蒿琥酯和蒿芐醚酸的12位碳-碳鍵的類似物的合成第30頁/共51頁第三十頁，共52頁。

水溶性青蒿素衍生物堿性青蒿素類衍生物幾種含氨基的青蒿素類化合物第31頁/共51頁第三十一頁，共52頁。

水溶性青蒿素衍生物堿性青蒿素類衍生物國外報道的青蒿素類化合物第32頁/共51頁第三十二頁，共52頁。C13的衍生物C3位和C13位青蒿素衍生物合成13-取代脫羰青蒿素的合成第33頁/共51頁第三十三頁，共52頁。C4的衍生物C4的青蒿素衍生物第34頁/共51頁第三十四頁，共52頁。

內(nèi)酰胺類化合物N-烷基氮雜青蒿素和N-烷基氮雜脫氧青蒿素的合成第35頁/共51頁第三十五頁，共52頁。

碳雜青蒿素類似物碳雜青蒿素類似物第36頁/共51頁第三十六頁，共52頁。

其他類型其他類型的青蒿素衍生物和類似物第37頁/共51頁第三十七頁，共52頁。

含有甾體骨架的青蒿素衍生物和類似物其他類型的青蒿素衍生物和類似物第38頁/共51頁第三十八頁，共52頁。

二聚物與三聚物12位碳-碳鍵相接的雙分子青蒿素第39頁/共51頁第三十九頁，共52頁。

二聚物與三聚物青蒿素的二聚、三聚、四聚衍生物的合成第40頁/共51頁第四十頁，共52頁。

青蒿素結(jié)構(gòu)的簡化物三惡烷類（1,2,4-trioxanes）部分活性較好的三惡烷類化合物第41頁/共51頁第四十一頁，共52頁。

青蒿素結(jié)構(gòu)的簡化物四惡烷類（1,2,4,5-tetraoxanes）部分四惡烷類化合物的化學結(jié)構(gòu)式第42頁/共51頁第四十二頁，共52頁。

青蒿素結(jié)構(gòu)的簡化物環(huán)狀過氧化合物部分環(huán)狀過氧化合物第43頁/共51頁第四十三頁，共52頁。

青蒿素結(jié)構(gòu)的簡化物臭氧化合物雙螺環(huán)取代的臭氧化合物第44頁/共51頁第四十四頁，共52頁。

青蒿素類化合物的抗瘧藥理研究和臨床研究進展青蒿素類化合物的抗瘧藥理研究青蒿素水懸劑口服療效較差水懸劑肌注效價提高2.5倍水懸劑靜注效價提高12倍

蒿甲醚油溶液肌注效價提高52倍最高

青蒿琥酯鈉鹽水溶液肌注效價提高15倍

青蒿琥酯鈉鹽水溶液靜注效價提高8倍殺蟲速度最快

研究表明青蒿素對紅內(nèi)期以裂殖子形式存在的瘧原蟲有強大的殺滅作用，對紅前期、紅外期的原蟲幾乎無效動物試驗（鼠和猴）和臨床上發(fā)現(xiàn)青蒿素類對配子體有作用第45頁/共51頁第四十五頁，共52頁。

青蒿素類化合物的抗瘧藥理研究和臨床研究進展青蒿素類化合物的毒性

20世紀90年代初，美國研發(fā)蒿乙醚時，存在劑量依賴的神經(jīng)毒性，主要是腦干神經(jīng)核的損傷，最易受損是橄欖核核斜方體核蒿甲醚蒿乙醚二氫青蒿素青蒿素，青蒿琥酯中國，臨床前毒性研究，高劑量時抑制動物的造血系統(tǒng)和損傷胃、腸、肝等長期、大規(guī)模的臨床應用中，未見明顯毒性

生殖毒性實驗研究，有明顯的胚胎毒性，可使早期胚胎吸收或死亡，對存活胚胎無致畸作用第46頁/共51頁第四十六頁，共52頁。

青蒿素類化合物的抗瘧藥理研究和臨床研究進展青蒿素類藥物治療瘧疾的臨床研究瘧原蟲產(chǎn)生抗藥性的速度幾乎超過了人類創(chuàng)制新藥的速度，合理使用1998年在法國舉行會議，總結(jié)在東南亞、非洲的大量臨床驗證工作蒿甲醚油針劑、膠囊蒿乙醚油針劑青蒿琥酯的片劑、栓劑、水針劑二氫青蒿素片劑青蒿素類復方如蒿甲醚－苯芴醇，蒿甲醚－甲氟喹等與奎寧和甲氟喹相比，殺蟲速度快，退燒快，副反應少，耐受性良好第47頁/共51頁第四十七頁，共52頁。

青蒿素類化合物的抗瘧藥理研究和臨床研究進展惡性瘧原蟲對青蒿素類藥物的敏感性測定氯喹被大規(guī)模使用20余年后出現(xiàn)了抗性甲氟喹上市幾年，就不能治病新型青蒿素類抗瘧藥目前未發(fā)現(xiàn)抗青蒿素藥物的瘧原蟲株生成個別地區(qū)的惡性瘧原蟲對青蒿素類藥物的敏感性有所下降第48頁/共51頁第四十八頁，共52頁。

青蒿素類化合物的其他生物活性和醫(yī)療用途

抗其他寄生蟲病

預防血吸蟲病焦蟲病肺吸蟲病利什曼原蟲病和其他治療艾滋病的相關(guān)病鵝口瘡弓形蟲病卡氏肺孢子肺炎抗心律失常作用免疫調(diào)節(jié)作用局部麻醉作用抗癌活性第49頁/共51頁第四十九頁，共52頁。

青蒿素類化合物的化學生物學作用機制研究

抗瘧作用的生物學現(xiàn)象觀察青蒿素類與亞鐵的自由基反應抗瘧活性及其與亞鐵自由基反應的關(guān)系形成的碳自由基與生物分子的相互作用

與DNA的作用與氨基酸、多肽和蛋白質(zhì)的作用與血紅素的作用其他觀點第50頁/共51頁第五十頁，共52頁。感謝您的觀看