《醫(yī)學(xué)免疫學(xué)》第十四章超敏反應(yīng)

免疫耐受腫瘤免疫移植免疫超敏反應(yīng)免疫缺陷自身免疫免疫調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞APCT淋巴細(xì)胞B淋巴細(xì)胞非特異免疫細(xì)胞

《醫(yī)學(xué)免疫學(xué)》教學(xué)思路概論抗原T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答B(yǎng)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答免疫分子抗體補(bǔ)體CK/CD/AMMHC吉XX，女。26歲，因感冒、支氣管肺炎，到醫(yī)院就診。醫(yī)囑800萬青霉素靜脈注射，常規(guī)皮試陰性，觀察30分鐘，患者靜脈注射無不良反應(yīng),注射完畢離院，4小時后患者有家人以急診送回醫(yī)院，患者已出現(xiàn)胸燜、口唇青紫、呼吸困難、大汗淋漓、脈搏細(xì)弱、血壓下降致60/45mmHg。同時合并大小便失禁。？臨床病案第十四章超敏反應(yīng)

（hypersensitivity）概念:指已被抗原致敏的機(jī)體，再次接觸相同抗原所發(fā)生的生理功能紊亂和組織損傷。亦稱變態(tài)反應(yīng)（allergy）或過敏反應(yīng)（anaphylaxis）超敏反應(yīng)抗原再次進(jìn)入初次進(jìn)入機(jī)體發(fā)生免疫應(yīng)答致敏機(jī)體病理性免疫應(yīng)答致敏超敏反應(yīng)組織損傷生理功能紊亂概念:

Ⅰ型超敏反應(yīng)

速發(fā)型

Ⅱ型超敏反應(yīng)

細(xì)胞毒型Ⅲ型超敏反應(yīng)免疫復(fù)合物型Ⅳ型超敏反應(yīng)

遲發(fā)型分類

特點(diǎn)：①由IgE（少數(shù)由IgG）抗體介導(dǎo)；②反應(yīng)發(fā)生快、消退快，以生理功能紊亂為主；③具有明顯的遺傳背景和個體差異。Immediate

hypersensitivityI型超敏反應(yīng)

（速發(fā)型、反應(yīng)性、過敏性）一、反應(yīng)發(fā)生的條件（一）特應(yīng)性素質(zhì)個體又稱過敏體質(zhì),與遺傳有關(guān)指容易發(fā)生Ⅰ型超敏反應(yīng)的機(jī)體IgE水平增高CD23分子增多肥大細(xì)胞數(shù)多且IgE受體多缺乏sIgA（二）主要參與成分和細(xì)胞1變應(yīng)原及其特征2變應(yīng)素（allergin）及其產(chǎn)生3肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞4嗜酸性粒細(xì)胞一、反應(yīng)發(fā)生的條件變應(yīng)原及其特征變應(yīng)原能選擇性激活CD4＋Th2細(xì)胞與Ｂ細(xì)胞、誘導(dǎo)產(chǎn)生特異性IgE抗體應(yīng)答的物質(zhì)。種類:吸入性變應(yīng)原植物花粉、真菌、螨等

食物變應(yīng)原

牛奶、雞蛋、魚、蝦等

注射治療性藥物

青霉素、磺胺等

其它某些酶類物質(zhì)多！變應(yīng)素（allergin）及其產(chǎn)生變應(yīng)素引起I型超敏反應(yīng)的特異性IgE類抗體IgE為親細(xì)胞性抗體，通過其Fc段與肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞表面FcεRⅠ結(jié)合，使機(jī)體處于致敏狀態(tài)?！z傳因素的影響▲接觸變應(yīng)原的機(jī)會▲細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)▲變應(yīng)原的性質(zhì)IgE的合成受許多因素的調(diào)節(jié)

Ⅰ型超敏反應(yīng)常表現(xiàn)為家族易感性。與正常人相比，易感家族成員血清IgE水平明顯升高，肥大細(xì)胞數(shù)較多，且胞膜上IgE受體也較多。此與相關(guān)基因活躍有關(guān)。不同的抗原以不同的途徑進(jìn)入機(jī)體，有的可引起強(qiáng)烈的速發(fā)性超敏反應(yīng)，有的則不能。其確切的原因尚不清楚，此與致敏原本身的特性，特別是被T細(xì)胞識別的表位的特性有關(guān)?！佑|變應(yīng)原的機(jī)會喬遷異地哮喘發(fā)作緩解CD4+Th2細(xì)胞CD4+初始T細(xì)胞IL-4等IL-4等特異性的B細(xì)胞增殖分化為漿細(xì)胞IgE

IL-4是誘導(dǎo)Ｂ細(xì)胞產(chǎn)生特異性IgE的重要因子?！?xì)胞因子的調(diào)節(jié)肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞來源：髓樣干細(xì)胞前體分布肥大細(xì)胞主要分布于結(jié)締組織和粘膜嗜堿性粒細(xì)胞分布于外周血細(xì)胞生物學(xué)特征表面均表達(dá)高親和力FcεRⅠ

胞質(zhì)內(nèi)含嗜堿性顆粒

FcεR與IgE特異性結(jié)合，可介導(dǎo)脫顆粒反應(yīng)，釋放活性介質(zhì)肥大細(xì)胞活化示意圖嗜酸性粒細(xì)胞生物學(xué)特征不表達(dá)高親和性FcεRⅠ分布呼吸道、消化道、泌尿生殖道粘膜組織FcεRⅠ、FcγR、CR1表達(dá)↑脫顆粒閾值↓脫顆粒、釋放活性介質(zhì)

IL-3、IL-5、GM-CSF、PAF刺激致敏階段激發(fā)階段效應(yīng)階段二、I型超敏反應(yīng)發(fā)生機(jī)制（一）I型超敏反應(yīng)的過程與機(jī)制1.致敏階段變應(yīng)原初次進(jìn)入機(jī)體Ｂ細(xì)胞產(chǎn)生特異性IgEIgEFｃ段與肥大細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞表面FｃεRⅠ結(jié)合機(jī)體處于致敏狀態(tài)2.激發(fā)階段釋放生物活性介質(zhì)相同變應(yīng)原再次進(jìn)入機(jī)體與致敏肥大細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞表面IgEFab特異性結(jié)合肥大細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞脫顆粒脫顆粒IgEFceRI變應(yīng)原炎癥反應(yīng)肥大細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞脫顆粒3.效應(yīng)階段活性介質(zhì)及其生物學(xué)效應(yīng)*預(yù)先儲備的介質(zhì)：組胺、激肽原酶、ECF-A等；*新合成的介質(zhì)：白三烯、PG2D、細(xì)胞因子（IL-4、IL-13）、PAF等。生物活性介質(zhì)作用于效應(yīng)組織和器官

局部或全身發(fā)生過敏反應(yīng)組胺PAFPGD2LTsTNF、PGD2、PAF、LTs

酶血管通透性增加支氣管收縮腸能動性增強(qiáng)炎癥組織重構(gòu)

(1)早期反應(yīng)特點(diǎn)①發(fā)生迅速；②多為功能紊亂；③經(jīng)過緊急治療可完全恢復(fù)；④組胺等儲存介質(zhì)主要參與早期反應(yīng)。

(2)晚期反應(yīng)特點(diǎn)①發(fā)生較慢；②伴有炎性改變；③新合成介質(zhì)、細(xì)胞因子及嗜酸粒細(xì)胞等主要參與晚期反應(yīng)。早期反應(yīng)和晚期反應(yīng)特點(diǎn)抗原預(yù)存的新合成的介質(zhì)藥理學(xué)效應(yīng)血管、呼吸道等細(xì)胞浸潤、聚集臨床癥狀花粉熱哮喘濕疹過敏反應(yīng)

抗原提呈

IgE

產(chǎn)生肥大細(xì)胞活化釋放介質(zhì)

臨床癥狀平滑肌收縮、毛細(xì)篾管擴(kuò)張、通透性增加、腺體分泌增多再次剌激剌激敏感機(jī)體特異性IgE結(jié)合肥/堿細(xì)胞形成致敏靶細(xì)胞變應(yīng)原與致敏靶細(xì)胞表面IgE結(jié)合

FcεR?交聯(lián)脫顆粒和釋放介質(zhì)儲備的介質(zhì)新合成介質(zhì)組胺激肽原酶緩激肽

LTs

PAF

PGD2全身性過敏感性休克呼吸道鼻炎、哮喘消化道過敏性胃腸炎皮膚尋麻疹產(chǎn)生?型超敏反應(yīng)發(fā)生機(jī)制示意圖變應(yīng)原（二）I型超敏反應(yīng)的負(fù)反饋調(diào)節(jié)組胺肥大細(xì)胞LTsPAFECF-A嗜酸性粒細(xì)胞吞噬顆粒釋放組胺酶芳基硫酸酯酶磷脂酶D（-）釋放（-）（-）招募、吸引脫顆粒3.消化道過敏反應(yīng)和皮膚過敏反應(yīng)1.過敏性休克

(1)藥物過敏性休克;(2)血清過敏性休克；2.呼吸道過敏反應(yīng)花粉癥、支氣管哮喘三、常見疾病青霉素過敏性休克發(fā)生機(jī)制致敏階段青霉素進(jìn)入機(jī)體降解青霉噻唑醛酸青霉烯酸+體內(nèi)蛋白完全抗原機(jī)體刺激產(chǎn)生IgE肥大細(xì)胞膜、嗜堿性粒細(xì)胞膜上FcεRⅠ

吸附青霉素再次進(jìn)入致敏機(jī)體降解產(chǎn)物+細(xì)胞膜上的IgE細(xì)胞活化釋放血管擴(kuò)張，血壓下降全身小血管

作用于生物活性介質(zhì)微循環(huán)障礙重要器官缺血缺氧過敏性休克激發(fā)階段效應(yīng)階段+初次接觸花粉B細(xì)胞產(chǎn)生IgEIgE結(jié)合FcεRⅠ再次接觸花粉脫顆?；ǚ郯Y呼吸道過敏反應(yīng)花粉癥、支氣管哮喘29過敏性哮喘過敏性鼻炎★藥物防治四、Ｉ型超敏反應(yīng)防治原則★查明變應(yīng)原，避免再次接觸★脫敏、減敏治療◆抑制生物活性介質(zhì)合成與釋放的藥物如◆生物活性介質(zhì)拮抗劑；◆改善效應(yīng)器官反應(yīng)性的藥物?！魬?yīng)用細(xì)胞因子、誘導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答，減少IgE的產(chǎn)生◆抗-IgE與IgE結(jié)合，阻止IgE與細(xì)胞表面的FcεR結(jié)合◆詢問過敏性疾病的病史◆變應(yīng)原皮膚試驗◆血清特異性IgE檢測◆異種免疫血清脫敏療法應(yīng)用：抗毒素皮試陽性但又必須使用時方法：小劑量、短間隔、多次注射機(jī)制：體內(nèi)致敏靶細(xì)胞分批分期脫敏◆特異性變應(yīng)原減敏療法應(yīng)用：已查明而難以避免接觸的變應(yīng)原方法：小劑量、間隔較長時間、反復(fù)多次皮下注射，IgG產(chǎn)生，與IgE競爭結(jié)合變應(yīng)原34藥物治療抑制免疫功能的藥物地塞米松、氫化可的松等；抑制生物活性介質(zhì)釋放的藥物

(1)色苷酸二鈉---穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜，阻止脫顆粒

(2)腎上腺素、異丙腎上腺素、兒茶酚胺類、前列腺素E和氨茶堿---提高細(xì)胞內(nèi)cAMP的濃度生物活性介質(zhì)拮抗劑

(1)組胺拮抗劑---苯海拉明、撲爾敏、異丙嗪等

(2)緩激肽拮抗劑---乙酰水楊酸（阿司匹林）

(3)白三烯拮抗劑---多根皮苷酊磷酸鹽（4）IgE拮抗劑：IL-12\sIL-4R\人源IgE-McAb、DNA疫苗（誘導(dǎo)細(xì)胞免疫）改善效應(yīng)器官反應(yīng)性的藥物腎上腺素、葡萄糖酸鈣、氯化鈣、維生素C等

IgG或IgM類抗體與靶細(xì)胞表面相應(yīng)抗原結(jié)合，在補(bǔ)體、吞噬細(xì)胞和NK細(xì)胞參與作用下，引起以細(xì)胞溶解或組織損傷為主的病理性免疫反應(yīng)。第Ⅱ型超敏反應(yīng)

HypersensitivitytypeⅡ（溶細(xì)胞型、細(xì)胞毒型）

抗原細(xì)胞細(xì)胞表面固有的抗原細(xì)胞表面吸附的抗原改變的輸入的如：ABO、Rh物、化、生因素影響如：菌-腎交叉某些藥物、化學(xué)試劑等吸附于細(xì)胞表面內(nèi)在的交叉的抗體IgG、IgM等細(xì)胞毒抗體一、主要參與成分和細(xì)胞細(xì)胞固有抗原抗原吸附細(xì)胞激活補(bǔ)體調(diào)理促吞噬

ADCC效應(yīng)剌激阻斷作用靶細(xì)胞溶解靶細(xì)胞吞噬破壞靶細(xì)胞消毀靶細(xì)胞功能↑/↓靶Cell

二、發(fā)生機(jī)制NK▲NK-ADCC效應(yīng)▲Ab介導(dǎo)的調(diào)理促吞噬作用▲補(bǔ)體溶細(xì)胞作用靶CellMΦⅡ型超敏反應(yīng)中引起靶細(xì)胞損傷的方式輸血反應(yīng)新生兒溶血癥鏈球菌感染后腎小球腎炎藥物過敏性血細(xì)胞減少癥甲狀腺功能亢進(jìn)三、臨床常見疾病▲ABO血型抗原根據(jù)人類RBC上所含的抗原不同，人類的血型可分為O、A、B、及AB四型????A型B型ABO型供體受體?A型?B型天然a-ab天然b-ab輸血反應(yīng)

H物質(zhì)

a.b-Ag前體?抗基底膜腎小球腎炎鏈球菌與腎小球基底膜之間存在共同抗原鏈球菌感染機(jī)體產(chǎn)生抗體補(bǔ)體、吞噬細(xì)胞、NK細(xì)胞參與腎小球基底膜表面形成Ag-Ab復(fù)合物腎小球基底膜損傷注：鏈球菌感染后腎小球腎炎可由Ⅱ、Ⅲ型超敏反應(yīng)引起，Ⅱ型占20%左右。

Ab

TSH腦垂體甲狀腺細(xì)胞正常甲狀腺細(xì)胞亢進(jìn)不明原因長效甲狀腺剌激素

Grave病----甲亢漿細(xì)胞

中等大小可溶性免疫復(fù)合物沉積于局部或全身毛細(xì)血管基底膜，通過激活補(bǔ)體并在血小板、嗜堿性/中性粒細(xì)胞參與下，引起以充血水腫、局部壞死和中性粒細(xì)胞浸潤為主要特征的炎癥反應(yīng)和組織損傷。第Ⅲ型超敏反應(yīng)

HypersensitivitytypeⅢ（IC型、血管炎型）

抗原抗體內(nèi)源性抗原：變性IgG、核抗原、腫瘤抗原外源性抗原：微生物、寄生蟲、藥物、異種血清等IgG和IgM為主；少數(shù)為IgA一、主要參與成分和細(xì)胞免疫復(fù)合物沉積致病形成二、發(fā)生機(jī)制3:24:62:1小分子中分子大分子吞噬清除沉積濾過排出致病免疫復(fù)合物的形成和沉積的影響因素抗原成分在體內(nèi)長期滯留—

先決條件形成IC的大小抗原抗體的比例組織的解剖學(xué)及血流動力學(xué)

IC易沉積于靜脈壓較高的毛細(xì)血管迂回處，如腎小球基底膜及關(guān)節(jié)滑膜、肝、脾、血管等部位。免疫復(fù)合物的形成和沉積的影響因素血管活性胺類物質(zhì)的作用胺類活性物質(zhì)的釋放IC直接與血小板表面FcγR結(jié)合→釋放組胺等補(bǔ)體活性片段作用于肥大細(xì)胞、嗜堿細(xì)胞、血小板→釋放組胺等組胺的效應(yīng)→增加血管通透性→有利于IC沉積和嵌入免疫復(fù)合物沉積后引起的組織損傷補(bǔ)體激活吸引白細(xì)胞浸潤、聚集活化血小板被血管擴(kuò)張、通透性增加、充血、水腫血小板聚集→微血栓形成→缺血、壞死組織損傷組織損傷釋放蛋白酶釋放血管活性物質(zhì)IC的致病機(jī)理C3aC5a

肥大細(xì)胞

血小板補(bǔ)體抗體抗原內(nèi)皮細(xì)胞

復(fù)合物血管活性胺C5a

血小板凝聚

免疫復(fù)合物沉淀趨化活性酶微血栓形成基底膜血管壁12可溶性抗原機(jī)體抗體（IgGIgM）小分子可溶性IC中分子可溶性IC大分子不溶性IC腎小球濾過排出毛細(xì)血管基底膜吞噬細(xì)胞吞噬消除激活補(bǔ)體C3aC5aC3b吞噬免疫復(fù)合物釋放溶酶體酶組織損傷血小板凝血系統(tǒng)血小板凝集微血栓形成局部缺血出血釋放活性物質(zhì)血管通透性增強(qiáng)水腫肥大C/嗜堿C釋放活性物質(zhì)血管內(nèi)皮間隙增大血管內(nèi)皮間隙增大血管通透性增強(qiáng)促進(jìn)IC嵌入內(nèi)皮細(xì)胞間促進(jìn)IC嵌入內(nèi)皮細(xì)胞間局部或全身免疫復(fù)合物?、笮统舴磻?yīng)發(fā)生機(jī)制免疫復(fù)合物中性粒細(xì)胞浸潤水腫局部免疫復(fù)合物病Arthus反應(yīng)類Arthus反應(yīng)全身免疫復(fù)合物病血清病免疫復(fù)合物型腎小球腎炎類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎系統(tǒng)性紅斑狼瘡三、臨床常見疾病細(xì)胞核物質(zhì)(如DNA、RNA、核內(nèi)可溶性蛋白)刺激機(jī)體產(chǎn)生抗核抗體，形成IC，沉積于周身毛細(xì)血管、關(guān)節(jié)滑膜、心臟瓣膜等處，引起全身性損傷。系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)體內(nèi)變性IgG刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體(稱為類風(fēng)濕因子，IgM類)，形成IC，沉積于全身小關(guān)節(jié)滑膜處，引起小關(guān)節(jié)紅腫、變形僵直、失去運(yùn)動功能。效應(yīng)T細(xì)胞與相應(yīng)抗原作用，引起的以單個核細(xì)胞浸潤和組織細(xì)胞損傷為主要特征的炎癥反應(yīng)。

由于免疫細(xì)胞激活、增殖、分化及炎癥細(xì)胞的聚集需較長時間,炎癥反應(yīng)發(fā)生較遲,持續(xù)時間較長,故稱為DTH。第Ⅳ型超敏反應(yīng)

HypersensitivitytypeⅣ（細(xì)胞反應(yīng)型、遲發(fā)型）

特點(diǎn)主要由T細(xì)胞介導(dǎo)無抗體和補(bǔ)體參與發(fā)生慢慢性炎癥損傷以單個核細(xì)胞浸潤和組織細(xì)胞壞死為主要特征抗原胞內(nèi)寄生菌、某些病毒、寄生蟲和化學(xué)物質(zhì)

T細(xì)胞T細(xì)胞對抗原的識別Th細(xì)胞活化的雙信號T細(xì)胞活化的胞內(nèi)機(jī)制T細(xì)胞識別抗原及活化的條件一、主要參與成分和細(xì)胞由CD4+Th1、CD8+CTL細(xì)胞介導(dǎo)CD4+Th1細(xì)胞再次與APC表面相應(yīng)抗原作用→釋放細(xì)胞因子IL-2IFN-γTNFIL-3GM-CSF等→以單核細(xì)胞及淋巴細(xì)胞浸潤為主的免疫損傷CD8+CTL細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用→釋放穿孔素和顆粒酶直接殺傷靶細(xì)胞→通過Fas/FasL途徑→靶細(xì)胞凋亡二、發(fā)生機(jī)制Th1TTTTTTMФ內(nèi)皮血液組織Tc靶CellMФ抗原IFN-γIL-2TNF-β穿孔素顆粒酶Ⅳ型超敏反應(yīng)發(fā)生機(jī)制

TMФ溶酶體酶傳染性遲發(fā)型超敏反應(yīng)接觸性皮炎三、臨床常見疾病結(jié)核結(jié)核菌素試驗結(jié)核小結(jié)類型ⅠⅡⅢⅣAbIgEIgG,IgMIgG,IgM－補(bǔ)體－++－細(xì)胞肥大細(xì)胞嗜堿性粒細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞MφNK中性粒細(xì)胞肥大細(xì)胞嗜堿性粒細(xì)胞血小板Th1CTLMφ四型超敏反應(yīng)與臨床疾病1.I、Ⅱ和Ⅲ型超敏反應(yīng)由抗體介導(dǎo)。2.補(bǔ)體參與Ⅱ、Ⅲ型超敏反應(yīng)，但必須依賴補(bǔ)體才能致病的只有Ⅲ型超敏反應(yīng)。3.同一變應(yīng)原在不同個體或同一個體可引起不同類型的超敏反應(yīng)。4.超敏反