變應(yīng)性支氣管肺曲霉病診治專家共識(shí)(2022年修訂版)要點(diǎn)

變應(yīng)性支氣管肺曲霉病診治專家共識(shí)（2022年修訂版）要點(diǎn)【摘要】變應(yīng)性支氣管肺曲霉?。ˋBPA）是曲霉過(guò)敏引起的一種變應(yīng)性肺部疾病，表現(xiàn)為支氣管哮喘和反復(fù)出現(xiàn)的肺部陰影，可伴有支氣管擴(kuò)張。該病并不少見(jiàn)，但由于該病臨床表現(xiàn)多樣，診斷標(biāo)準(zhǔn)不一，且需要特殊的實(shí)驗(yàn)室檢查，臨床上存在診斷不及時(shí)、治療不規(guī)范等情況。為了提高ABP的診斷和治療水平，推動(dòng)相關(guān)領(lǐng)域的臨床研究，中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組有關(guān)專家于2017年制定了《變應(yīng)性支氣管肺曲霉病診治專家共識(shí)》。第一版共識(shí)發(fā)表后，引起了國(guó)內(nèi)同行的關(guān)注，對(duì)于提高ABPA的診治水平發(fā)揮了作用。近5年來(lái)有關(guān)ABPA的研究和診治取得了一些新的認(rèn)識(shí)和進(jìn)展，包括對(duì)發(fā)病機(jī)制的新認(rèn)識(shí)，對(duì)診斷標(biāo)準(zhǔn)的探討，以及有關(guān)糖皮質(zhì)激素、抗真菌藥物和生物制劑治療的研究證據(jù)；專家組在充分掌握上述新進(jìn)展的基礎(chǔ)上，結(jié)合我國(guó)的臨床實(shí)踐，對(duì)共識(shí)進(jìn)行了修訂。變應(yīng)性支氣管肺曲霉?。ˋBPA）是煙曲霉過(guò)敏引起的一種變應(yīng)性肺部疾病，表現(xiàn)為支氣管哮喘（簡(jiǎn)稱哮喘）和反復(fù)出現(xiàn)的肺部陰影，可伴有支氣管擴(kuò)張。該病并不少見(jiàn)，但臨床上常被誤診或漏診；而早期診斷、及時(shí)給予恰當(dāng)治療，可控制病情，防止不可逆性支氣管肺部損害的發(fā)生。事實(shí)上，其他真菌也可引起與ABPA相似的表現(xiàn)，統(tǒng)稱變應(yīng)性支氣管肺真菌?。ˋBPM）。近年來(lái)，針對(duì)因氣道內(nèi)真菌定植誘導(dǎo)的IgE相關(guān)的嗜酸性粒細(xì)胞肺部浸潤(rùn)性疾病，有人提出了一個(gè)涵蓋范圍更廣的疾病概念，即變應(yīng)性真菌性氣道疾?。ˋFAD），其中包ABPA/ABPM、真菌致敏性重癥哮喘（SAFS）等。多年來(lái)，ABPA逐步引起我國(guó)臨床醫(yī)師的重視，病例資料不斷見(jiàn)諸報(bào)道，但由于該病臨床表現(xiàn)多樣，診斷標(biāo)準(zhǔn)不一，且需要特殊的實(shí)驗(yàn)室檢查，臨床上存在診斷不及時(shí)、治療不規(guī)范等情況。一、發(fā)病機(jī)制ABPA的發(fā)病機(jī)制至今尚未完全明確，相關(guān)研究涉及個(gè)體易感性、病原特點(diǎn)及病原-宿主相互作用幾個(gè)方面。二、臨床表現(xiàn)ABPA較常發(fā)生于哮喘患者，研究顯示ABPA在哮喘中所占比例為1.0%～3.5%。此外，ABPA還可發(fā)生于其他肺部疾病患者，例如支氣管擴(kuò)張癥、慢性阻塞性肺疾?。ê?jiǎn)稱慢阻肺）等。ABPA常表現(xiàn)為控制不佳的哮喘、中央性支氣管擴(kuò)張或肺部反復(fù)感染。值得注意的是，有的患者可無(wú)典型的哮喘樣癥狀。由于臨床對(duì)該病認(rèn)識(shí)不足，易被漏診或誤診，往往發(fā)展至晚期出現(xiàn)不可逆性結(jié)構(gòu)改變才得以確診。與其他過(guò)敏性疾病常見(jiàn)于兒童不同，ABPA發(fā)病率在成年人更高。主要表現(xiàn)為慢性咳嗽、咳痰、喘息、胸悶等，痰可為膠凍樣黏痰或伴棕褐色黏凍樣痰栓，還可見(jiàn)低熱、消瘦、乏力或胸痛等。存在支氣管擴(kuò)張時(shí)，可有不同程度的咯血或血性痰。急性加重時(shí)出現(xiàn)較明顯的咳嗽、喘息、咯血、咳大量黃黏痰等。緩解期上述癥狀可消失或明顯減輕。體檢時(shí)肺部可聞及濕啰音或哮鳴音。晚期患者可出現(xiàn)杵狀指和發(fā)紺。三、實(shí)驗(yàn)室檢查（一）皮膚試驗(yàn)皮膚試驗(yàn)是診斷煙曲霉致敏的傳統(tǒng)方法，檢測(cè)方法簡(jiǎn)單、快速，包括點(diǎn)刺試驗(yàn)和皮內(nèi)試驗(yàn)，皮內(nèi)試驗(yàn)比點(diǎn)刺試驗(yàn)更敏感。（二）血清學(xué)檢查血清總IgE測(cè)定：血清總IgE水平升高是ABPA診斷的主要標(biāo)準(zhǔn)之一，也是隨訪中觀察治療效果和疾病復(fù)發(fā)的關(guān)鍵指標(biāo)。特異性IgE測(cè)定：血清曲霉sIgE是ABPA的特異性診斷指標(biāo)，用于診斷曲霉致敏和ABPA的界值為>0.35kUA/L（A為變應(yīng)原）。3.煙曲霉特異性IgG（sIgG）測(cè)定：采用酶聯(lián)免疫法、熒光免疫法等均可檢測(cè)血清sIgG。（三）血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)目前建議將血嗜酸性粒細(xì)胞增多作為ABPA輔助診斷指標(biāo)，診斷界值為>0.5×109個(gè)/L。（四）痰液檢查痰液（特別是痰栓）顯微鏡檢查可發(fā)現(xiàn)曲霉菌絲，偶而可見(jiàn)到分生孢子，嗜酸性粒細(xì)胞常見(jiàn)，有時(shí)可見(jiàn)夏科-萊登結(jié)晶。（五）胸部影像學(xué)表現(xiàn)ABPA的影像學(xué)表現(xiàn)為肺部浸潤(rùn)影和實(shí)變影，肺浸潤(rùn)呈均質(zhì)性斑片狀、片狀或點(diǎn)片狀，不伴葉間隙移位，上中下肺部均可分布。ABPA具有一定特征性的其他影像學(xué)表現(xiàn)。氣道黏液嵌塞在ABPA很常見(jiàn)，在胸部高分辨率CT（HRCT）上可表現(xiàn)為“牙膏征”或“指套征”或“樹(shù)芽征”（圖1，圖2C）。（六）肺功能檢查肺功能測(cè)定有助于ABPA的診斷及評(píng)估肺功能損害的嚴(yán)重程度，常作為治療效果的評(píng)價(jià)指標(biāo)。（七）病理學(xué)檢查ABPA的診斷一般不需要進(jìn)行肺組織活檢，但對(duì)于不典型的病例，肺活檢有助于除外其他疾病例如肺結(jié)核、肺部腫瘤等。四、診斷、鑒別診斷和疾病分期（一）診斷診斷ABPA應(yīng)根據(jù)相應(yīng)的臨床特征、影像學(xué)表現(xiàn)和血清學(xué)檢查結(jié)果，2013年國(guó)際人類和動(dòng)物真菌學(xué)會(huì)（ISHAM）專家組提出了ABPA診斷標(biāo)準(zhǔn)，簡(jiǎn)潔實(shí)用，有助于及時(shí)或早期診斷ABPA，及時(shí)治療，改善疾病預(yù)后。因此在這一診斷標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，結(jié)合我國(guó)的疾病分布特點(diǎn)和臨床實(shí)際情況，提出以下診斷標(biāo)準(zhǔn)。診斷ABPA須具備第1項(xiàng)、第2項(xiàng)和第3項(xiàng)中的至少2條。相關(guān)疾?。?）哮喘（2）其他：支氣管擴(kuò)張癥、慢性阻塞性肺疾病、肺囊性纖維化等必需條件（1）煙曲霉特異性IgE水平升高，或煙曲霉皮膚試驗(yàn)速發(fā)反應(yīng)陽(yáng)性（2）血清總IgE水平升高（通常>1000U/ml）其他條件（1）血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)>0.5×109個(gè)/Lb（2）影像學(xué)與ABPA一致的肺部陰影（3）血清曲霉特異IgG抗體升高ABPA的臨床表現(xiàn)缺乏特征性，尤其是在疾病的早期，可被誤診或漏診多年，但哮喘是最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)。建議對(duì)所有哮喘患者進(jìn)行血清曲霉sIgE檢測(cè)和（或）曲霉變應(yīng)原皮膚試驗(yàn)，以明確曲霉致敏情況。對(duì)于曲霉致敏的患者，應(yīng)行進(jìn)一步檢查以及時(shí)明確是否存在ABPA。對(duì)于存在曲霉致敏，但尚未達(dá)到ABPA診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者應(yīng)定期隨訪，以便在出現(xiàn)支氣管擴(kuò)張或肺功能明顯受損之前獲得及時(shí)診斷。（二）鑒別診斷曲霉和其他真菌在呼吸道和肺部引起的反應(yīng)，臨床上可有多種表現(xiàn)形式，包括真菌過(guò)敏性支氣管炎、氣道定植、SAFS、ABPA/ABPM、侵襲性肺真菌病等。（三）疾病分期根據(jù)臨床表現(xiàn)、血清學(xué)和影像學(xué)檢查，ABPA的自然病程可分為～期，對(duì)于評(píng)價(jià)患者個(gè)體的疾病狀況和轉(zhuǎn)歸有幫助。五、治療ABPA的治療目標(biāo)包括控制癥狀，預(yù)防急性加重，防止或減輕肺功能受損，預(yù)防支氣管肺結(jié)構(gòu)出現(xiàn)不可逆性損害。ABPA患者應(yīng)盡量避免接觸曲霉等變應(yīng)原，脫離過(guò)敏環(huán)境對(duì)于控制癥狀、減少急性發(fā)作非常重要。藥物治療在抑制機(jī)體曲霉變態(tài)反應(yīng)的同時(shí)，清除氣道內(nèi)曲霉定植，防止支氣管及肺組織出現(xiàn)不可逆損傷。（一）激素治療口服激素是ABPA的基礎(chǔ)治療，能有效抑制過(guò)度免疫反應(yīng)，并減輕曲霉引起的炎癥損傷。早期應(yīng)用口服激素治療，可防止或減輕支氣管擴(kuò)張及肺纖維化。對(duì)于并發(fā)哮喘急性發(fā)作期的ABPA患者，推薦中等劑量口服激素，以盡量減少激素帶來(lái)的不良反應(yīng)。治療時(shí)間依據(jù)疾病嚴(yán)重程度不同而有所差異，總療程因人而異。激素靜脈沖擊療法可能對(duì)于難治性、長(zhǎng)期使用激素但病情惡化的ABPA患兒有益；對(duì)于部分囊性纖維化合并ABPA的期患者，急性發(fā)作且對(duì)口服激素和抗真菌藥物無(wú)反應(yīng)時(shí)，短時(shí)間（3d）激素靜脈沖擊療法可有效。單獨(dú)使用吸入激素（ICS）并無(wú)臨床獲益。但全身激素減量至≤10mg/d（潑尼松當(dāng)量）時(shí)聯(lián)合使用ICS可能有助于哮喘癥狀的控制，并減少全身激素用量。（二）抗真菌藥物抗真菌藥物通過(guò)減少氣道真菌定植、減輕炎癥反應(yīng)而發(fā)揮治療作用?？拐婢幬锟梢愿纳瓢Y狀，減少口服激素的劑量，減少反復(fù)急性加重，對(duì)于具有中心性支氣管擴(kuò)張患者的初始治療，口服激素依賴或激素治療后復(fù)發(fā)的患者，建議使用抗真菌藥物。伊曲康唑可減輕癥狀，減少口服激素用量，同時(shí)降低血清總IgE水平、減少痰嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)目。由于口服伊曲康唑生物利用度的個(gè)體差異大，有條件者建議進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。其他唑類如伏立康唑、泊沙康唑也具有同樣的療效。（三）生物制劑奧馬珠單抗：奧馬珠單抗是重組人源化抗IgE單克隆抗體，通過(guò)與IgE的Cε3區(qū)域特異性結(jié)合，降低游離IgE水平，同時(shí)降低效應(yīng)細(xì)胞表面IgE高親和力受體FcεRI表達(dá)而發(fā)揮作用。近年的臨床研究顯示奧馬珠單抗治ABPA可改善癥狀，減少口服激素劑量，減少急性加重和住院次數(shù)，并改善肺功能。安全性良好，不良作用少見(jiàn)（主要表現(xiàn)為支氣管痙攣、低血壓、暈厥、蕁麻疹、喉或舌的血管性水腫等）。對(duì)于激素依賴性或長(zhǎng)期激素治療有禁忌的患者可考慮使用。其他生物制劑：如美泊利單抗、瑞利珠單抗、貝那麗珠單抗、度普利尤單抗等，通過(guò)阻斷2型炎癥反應(yīng)而發(fā)揮治療作用。六、病情監(jiān)測(cè)和預(yù)后ABPA患者接受治療后，最初每6～8周隨訪1次，評(píng)估癥狀、血清總IgE水平、X線胸片、肺功能等。癥狀緩解，肺部陰影消失，外周血嗜酸性粒細(xì)胞降低，血清總IgE降低并穩(wěn)定，可視為病情緩解。IgE水平是反映ABPA疾病活動(dòng)性的重要指標(biāo)，但通常難以恢復(fù)到正常范圍，治療目標(biāo)是使患者總IgE水平下降50%以上。ABPA如能早期診斷并規(guī)范治療，病情可緩解并長(zhǎng)期控制，預(yù)后較好。ABPA遠(yuǎn)期并發(fā)癥包括嚴(yán)重氣流受限、肺不張、侵襲性肺曲霉病及肺纖維化。七、有待研究的問(wèn)題當(dāng)前我國(guó)哮喘患病率呈明顯上升