藥物化學(xué)循環(huán)系統(tǒng)藥物

第一節(jié)鈣拮抗劑

（Calciumantagonists）一、鈣離子拮抗劑作用機(jī)理鈣拮抗劑又稱鈣通道阻滯劑(Calciumchannelblockers)，能抑制細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流，導(dǎo)致心肌收縮力減弱，心率減慢，血管松弛，血壓下降，減少心肌做功量和耗氧量。第1頁(yè)/共60頁(yè)第一頁(yè)，共61頁(yè)。二、鈣通道阻斷藥的分類依據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)將其分為兩大類：一是選擇性鈣阻滯劑，包括：

1，4-二氫吡啶類（如硝苯啶）、苯基烷基胺類（如維拉帕米）、苯并噻嗪類（如地爾硫卓）；二是非選擇性鈣阻滯劑：氟桂利秦類和普尼拉明類。第2頁(yè)/共60頁(yè)第二頁(yè)，共61頁(yè)。（一）1，4-二氫吡啶類

①二氫吡啶類鈣離子拮抗劑的發(fā)現(xiàn)第3頁(yè)/共60頁(yè)第三頁(yè)，共61頁(yè)。二氫吡啶類鈣離子拮抗劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)

藥物R1R2R3X氨氯地平非洛地平尼卡地平硝苯地平尼莫地平尼索地平尼群地平第4頁(yè)/共60頁(yè)第四頁(yè)，共61頁(yè)。②二氫吡啶類鈣離子拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系a、C4位常為苯環(huán)。b、苯環(huán)上的取代基X的大小和位置對(duì)活性有很大的影響。在鄰位或間位取代，則活性最大，重要性在于“鎖定”1，4-二氫吡啶環(huán)的構(gòu)型。c、1，4-二氫吡啶環(huán)是必要的。d、C3、C5位上的羧酸酯優(yōu)于其它基團(tuán)。e、當(dāng)C3、C5位上的羧酸酯不一致時(shí)，C4位的C原子將成為手性碳，因此將具有立體選擇性。

f、所有的1，4-二氫吡啶類鈣離子拮抗劑的C2、C6位上的取代基都為甲基，但氨氯地平例外。第5頁(yè)/共60頁(yè)第五頁(yè)，共61頁(yè)。③代表藥物1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-吡啶3，5-二羧酸二甲酯硝苯地平（Nifedipine）適用于冠脈痙攣，高血壓，心肌梗塞等

第6頁(yè)/共60頁(yè)第六頁(yè)，共61頁(yè)。硝苯地平的兩種降解氧化產(chǎn)物

第7頁(yè)/共60頁(yè)第七頁(yè)，共61頁(yè)。硝苯地平的合成

第8頁(yè)/共60頁(yè)第八頁(yè)，共61頁(yè)。（二）苯并硫氮卓類

(benzothiazepinederivatives)

地爾硫卓（Diltiazem）活性大小順序依次為：順式d-＞順式dl-＞順式l-＞反式dl-體臨床常用于治療各種缺血性心臟病第9頁(yè)/共60頁(yè)第九頁(yè)，共61頁(yè)。地爾硫卓的代謝：水解、脫甲基

水解脫N-甲基脫O-甲基第10頁(yè)/共60頁(yè)第十頁(yè)，共61頁(yè)。構(gòu)效關(guān)系：（1）2位苯環(huán)上的4位以甲基或甲氧基活性最強(qiáng)；（2）3位以乙酰氧基或乙氧基羰基取代活性最高；（3）5位氮上的取代基對(duì)其活性也有較大的影響，僅叔胺有效。第11頁(yè)/共60頁(yè)第十一頁(yè)，共61頁(yè)。（三）芳烷胺類（Aralkylaminederivatives）

5-[（3,4-二甲氧基苯乙基）甲氨基]-2-（3,4-二甲氧基苯基）-2-異丙基-戊腈，又稱異博定

維拉帕米(Verapamil)第12頁(yè)/共60頁(yè)第十二頁(yè)，共61頁(yè)。結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：苯烷胺類的結(jié)構(gòu)第13頁(yè)/共60頁(yè)第十三頁(yè)，共61頁(yè)。代謝產(chǎn)物：第14頁(yè)/共60頁(yè)第十四頁(yè)，共61頁(yè)。維拉帕米的合成

第15頁(yè)/共60頁(yè)第十五頁(yè)，共61頁(yè)。第二節(jié)鈉、鉀通道阻滯劑一、鈉通道阻滯劑分類：I類：鈉通道阻滯劑；Ⅱ類：β腎上腺素受體阻滯劑（簡(jiǎn)稱β受體阻滯劑）；Ⅲ類：選擇性延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程的藥物（鉀通道阻滯劑）；Ⅳ類：鈣拮抗劑。

第16頁(yè)/共60頁(yè)第十六頁(yè)，共61頁(yè)。I類進(jìn)一步分為IA、IB、IC三類：

ⅠA類：適度（30%）阻滯鈉通道，主要影響傳導(dǎo)速度。例如：奎尼丁、普魯卡因胺等。ⅠB類：輕度阻滯鈉通道。例如：利多卡因、妥卡胺、美西律等。ⅠC類：重度(50%以上)阻滯鈉通道，可明顯影響傳導(dǎo)速度。例如：氟卡尼、普洛帕酮等。第17頁(yè)/共60頁(yè)第十七頁(yè)，共61頁(yè)?？岫。≦uinidine）奎寧環(huán)

第18頁(yè)/共60頁(yè)第十八頁(yè)，共61頁(yè)?？岫≈饕拇x產(chǎn)物

2-羥基奎尼丁O-去甲基奎尼丁乙烯基氧化物第19頁(yè)/共60頁(yè)第十九頁(yè)，共61頁(yè)。二、鉀通道阻斷劑鹽酸胺碘酮（AmiodaroneHydrochloride）

第20頁(yè)/共60頁(yè)第二十頁(yè)，共61頁(yè)。穩(wěn)定性固態(tài)的Amiodarone鹽酸鹽穩(wěn)定避光密閉貯藏，三年也不分解水溶液則可發(fā)生不同程度的降解

有機(jī)溶液的穩(wěn)定性比水溶液好

如甲醇、乙醇、乙腈、氯仿等

第21頁(yè)/共60頁(yè)第二十一頁(yè)，共61頁(yè)。吸收與代謝口服吸收慢，生物利用度也不高，蛋白結(jié)合率高達(dá)95%；起效極慢，一般在一周左右才出現(xiàn)作用；

體內(nèi)半衰期長(zhǎng)達(dá)9.33-44天；體內(nèi)分布廣泛，可蓄積在多種器官和組織內(nèi)。

第22頁(yè)/共60頁(yè)第二十二頁(yè)，共61頁(yè)。主要代謝物去乙基胺碘酮第23頁(yè)/共60頁(yè)第二十三頁(yè)，共61頁(yè)。胺碘酮的合成

第24頁(yè)/共60頁(yè)第二十四頁(yè)，共61頁(yè)。一、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)第三節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑

及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑第25頁(yè)/共60頁(yè)第二十五頁(yè)，共61頁(yè)。第26頁(yè)/共60頁(yè)第二十六頁(yè)，共61頁(yè)。二、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(Angiotensinconvertingenzymeinhibitor，ACEI)1-[(2S)-2-甲基-3-巰基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸

卡托普利(Captopril)第27頁(yè)/共60頁(yè)第二十七頁(yè)，共61頁(yè)。氧化產(chǎn)物第28頁(yè)/共60頁(yè)第二十八頁(yè)，共61頁(yè)。ACE抑制劑的構(gòu)效關(guān)系1.N-環(huán)上必須含有與ACE底物C-端羧酸酯相似的羧基，將羧基酯化可得其可口服的前藥。2.巰基有利于與鋅離子結(jié)合，可使皮膚和味覺(jué)障礙，由于可形成二硫化物而減少其作用時(shí)間，巰基酯化活性更高。3.在N-環(huán)上連有較大疏水基團(tuán)有利于增加藥效和改變藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。4.ACE抑制劑L-構(gòu)型的活性更高。第29頁(yè)/共60頁(yè)第二十九頁(yè)，共61頁(yè)。ACE抑制劑的構(gòu)效關(guān)系第30頁(yè)/共60頁(yè)第三十頁(yè)，共61頁(yè)。依那普利馬來(lái)酸鹽

EnalaprilMaleate第31頁(yè)/共60頁(yè)第三十一頁(yè)，共61頁(yè)。依那普利的生物活化第32頁(yè)/共60頁(yè)第三十二頁(yè)，共61頁(yè)。依那普利馬來(lái)酸鹽水溶液水解產(chǎn)物

第33頁(yè)/共60頁(yè)第三十三頁(yè)，共61頁(yè)。（二）血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑第34頁(yè)/共60頁(yè)第三十四頁(yè)，共61頁(yè)。洛沙坦Losartan第35頁(yè)/共60頁(yè)第三十五頁(yè)，共61頁(yè)。Losartan氧化產(chǎn)物第36頁(yè)/共60頁(yè)第三十六頁(yè)，共61頁(yè)。

又稱正性肌力藥，加強(qiáng)心肌收縮力，用于治療充血性心力衰竭。

心肌收縮力的嚴(yán)重?fù)p害可引起慢性心力衰竭，心臟不能將血泵至外周部位，無(wú)法滿足機(jī)體代謝需要，這種心力衰竭稱為充血性心力衰竭(CongestiveHeartsFailure,CHF)，CHF是一種常見(jiàn)病，其起因?yàn)樾募【植咳毖⒏哐獕?、非阻塞性心肌病變及先天性心臟病等。第四節(jié)強(qiáng)心藥

（CardicAgents）第37頁(yè)/共60頁(yè)第三十七頁(yè)，共61頁(yè)。從毛花洋地黃的葉中提取來(lái)源第38頁(yè)/共60頁(yè)第三十八頁(yè)，共61頁(yè)。地高辛(Digoxin)

又名地高辛，異羥基洋地黃毒甙第39頁(yè)/共60頁(yè)第三十九頁(yè)，共61頁(yè)。第40頁(yè)/共60頁(yè)第四十頁(yè)，共61頁(yè)。強(qiáng)心苷類藥物的構(gòu)效關(guān)系：1．強(qiáng)心苷類化學(xué)結(jié)構(gòu)由糖苷基和配糖基兩部分組成。強(qiáng)心苷的糖基多連接在甾核的3-位羥基上，可影響配糖基的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。2．強(qiáng)心苷類屬于ATP酶抑制劑，因此配糖基甾核的立體結(jié)構(gòu)對(duì)于活性影響較大。3.C17位上的內(nèi)酯環(huán)是強(qiáng)心苷的重要結(jié)構(gòu)特征。4.C19甲基被氧化為羥甲基或醛基時(shí)則活性增強(qiáng)，若再進(jìn)一步氧化為羧基，則顯著地降低活性。

第41頁(yè)/共60頁(yè)第四十一頁(yè)，共61頁(yè)。

血漿中的脂質(zhì)主要由膽固醇和膽固醇酯、甘油三酯、磷酯以及它們與載脂蛋白形成的各種可溶性脂蛋白等組成。

乳糜微粒(Chylomicron，CM)

極低密度脂蛋白(Verylowdensitylipoproteins，VLDL)

低密度脂蛋白(Lowdensitylipoproteins，LDL)

高密度脂蛋白(Highdensitylipoproteins，HDL)。

第五節(jié)調(diào)血脂藥物（LipidRegulators）第42頁(yè)/共60頁(yè)第四十二頁(yè)，共61頁(yè)。第43頁(yè)/共60頁(yè)第四十三頁(yè)，共61頁(yè)。高血壓與動(dòng)脈粥樣硬化第44頁(yè)/共60頁(yè)第四十四頁(yè)，共61頁(yè)。高脂血癥

血漿膽固醇高于230mg／100ml甘油三酯高于140mg/100ml第45頁(yè)/共60頁(yè)第四十五頁(yè)，共61頁(yè)。調(diào)血脂藥物分為：

①主要降低膽固醇和低密度脂蛋白的藥物，包括有膽汁酸結(jié)合樹(shù)脂和羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑以及植物固醇類。

②主要降低甘油三酯和極低密度脂蛋白的藥物，包括苯氧乙酸酯類和煙酸類。第46頁(yè)/共60頁(yè)第四十六頁(yè)，共61頁(yè)。一、羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑

羥甲戊二酰輔酶A（HMG-CoA)還原酶第47頁(yè)/共60頁(yè)第四十七頁(yè)，共61頁(yè)。HMG-CoA還原酶抑制劑的研究

第48頁(yè)/共60頁(yè)第四十八頁(yè)，共61頁(yè)。洛伐他汀Lovastatin六氫萘環(huán)

六元內(nèi)酯環(huán)2-甲基丁酸酯

第49頁(yè)/共60頁(yè)第四十九頁(yè)，共61頁(yè)。性質(zhì)：

洛伐他汀結(jié)晶固體在貯存過(guò)程中，六元內(nèi)酯環(huán)上羥基發(fā)生氧化反應(yīng)生成二酮吡喃衍生物。水溶液在酸、堿條件下，其內(nèi)酯環(huán)能迅速水解。第50頁(yè)/共60頁(yè)第五十頁(yè)，共61頁(yè)。洛伐他汀的體內(nèi)代謝圖

重排第51頁(yè)/共60頁(yè)第五十一頁(yè)，共61頁(yè)。Lovastatin的構(gòu)效關(guān)系第52頁(yè)/共60頁(yè)第五十二頁(yè)，共61頁(yè)。2006年國(guó)內(nèi)市場(chǎng)全球暢銷藥

1、立普妥（阿托伐他汀，Lipitor）2、舒降之（辛伐他汀，Zocor）3、洛賽克（奧美拉唑，Losec）4、Procrit/Eprex（阿爾法依泊汀）5、絡(luò)活喜（氨氯地平，Norvasc）

第53頁(yè)/共60頁(yè)第五十三頁(yè)，共61頁(yè)。二、影響膽固醇和甘油三酯代謝的藥物苯氧乙酸類：

Idea：膽固醇在體內(nèi)的生物合成以乙酸為起始原料，利用乙酸衍生物，干擾膽固醇的生物合成以達(dá)到降低膽固醇的目的，最終發(fā)現(xiàn)苯氧乙酸衍生物，對(duì)動(dòng)物和人均有降低膽固醇合成作用。第54頁(yè)/共60頁(yè)第五十四頁(yè)，共61頁(yè)。吉非羅齊Gemfibrozil

化學(xué)名為5-(2，5-二甲基苯氧基)-2，2-二甲基戊酸，又名吉非貝齊

特點(diǎn):

顯著降低甘油三酯和總膽固醇。主要降低VLDL，而對(duì)LDL則較少影響，但可提高HDL。

第55頁(yè)/共60頁(yè)第五十五頁(yè)，共61頁(yè)。主要代謝反應(yīng)

第56頁(yè)/共60頁(yè)第五十六頁(yè)，共61頁(yè)。吉非貝齊的合成

第57頁(yè)/共60頁(yè)第五十七頁(yè)，共61頁(yè)。苯氧乙酸酯類降血脂藥物的構(gòu)效關(guān)系

①羧基或易于水解的烷氧基的存在是這類降脂藥物具有活性的必要條件；

②脂肪酸部分的季碳原子并非必需，一個(gè)烷基取代基也能有降血脂活性；③分子的芳基部分保證了親脂性，并能與蛋白質(zhì)鏈某些部分互補(bǔ)，增加苯基數(shù)目，活性有增強(qiáng)的趨勢(shì)；④以硫取代芳基與羧基之間的氧可以提高降血脂作用，含硫類似物較含氧的更好。第58頁(yè)/共60頁(yè)第五十八頁(yè)，共61頁(yè)。復(fù)習(xí)題：1．鈣拮抗劑硝苯地平、尼群地平、氨氯地平按照化學(xué)結(jié)構(gòu)屬哪類？硝苯地平的主要代謝產(chǎn)物有哪些？2.鈣拮抗劑維拉帕米屬于哪種結(jié)構(gòu)類型？寫出以愈創(chuàng)木酚為原料合成鹽酸維拉帕米的合成路線。3．地爾硫卓結(jié)構(gòu)中含有幾個(gè)手性碳原子？供藥用的是那個(gè)異構(gòu)體？4．試寫出化學(xué)名為1-[(2S)-2-甲基-3-巰基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的名稱及化學(xué)結(jié)構(gòu)式，指出其結(jié)構(gòu)中含有幾個(gè)手性碳原子及位置？簡(jiǎn)要說(shuō)明ACEI類抗高血壓藥的作用機(jī)制。5．降血脂藥辛代他汀按作用機(jī)理屬于那類？Lovartatin為何被稱為前藥