內(nèi)科學(xué)血液系統(tǒng)淋巴瘤

第十章淋巴瘤(Lymphoma)講授目的和要求1掌握霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤的典型淋巴結(jié)病理學(xué)特征，組織學(xué)分型，臨床表現(xiàn)，診斷依據(jù)，臨床分期.2熟悉淋巴瘤的治療原則.概述

淋巴瘤(Lymphoma)是一種源于淋巴結(jié)和結(jié)外淋巴組織的惡性腫瘤，由于淋巴組織遍布全身且與單核巨噬系統(tǒng)的關(guān)系密切，所以淋巴瘤可發(fā)生在身體的任何部位；其發(fā)生多與免疫應(yīng)答過程淋巴細(xì)胞增殖分化、免疫細(xì)胞惡變有關(guān)，是免疫系統(tǒng)的惡性腫瘤。以實(shí)體瘤的形式生長于淋巴組織豐富的組織器官中，最易受累及的部位有淋巴結(jié)、扁桃體、脾及骨髓主要表現(xiàn)為無痛性的淋巴結(jié)腫大，可伴發(fā)熱、消瘦、盜汗及瘙癢等全身癥狀淋巴瘤是一組高度異質(zhì)性的疾病,不同亞型的淋巴瘤其臨床表現(xiàn)、病理類型、對治療的反應(yīng)和預(yù)后有很大的差異淋巴瘤是最早發(fā)現(xiàn)的惡性腫瘤1832年ThomasHodgkin首先報告一例淋巴結(jié)腫大和脾臟腫大的疾病，1865年才命名為Hodgkindisease（HD）1898年發(fā)現(xiàn)Reed—Sternberg（R-S）細(xì)胞明確了HD的病理組織學(xué)特點(diǎn)。 1846年Virchow從白血病中區(qū)分出一種稱為淋巴瘤或稱為淋巴肉瘤的疾病，現(xiàn)稱為Non—Hodgkinlymphoma（非霍奇金淋巴瘤，NHL）

流行病學(xué)全世界有患者450萬；我國經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化后淋巴瘤總發(fā)病率男性為1.39/10萬，女性為0.84/10萬；發(fā)病年齡以20～40歲多見，占50％左右；城市高于農(nóng)村，HL〈NHL；死亡率：國內(nèi)1.5/10萬，排在惡性腫瘤死亡的第11～13位。病因與發(fā)病機(jī)制淋巴瘤的病因與發(fā)病機(jī)制至今尚未清楚,與下列因素有密切關(guān)系：1感染因素：病毒感染如EBV、HTLV、HIV

細(xì)菌感染如幽門螺旋桿菌；2免疫因素:宿主的免疫功能與淋巴瘤的發(fā)病也有較高程度的相關(guān)性；

3理化因素及環(huán)境污染病理與分類淋巴瘤從組織病理學(xué)上主要分為霍奇金淋巴瘤(Hodgkinlymphoma,HL)和非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkinlymphoma,NHL)兩大類。比較兩類淋巴瘤的細(xì)胞學(xué)來源,病變部位,臨床表現(xiàn),染色體易位和治愈的可能性等,提示HL和NHL是兩類不同的腫瘤?；羝娼鹆馨土龌静±硖卣魇窃诙嘈涡匝装Y浸潤性背景中找到里-斯細(xì)胞(Reed-Sternberg)HL是一種獨(dú)特的淋巴瘤類型，其瘤細(xì)胞的成分復(fù)雜,多呈肉芽腫改變,年輕人多見?；羝娼鹆馨土龇中停∟CCN，2006年）經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤淋巴細(xì)胞為主型結(jié)節(jié)硬化型混合細(xì)胞型淋巴細(xì)胞消減型結(jié)節(jié)狀淋巴細(xì)胞為主型霍奇金淋巴瘤結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型霍奇金淋巴瘤

占發(fā)病95%，以小淋巴細(xì)胞（CD20+的小B細(xì)胞）增生為主其內(nèi)散在大瘤細(xì)胞CD20+的大B細(xì)胞（L/H型R-S細(xì)胞），CD79a+bcl6+、CD45+。CD75+、EMA+不表達(dá)CD15、CD30。R-S細(xì)胞特征HD（1965年Rye會議）HL臨床表現(xiàn)1青少年多見；2頸部或鎖骨上淋巴結(jié)呈無痛性、進(jìn)行性腫大為常見癥狀（60～80%）。3腫大的淋巴結(jié)可以壓迫神經(jīng)引起疼痛。4少數(shù)患者僅有深部淋巴結(jié)腫大，產(chǎn)生相應(yīng)的壓迫癥狀：縱隔淋巴結(jié)腫大：咳嗽、胸悶、氣促、肺不張、胸腔積液和上腔靜脈壓迫綜合征530～50%可表現(xiàn)為原因不明的周期性發(fā)熱。6部分人為局部及全身皮膚瘙癢，尤其是年輕女性，全身瘙癢可能是HL唯一全身癥狀。7體檢：10%有肝脾腫大肝臟腫大或肝實(shí)質(zhì)性受累，少數(shù)人可黃疸。85～16%好發(fā)帶狀庖疹。Ann-arbor臨床分期方案主要用于HL，NHL也參照使用Ⅰ期：病變僅陷于一個淋巴結(jié)區(qū)（Ⅰ）或單個結(jié)外器官局限受累（ⅠE）。Ⅱ期：病變累及橫膈同側(cè)二個或更多的淋巴結(jié)區(qū)（Ⅱ）,或病變局限侵犯淋巴結(jié)以外器官及橫膈同側(cè)一個以上的淋巴結(jié)區(qū)（Ⅱ

E）Ⅲ期：橫膈上下均有淋巴結(jié)病變（Ⅲ）可伴有脾臟累及（Ⅲ

S），結(jié)外器官局限受累（Ⅲ

E），或脾臟和局限性結(jié)外器官受累（Ⅲ

S

E）臨床分期和分組Ⅳ期：一個或多個結(jié)外器官受到廣泛性或播散性侵犯，伴有或不伴有淋巴結(jié)腫大，如肝或骨髓受累，即使局限也屬Ⅳ期各期按全身癥狀有無分為AB兩期

無癥狀者為A

有癥狀者為B全身癥狀包括：1發(fā)熱＞38℃，連續(xù)三天以上，且無感染原因；26個月內(nèi)體重減輕10%以上；3盜汗實(shí)驗(yàn)室檢查貧血骨髓侵犯或脾亢：血細(xì)胞減少骨髓找到R-S細(xì)胞活檢治療霍奇金淋巴瘤近年已有近70%霍奇金淋巴瘤患者獲得長期生存。其治療成功主要?dú)w功于準(zhǔn)確的分期，以及掌握了本病的播散方式和放、化療選擇。通常來說，霍奇金淋巴瘤早期推薦局部放療，而晚期應(yīng)當(dāng)與化療聯(lián)用或單用化療治療1、結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型霍奇金淋巴瘤

IA期單純切除觀察或累積野放療20-30Gy，II期以上同早期HL淋巴瘤治療。2、早期（I、II期）HL淋巴瘤治療:適量化療+放療3、晚期（III、IV期）HL淋巴瘤治療:6-8個周期化療+放療，復(fù)發(fā)及進(jìn)展高劑量化療+干細(xì)胞移植。4、復(fù)發(fā)難治HL淋巴瘤治療:二線化療+自體干細(xì)胞移植。ABVD：A（阿霉素）25mg/m2iv第1、15dB（博來霉素）10mg/m2iv第1、15dV（長春新堿）2mgiv第1、15dD（甲氮咪胺）375mg/m2iv第1、15d注：1每4周為一個療程，可重復(fù)使用；2該方案對生育影響較小，不引起繼發(fā)性腫瘤，為HL化療時首選；3聯(lián)合化療療效不亞于放療，所以目前HL的治療策略是化療為主的放療綜合治療。直線加速器劑量：根治劑量45Gy/4～6周預(yù)防劑量40Gy/4～5周放療野：斗蓬野，鋤形野，盆腔野次全淋巴結(jié)照射，全淋巴結(jié)照射韋氏環(huán)野注意事項(xiàng)：斗蓬野時應(yīng)對喉,肱骨頭,肺和脊髓進(jìn)行保護(hù)兒童患者處于發(fā)育期,為防止放療引起的發(fā)育障礙，放療劑量應(yīng)適當(dāng)減低，照射野不宜太大。且特別注意保護(hù)肺腎等重要器官注：1擴(kuò)大照射是指除被累及的淋巴結(jié)及腫瘤組織外，還包括附近可能侵犯的淋巴結(jié)構(gòu)，即膈上采用斗篷式照射的部位包括兩側(cè)從乳突端至鎖骨上下、腋下、肺門和縱隔的淋巴結(jié)。2膈下采用倒Y字照射：包括膈下淋巴結(jié)至腹主動脈旁盆腔及腹股溝淋巴結(jié)，同時還包括脾區(qū)。非霍奇金淋巴瘤

NHL是一組具有不同組織學(xué)特點(diǎn)和起病部位的淋巴瘤，易發(fā)生早期遠(yuǎn)處擴(kuò)散。其命名和分類極不一致。目前認(rèn)為，淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞在組織發(fā)生、細(xì)胞形態(tài)以及功能上均有不同，淋巴細(xì)胞中的B和T細(xì)胞也是兩類不同功能的細(xì)胞，加上NHL的明顯異質(zhì)性，使分類復(fù)雜多變。目前以免疫學(xué)和形態(tài)學(xué)為基礎(chǔ)，將免疫組化、細(xì)胞遺傳和基因檢測等新技術(shù)應(yīng)用于分型中二NHL（1982NHL國際工作分類）1低度惡性：A小淋巴細(xì)胞型（可伴漿細(xì)胞樣改變）B濾泡性小裂細(xì)胞型C濾泡性小裂細(xì)胞與大細(xì)胞混合存在2中度惡性D濾泡性大裂細(xì)胞型E彌漫性小裂細(xì)胞型F彌漫性小裂細(xì)胞型與大裂細(xì)胞混合型G彌漫性大細(xì)胞型3高度惡性H免疫母細(xì)胞型I淋巴母細(xì)胞型（曲折核和非曲折核）J小無裂細(xì)胞型（Burkitt或Non-Burkitt淋巴瘤）4其它：毛細(xì)胞型、皮膚T細(xì)胞型、組織細(xì)胞型、髓外漿細(xì)胞瘤、不能分型及其它。WHO的2008年新分類

見596表6-10-2：前驅(qū)腫瘤：成熟B細(xì)胞來源淋巴瘤：成熟T/NK淋巴瘤：WHO的2000年分類

——結(jié)合侵襲程度，能更好地理解分類

B細(xì)胞腫瘤T和NK細(xì)胞腫瘤 惰性淋巴瘤B-CLL/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤覃樣霉菌?。疭S

淋巴漿細(xì)胞性淋巴瘤成人T細(xì)胞白血病(慢性)濾泡性淋巴瘤(I，II級)T細(xì)胞顆粒淋巴細(xì)胞白血病

MALT型結(jié)外邊緣區(qū)細(xì)胞淋巴瘤毛細(xì)胞白血病侵襲性淋巴瘤B細(xì)胞前淋巴細(xì)胞白血病外周T細(xì)胞淋巴瘤，非特殊型濾泡性淋巴瘤(III級)血管免疫母細(xì)胞性淋巴瘤套細(xì)胞淋巴瘤腸道T細(xì)胞淋巴瘤彌漫性大B細(xì)胞型淋巴瘤結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤，鼻型漿細(xì)胞瘤／骨髓瘤間變性大細(xì)胞淋巴瘤(T，裸細(xì)胞)腸病型T細(xì)胞淋巴瘤皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤成人T細(xì)胞白血病(急性)高度侵襲性淋巴瘤前B淋巴母細(xì)胞性前T淋巴母細(xì)胞性伯基特淋巴瘤 組織學(xué)分類國際淋巴瘤分類研究組：對1403例分類研究DLBCL35%濾泡性22%小淋巴細(xì)胞（CLL型）6%套細(xì)胞型6%周圍T細(xì)胞6%邊緣區(qū)B細(xì)胞MALT型5%余下各亞型均<2%WHO(2008)分型中常見淋巴瘤1、DLBCL：最常見的侵襲NHL。35-40%。其中70%治療后獲緩解，50-60%獲長期無病生存。2、邊緣區(qū)淋巴瘤：中年人多見，不少患者有自身免疫性疾病，如橋本氏甲狀腺炎，1）Sjogren綜合征，幽門螺桿菌性胃炎累及黏膜相關(guān)淋巴組織者稱MALT淋巴瘤，可轉(zhuǎn)化為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤;2）脾B細(xì)胞邊緣區(qū)淋巴瘤;3)淋巴結(jié)邊緣區(qū)淋巴瘤(單核細(xì)胞樣B細(xì)胞淋巴瘤）。3、濾泡性淋巴瘤：B細(xì)胞來源，CD10+，多見老年人，常有脾和骨髓累及，屬惰性淋巴瘤。4、套細(xì)胞淋巴瘤：老年男性多見，診斷時已處于晚期,可出現(xiàn)結(jié)外病變包括多灶性腸黏膜下結(jié)節(jié)。屬侵襲性淋巴瘤。5、Burkitt淋巴瘤/白血?。菏菄?yán)重侵襲NHL，非洲流行兒童多見累及頜骨，非流行區(qū)累及回腸及腹部臟器。CD20+CD22+CD5-.6、血管原始免疫細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤:占NHL2%。屬侵襲性，好發(fā)老年Coombs(+)。7、間變性大細(xì)胞淋巴瘤:屬侵襲性NHL，好發(fā)兒童，T細(xì)胞型，臨床發(fā)展迅速。8、周圍性T細(xì)胞淋巴瘤:屬侵襲性，起源成熟的T細(xì)胞和NK細(xì)胞，預(yù)后差。9、覃樣肉芽腫/Sezary綜合癥：T細(xì)胞CD3+CD4+CD8-臨床屬惰性淋巴瘤。圖:淋巴結(jié)活檢組織學(xué)表現(xiàn)為中等大小和大的淋巴瘤細(xì)胞的彌漫侵犯,正常的淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)消失(HE染色,×100倍;右下角插圖為高倍鏡視野×400倍)盡管近年來，對淋巴瘤的分類（型）進(jìn)行了不斷探索，提出了一些新的分型，但是這些分類仍然很繁雜。目前較普遍的作法：仍以工作分型為基礎(chǔ)，參考上述分類，再通過系列單抗的免疫組化染色及染色體檢查了解免疫表型與細(xì)胞遺傳特性等。以便深入了解本病的本質(zhì)特征，為以后選擇治療方案，判斷預(yù)后提供依據(jù)

臨床表現(xiàn)由于病變部位和范圍不同，臨床表現(xiàn)很不一致，原發(fā)部位可在淋巴結(jié)也可在結(jié)外的淋巴組織，如扁桃體、鼻咽部、胃腸道、脾、骨髓或皮膚等。HL以累及淋巴結(jié)多見NHL以累及結(jié)外淋巴組織多見。播散方式：1原發(fā)部位向鄰近淋巴結(jié)依次轉(zhuǎn)移，見于HL；2越過鄰近向遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，見于NHL；3NHL還可以多中心起源，在臨床確診前已播散到全身NHL的表現(xiàn)1全身性；多數(shù)也以頸和鎖骨上淋巴結(jié)無痛性腫大為首發(fā)表現(xiàn),但較HL少。可引起相應(yīng)壓迫癥狀。全身癥狀：發(fā)熱、消瘦、盜汗晚期多見，全身瘙癢少見。2多樣性；淋巴結(jié)及組織器官壓迫可引起相應(yīng)壓迫癥狀3隨年齡增長發(fā)病增多，男＞女。發(fā)生迅速易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。4NHL對各器官的壓迫侵潤較HL多。510～15%咽淋巴環(huán)病變，發(fā)生部位多為軟腭、扁桃體，其次為鼻腔和鼻竇，可表現(xiàn)為吞咽困難、鼻塞、鼻腔出血和頜下淋巴結(jié)腫大。7肺門及縱隔累及較多，可表現(xiàn)為肺部浸潤和胸腔積液8胃腸道：表現(xiàn)為腹痛、腹瀉和腹部腫塊，類似消化性潰瘍、腸結(jié)核或脂肪瀉等。9CNS：疾病的晚期，累及腦膜和脊髓為主。10骨髓浸潤：1/3～2/3有骨髓浸潤，以胸和腰較多。11皮膚：較HL多見，表現(xiàn)為腫塊、皮下結(jié)節(jié)、浸潤性斑塊、潰瘍?yōu)樘禺愋該p害。12腎臟損害：33.5%，但有臨床表現(xiàn)僅占23%，主要為腎臟腫大、高血壓、腎病綜合征等。二NHL的實(shí)驗(yàn)室檢查血液和骨髓象：白細(xì)胞多正常，伴有淋巴細(xì)胞絕對和相對增多，約20%NHL患者在晚期并發(fā)急性淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)檢查:染色體異常:染色體研究發(fā)現(xiàn)惡性淋巴瘤存在各種細(xì)胞遺傳學(xué)的異常，如t(8;14),t(14;18)等。分子生物學(xué)檢查bcl-2或T細(xì)胞受體的基因重排等

特殊檢查1B超2CT、MRI、PET等3病理學(xué)檢查4剖腹探查診斷一臨床表現(xiàn)：1慢性、進(jìn)行性、無痛性淋巴結(jié)腫大；2不同部位淋巴結(jié)腫大可引起相應(yīng)器官的壓迫癥狀；3可伴有或不伴有全身癥狀，發(fā)熱、消瘦、盜汗和皮膚瘙癢等；4隨病情進(jìn)展可侵犯縱隔和腹膜后淋巴結(jié)等。二實(shí)驗(yàn)室檢查1中性粒細(xì)胞增加及不同程度的嗜酸性粒細(xì)胞增加；2血沉增快及NAP增高；3晚期骨髓穿刺可發(fā)現(xiàn)典型的R-S細(xì)胞；4少數(shù)患者可并發(fā)Cooms陽性的溶血性貧血。三病理組織學(xué)檢查（為診斷本病的主要依據(jù)）1取淋巴結(jié)穿刺物涂片、淋巴結(jié)印片及病理切片檢查皮膚活檢或印片尋找R-S細(xì)胞，再結(jié)合臨床表現(xiàn)進(jìn)行診斷。

R-S細(xì)胞也可見于傳染性單核細(xì)胞增多癥、結(jié)締組織病和其它惡性腫瘤。鑒別診斷淋巴結(jié)炎頸部淋巴結(jié)結(jié)核腫瘤轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)腫大發(fā)熱為主的淋巴瘤：應(yīng)與結(jié)核、肺真菌病、敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎，風(fēng)濕熱及結(jié)締組織病等鑒別結(jié)外淋巴瘤與相應(yīng)其他惡性腫瘤鑒別R-S細(xì)胞也可見于傳單、結(jié)締組織病、惡性腫瘤，不能單獨(dú)診斷HL。NHL的治療其療效取決于病理組織學(xué)的類型，而臨床分期的重要性不如HL1低度惡性組：（1）Ⅰ、Ⅱ期放療后可無復(fù)發(fā)，存活10年：（2）Ⅲ、Ⅳ期平均生存也可達(dá)10年，而且部分患者有自發(fā)性腫瘤消退，所以盡可能推遲化療；（3）如有全身癥狀：苯丁酸氮芥4～12mg/dpoCTX100mg/dpo

III、IV可聯(lián)合化療CHOP方案或FC方案。2中高度惡性（侵襲性）淋巴瘤：以化療為主，必要時補(bǔ)充放療CHOP方案（標(biāo)準(zhǔn)方案）

CTX750mg/m2iv第1d

阿霉素50mg/m2iv第1d

長春新堿1.4mg/m2iv第1dPred100mg/m2po第1～5d注：1每3周為一療程，共計(jì)6～9個療程2化療后可用G-CSF5μg/kg5～8dR-CHOP方案EPOCH方案ESHAP方案：Vp-1640mg/m2.d靜滴d1-4甲強(qiáng)龍500mg/m2.d靜滴d1-4順鉑25mg/m2.d靜滴d1-4阿糖胞苷2g/m2.d靜滴d5用于復(fù)發(fā)淋巴瘤。MINE方案新一代化療方案：Mbacob博來霉素4mg/m2iv第1d阿