第6章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥與抗痛風(fēng)藥

1第六章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥與抗痛風(fēng)藥Pharmacology

藥理學(xué)江西醫(yī)學(xué)院上饒分院藥理教研室2

解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥：一類具有解熱、鎮(zhèn)痛作用，絕大多數(shù)還兼有抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物。又稱為非甾體抗炎藥（non-steroidalandanti-inflammatorydrugs,NSAIDs）定義3應(yīng)用現(xiàn)狀目前已有百余個品種上市，成為全球最暢銷的藥物。據(jù)統(tǒng)計，全世界每天約有3000萬人服用NSAIDs，每年開出5億個NSAIDs處方。在中國約占門診總?cè)藬?shù)的1/5～1/4的病人應(yīng)用NSAIDs，其銷量僅次于抗感染藥，位居第二，NSAIDs是臨床醫(yī)師特別是骨科大夫使用最多的藥物之一。4抗炎藥

甾體類抗炎藥:糖皮質(zhì)激素

非甾體抗炎藥:解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥抗風(fēng)濕病藥抗痛風(fēng)藥

H1受體拮抗藥5NSAIDs共同作用機制

NSAIDs解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用的共同機制：抑制花生四烯酸代謝過程中的環(huán)氧酶（COX），使前列腺素（PGs）的合成減少。

前列腺素廣泛存在于人和哺乳動物的各種重要組織和體液中（如血管、胃、腎等），參與多種體內(nèi)功能的調(diào)節(jié)。

6膜磷脂花生四烯酸COX-1(固有型)前列腺素（組織保護作用）COX-2(誘導(dǎo)型)前列腺素（炎癥介質(zhì)）炎癥反應(yīng)疼痛發(fā)熱白三烯支氣管收縮抑制劑NSAIDs(non-COX-2)Asprin誘導(dǎo)物細胞因子生長因子誘導(dǎo)物白介素腫瘤壞死因子抑制劑COX-2抑制劑NSAIDs(non-COX-2)AsprinCOX-1:環(huán)氧酶-1COX-2:環(huán)氧酶-2

磷脂酶A27環(huán)氧合酶的生理學(xué)和病理學(xué)意義COX-1COX-2環(huán)氧合酶亞型固有型誘導(dǎo)型來源絕大多數(shù)組織炎癥反應(yīng)細胞為主生成條件自然存在刺激后誘導(dǎo)生成主要生理功能保護胃粘膜調(diào)節(jié)血小板功能調(diào)節(jié)腎功能等細胞間信號轉(zhuǎn)導(dǎo)骨骼肌細胞生長等病理學(xué)損傷早期的疼痛炎癥反應(yīng)8環(huán)氧合酶(COX)類型與作用COX有COX-1和COX-2兩種同工酶。抑制COX-2使PGs生成減少，產(chǎn)生解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用。抑制COX-1導(dǎo)致生理性PGs生成減少而引起胃腸道反應(yīng)、腎功能異常等毒副作用。9人們對COX-2選擇性抑制劑的認識還遠遠不夠，在COX-1與COX-2的關(guān)系上也有爭議。研究表明，COX-1也參與炎癥反應(yīng)，而COX-2對維持腎臟功能有重要意義。COX-2還發(fā)揮著別的重要的生理作用，阻斷COX-2有可能引起一些意想不到的副反應(yīng)。不能簡單地用“好”和“壞”

來判斷COX-1和COX-2102004年12月美國食品和藥物管理局發(fā)表了一份關(guān)于慎重使用鎮(zhèn)痛藥的建議，其中包括選擇性COX2抑制劑，因為最近有證據(jù)表明這類藥物可誘發(fā)心血管事件。2004年9月，美國默沙東公司對外宣布將其治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的王牌藥物“萬絡(luò)”(羅非昔布）實施全球召回。11解熱鎮(zhèn)痛藥共同藥理作用1．解熱作用內(nèi)生致熱原在下丘腦引起PGE合成釋放增加，PGE作為發(fā)熱介質(zhì)使體溫調(diào)定點升高，引起發(fā)熱。非甾體抗炎藥抑制下丘腦COX，阻斷PGE的合成，使體溫調(diào)定點恢復(fù)正常。只能使發(fā)熱者體溫下降，但不能降至正常體溫以下,另外對正常體溫沒有影響。12膜磷脂花生四烯酸COX-1(固有型)前列腺素（組織保護作用）COX-2(誘導(dǎo)型)前列腺素（炎癥介質(zhì)）炎癥反應(yīng)疼痛發(fā)熱（體溫調(diào)定點上移）白三烯支氣管收縮抑制劑NSAIDs(non-COX-2)Asprin誘導(dǎo)物細胞因子生長因子誘導(dǎo)物白介素-1腫瘤壞死因子抑制劑COX-2抑制劑NSAIDs(non-COX-2)AsprinCOX-1:環(huán)氧酶-1COX-2:環(huán)氧酶-2

磷脂酶A2132．鎮(zhèn)痛作用組織損傷或炎癥等引起致痛物質(zhì)（緩激肽、組胺、5-HT、PGs等）釋放增加，直接刺激痛覺感受器引起疼痛。PGs增敏痛覺，加重疼痛。非甾體抗炎藥主要作用外周病變部位，抑制炎癥時PGs的合成，減輕PGs的致痛作用及痛覺增敏作用。14僅用中等程度鎮(zhèn)痛作用對各種嚴重創(chuàng)傷性劇痛及內(nèi)臟平滑肌絞痛無效；對慢性鈍痛如頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉或關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng)等則有良好鎮(zhèn)痛效果；不產(chǎn)生呼吸抑制、耐受性與成癮性。疼痛123嗎啡可待因非甾體抗炎藥153．抗炎作用PGs既是致痛物質(zhì)，又是致炎物質(zhì)，NSAIDS通過抑制PGs合成達到抗炎作用。各藥的作用差異明顯，苯胺類藥物抗炎作用極弱。臨床常用于風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性骨關(guān)節(jié)的對癥治療，明顯緩解炎癥反應(yīng)，不能根除病因。16解熱鎮(zhèn)痛藥協(xié)同作用（—）組織胺、緩激肽、5-HT等釋放PG合成增加炎癥病灶擴張血管、毛細血管通透性增加致痛擴張血管、毛細血管通透性增加、增加白細胞趨化、痛覺增敏炎癥（紅、腫、熱、痛）17NSAIDs發(fā)展簡史1898年；德國拜耳；阿司匹林；最早；胃腸道副作用。1952年；保泰松；強大抗炎抗風(fēng)濕；廣泛；再生障礙性貧血；限制使用。1963年，消炎痛（吲哚美辛）；抗炎鎮(zhèn)痛作用強；胃腸道毒副作用；淘汰。1969年，布洛芬上市，繼之丙酸類（如萘普生）、昔康類（吡羅昔康）相繼上市，療效較好、不良反應(yīng)相對較低。20世紀80年代，美洛昔康、尼美舒利，在維持原有NSAIDs療效的基礎(chǔ)上，副作用又有所下降。20世紀90年代初，研制出昔布類（COX2特異性抑制劑），如羅非昔步、塞來昔布。18常用的NSAIDs分類:1、水楊酸類：阿司匹林2、苯胺類：對乙酰氨基酚3、吡唑酮類：保泰松4、吲哚乙酸類：吲哚美辛5、鄰氨基苯甲酸類：甲芬那酸6、芳基烷酸類：布洛芬7、其他類：吡羅昔康和美洛昔康

19一、水楊酸類阿司匹林（乙酰水楊酸）[體內(nèi)過程]口服后，在胃和小腸上部吸收。分布至全身組織，可進入關(guān)節(jié)腔、腦脊液、乳汁和胎盤，自肝、腎排泄。血中含量過高可致中毒，服用碳酸氫鈉可堿化尿液促進其排泄。20[藥理作用及臨床應(yīng)用]1、解熱鎮(zhèn)痛

作用較強，用于感冒發(fā)燒、肌肉痛等中度疼痛。2、抗炎抗風(fēng)濕作用較強，抗風(fēng)濕病的主要藥物，但用藥量已接近輕度中毒水平（每日口服3-5g），應(yīng)監(jiān)測血藥濃度?？刂萍毙燥L(fēng)濕熱療效確切，是臨床首選藥之一，可用于鑒別診斷。21花生四烯酸的代謝過程3．抗血栓223．抗血栓小劑量阿司匹林，不可逆性抑制血小板COX，減少血小板中血栓素A2(TXA2)

合成而抑制血小板聚集。采用小劑量（75～150mg/d），預(yù)防血栓的形成，治療心肌梗死等疾病。大劑量可能抑制血管壁中前列環(huán)素生成，易促進血小板聚集和血栓形成。234.其他作用降低結(jié)腸癌的風(fēng)險預(yù)防阿爾茨海默病放射誘發(fā)的腹瀉驅(qū)除膽道蛔蟲24[不良反應(yīng)]1．胃腸道反應(yīng)上腹不適，惡心、嘔吐及厭食。大劑量長期服用，可致胃潰瘍或胃出血?？诜T發(fā)加重潰瘍發(fā)作。因直接刺激胃粘膜和抑制PGs合成而引起，內(nèi)源性PGs對胃粘膜有保護作用。餐后服用，同服抗酸藥或選用阿司匹林腸溶片。25胃潰瘍阿司匹林導(dǎo)致胃腸道不良反應(yīng)262．凝血障礙一般劑量長期使用因抑制血小板聚集功能，使出血時間延長。大劑量長期服用可致低凝血酶原血癥，易致出血，維生素K可預(yù)防。腦出血、肝損傷、低凝血酶原血癥、維生素K缺乏和手術(shù)前的病人慎用。273．水楊酸反應(yīng)劑量過大（5g/日）或敏感者出現(xiàn)頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、視力及聽力減退、甚至高熱、精神錯亂、昏迷、驚厥等癥狀，總稱為水楊酸反應(yīng)。應(yīng)立即停藥，加服或靜滴碳酸氫鈉堿化尿液，加速排泄。4.過敏反應(yīng)少數(shù)患者可出現(xiàn)皮疹、蕁麻疹，血管神經(jīng)性水腫和過敏性休克。285.“阿司匹林哮喘”抑制了環(huán)氧酶途徑，使脂氧酶途徑加強，白三烯生成過多所致，引起支氣管痙攣，誘發(fā)哮喘。腎上腺素僅能部分對抗。

6.夷(Reye)綜合征病毒感染伴發(fā)熱的兒童或青少年服用阿司匹林偶致Reye綜合癥，表現(xiàn)嚴重損傷和腦病，雖少見，但可致死，宜慎用。29花生四烯酸的代謝過程30禁忌癥胃潰瘍、嚴重肝損傷、低凝血酶原血癥、維生素K缺乏癥、血友病、哮喘、鼻息肉、慢性蕁麻疹31對乙酰氨基酚，又名撲熱息痛[體內(nèi)過程]

口服易吸收，肝臟代謝能力有限，有極少部分進一步代謝為有毒性的代謝中間體，長期用藥或過量中毒時，此毒性中間體可致肝細胞、腎小管細胞壞死。二、苯胺類32[藥理作用與不良反應(yīng)]其解熱鎮(zhèn)痛作用與阿司匹林相似，且毒副作用較小，但幾無抗炎抗風(fēng)濕作用。單次或反復(fù)對胃腸道無刺激，對血小板和凝血時間無明顯影響，不誘發(fā)瑞夷綜合癥。劑量過大或伴肝、腎功能不良患者應(yīng)用可致肝、腎損傷，甚至急性中毒性肝、腎壞死。使用甲硫氨酸或乙酰半胱氨酸可防止肝損傷。33[臨床應(yīng)用]適用于感冒引起的發(fā)熱、頭痛及緩解輕中度疼痛，如關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)痛、偏頭痛、痛經(jīng)等?？捎糜趯Π⑺酒チ诌^敏、有消化性潰瘍病、阿司匹林誘發(fā)哮喘的患者。兒童因病毒感染引起發(fā)熱、頭痛應(yīng)首選。34三、吡唑酮類氨基比林、保泰松、羥布宗作用特點：消炎抗風(fēng)濕作用強，解熱鎮(zhèn)痛弱，不良反應(yīng)多且嚴重如致死性再生性障礙性貧血、粒細胞缺乏癥以及嚴重肝損傷，臨床少用。35四、吲哚乙酸類吲哚美辛（消炎痛）作用特點：是最強的環(huán)氧酶抑制劑之一，有顯著的抗炎及解熱鎮(zhèn)痛作用。由于嚴重的毒副作用，僅用于其它藥物療效不顯著的病例。主要治療急性風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。對骨性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、癌癥發(fā)熱有效。36舒林酸在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成硫化代謝物，具有較強的COX抑制作用和解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用。胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率較吲哚美辛輕，對腎臟毒性小，其他不良反應(yīng)與吲哚美辛相近。適應(yīng)證與吲哚美辛相似。37五、鄰氨基苯甲酸類甲芬那酸、氯芬那酸解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用不優(yōu)于其他NSAIDs，且毒副作用明顯，因此不作首選藥。臨床主要用作類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎的二線藥物。最常見的不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)。孕婦和兒童不宜使用。雙氯芬酸藥理作用比阿司匹林強，主要用于風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎等。不良反應(yīng)發(fā)生率20%。38六、芳基烷酸類布洛芬（ibuprofen）較強的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用，毒性低，故應(yīng)用十分普遍。主要用于風(fēng)濕及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，及一般解熱鎮(zhèn)痛。少數(shù)患者出現(xiàn)過敏、血小板減少、視力模糊。同類藥：萘普生、酮洛芬、氟比洛芬等。39萘普生解熱鎮(zhèn)痛作用較強，不良反應(yīng)少于阿司匹林和吲哚美辛，但多于布洛芬。用于風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，強直性脊柱炎和各種類型風(fēng)濕性肌腱炎。氟比洛芬抗炎作用強而毒性低，氟比洛芬滴眼液用于眼科術(shù)后的炎癥反應(yīng)。無活性前體制成注射劑用于術(shù)后鎮(zhèn)痛和癌癥疼痛。40其他類:非選擇性COX抑制劑吡羅昔康解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎抗風(fēng)濕作用強。臨床用于風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。主要優(yōu)點是血漿t1/2長，可每日1次給藥。主要不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)，低劑量時發(fā)生率為20%，其無活性前體安吡昔康應(yīng)用前景較好。美洛昔康對COX-2具有一定的選擇性。抗炎作用強，胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率較低，用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和強直性脊柱炎。41其他類:高選擇性COX-2抑制劑塞來昔布常用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎等，抗炎作用強，對血小板無影響，極少誘發(fā)消化性潰瘍。尼美舒利很強的解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用，抗過敏、抗血小板聚集和抑制金屬蛋白酶合成等作用。適用于“阿司匹林哮喘”者?？芍赂螕p傷，限制了其使用。42國家基本醫(yī)療保險藥品目錄

(非甾體抗炎藥)43抗痛風(fēng)藥

痛風(fēng)是體內(nèi)嘌呤代謝紊亂所引起的一種疾病，由于血中尿酸過多，尿酸鹽沉積于關(guān)節(jié)、結(jié)締組織及腎臟，引起粒細胞浸潤造成局部炎癥和疼痛。次黃嘌呤黃嘌呤尿酸黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶

痛風(fēng)與遺傳因素有關(guān)，也與日常飲食環(huán)境有關(guān)，如植物蛋白攝入不足，海產(chǎn)品，動物蛋白攝入過多，啤酒過量等。44抑制尿酸合成：別嘌醇慢性痛風(fēng)促進尿酸排泄：丙磺舒抑制炎癥反應(yīng)：秋水仙堿、NSAIDs

痛風(fēng)急性發(fā)作主要藥物45秋水仙堿抑制急性發(fā)作時的粒細胞浸潤，對急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎有選擇性消炎作用。對血中尿酸濃度及尿酸的排泄沒有影響，對慢性痛風(fēng)、一般性疼痛及其他類型關(guān)節(jié)炎無作用。不良反應(yīng)較多，常見消化